Limfoame foliculare nou diagnosticate si recazute: Recomandari clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si monitorizare.

1. Dreyling and On behalf of the ESMO Guidelines Working Group^*

Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany

^* Correspondence to: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv119–iv120, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp148

Incidenta:

Limfoamele foliculare reprezinta al doilea cel mja frecvent subtip de malignitate limfoida nodala in Europa de Vest. 
Incidenta anuala a cestei boli a crescut accelerat in timpul ultimelor decade de la 2-3 cazuri/100000 in anii ’50 pina la 5-7 cazuri/100000 in prezent.

Diagnosticul:

Diagnosticul ar trebui intotdeauna sa se bazeze pe biopsia ganglionara sau pe biopsia de tesut extranodal. Biopsiile de tesuturi extraganglionare ar trebui efectuate doar la pacientii care nu au abord ganglionar facil. Punctia aspirativa ganglionara nu va fi luata in considerare ca metoda diagnostica.

Rezultatul histo-patologic ar trebui sa furnizeze un diagnostic potrivit clasificarii WHO. Stadializarea se face potrivit numarului de celule maligne/ cimp studiat ( grd 1-2:  15 celule maligne ; grd 3 : >15 celule maligne). Gradul 3-4 de limfoame foliculare ( cu cuiburi de celule maligne) este considerat a fi un limfom agresiv si tratat ca atare (vezi recom clinice DLCL).

Atunci când este posibila, biopsia de material ar trebui sa fie depozitată sub formă congelată pentru a permite analize moleculare adiţionale.

Stadializarea si stabilirea riscului:

De când tratamentul depinde substantial de stadiul bolii, stadializarea iniţială ar trebui  sa fie corect făcută, în particular în stadiile incipiente de boală I si II (15-20%). Stadializarea iniţială ar trebui să includă o tomografie computerizată a gâtului, toracelui, abdomenului şi pelvisului şi o puncţie aspirat medular plus biopsie osteo-medulară. Un PET scan nu e in concordanţă cu noile reglementări.

O hemoleucogramă completă, biochimia de rutină cu LDH şi acid uric si, de asemenea, testele screening pt HIV si hepatita B si C sunt necesare. Stadializarea se face conform clasificării Ann Arbor cu menţionarea de “bulky disease”. In scopuri prognostice, un index Internaţional Prognostic specific pentru limfoame foliculare ar trebui determinat. Acesta este FLIPI: >4 situri ganglionare implicate, creşterea LDH, vârsta>60 ani, stadiile avansate 3-4, Hb<12g%.

  

Tratament:

Prima linie de tratament, stadiile I-II

La o mică proportie de pacienti cu stadii iniţiale I-II, radioterapia cu 30-40Gy pe câmp ţintit sau extensiv este tratamentul de elecţie, cu un potential curativ înalt. La pacientii cu importantă proliferare tumorală terapia sistemică, aşa cum este ea indicată în stadiile avansate de boală, se recomandă a fi aplicată înaintea radioterapiei.

Stadiile III-IV, inducţie

La majoritatea pacientilor cu stadii avansate de boală III-IV nici o terpie curativă nu s-a stabilit incă. In timp ce evolutia naturala a bolii este caracterizata de regresie spontana până la 25% din cazuri si variază important de la caz la caz, chimioterapia ar trebui sa fie iniţiată numai la apariţia simptomelor de boală, degradării hematopoietice, bolii mediastinale sau progresiei rapide limfomatoase. Dacă se urmăreşte obţinerea remisiunii complete sau a supravieţuirii fără progresie pe termen lung a bolii atunci ar trebui folosit Rituximabul in combinaţie cu chimioterapia (CHOP, CVP, scheme bazate pe analogi purinici: FC(M) sau bendamustin). Monoterapia cu anticorpi (anticorpi monoclonali rituximab, radioimunoterapie) sau terapia unică cu agenţi alkilanţi rămân o alternativă la pacienţii profil de risc scăzut sau cu contraindicaţii pentru imuno-chimioterapie intensivă.

Stadiile III-IV, consolidare

Meta-analizele sugereaza ca terapia de întretinere cu interferon are un beneficiu limitat care ar trebui pus in balanţă cu toxicitatea acestuia. Terapia de întreţinere cu Rituximab este în mod curent testată ca terapie de primă linie. Consolidarea folosind radioimunoterapie după chimioterapie prelungeşte supravieţuirea fără progresie, dar beneficiile folosirii acesteia după combinarea Rituximabului cu chimioterapia nu au fost încă stabilite. Radiochimioterapia mieloablativă urmată de transplant autolog de celule stem prelungeşte supravieţuirea fără progresie, dar este in curs de investigaţie ca terapie de primă linie.

Boala refractara

Biopsia repetată este recomandată pentru a exclude o transformare intr-un limfom agresiv.

Modul in care se alege tratamentul de salvare depinde de cât de eficace au fost schemele anterioare de tratament .In recăderile incipiente (<12 luni) este de preferat folosirea unei scheme de tratament “non cross-resistant” ( Fludarabina dupa CHOP). Rituximabul ar trebui să fie adăugat doar dacă schema anterioară cu anticopri monoclonali s-a soldat cu o remisiune >12 luni. Terapia de întretinere cu Rituximab este net favorabila din punctul de vedere al efectelor secundare si prelungeste supravietuirea fără progresie cu o tendinţă importanta în a imbunatati supravietuirea globală in boală refractară chiar după inducţia cu anticorpi monoclonali. Consolidarea mieloablativă urmată de transplant autolog de celule stem prelungesşe supravieţuirea fara progresie, dar rolul său ar trebui redefinit în era Rituximabului. Radio imunoterapia ( preferabil ca si consolidare) si transplantul autolog de celule stem potential curativ ( optional cu conditionare cu doze scazute) ar trebui să se pună in discutie în bolile refractare.

Evaluarea raspunsului: Teste radiologice potrivite ar trebui să fie efectuate la jumătatea şi după terminarea chimioterapiei. Pacienţii cu răspuns insuficient sau fără răspuns ar trebui să fie evaluati pentru regimuri de salvare incipiente.

Monitorizare:

• Anamneza si examenul obiectiv la fiecare 3 luni timp de 2 ani, la fiecare 4-6 luni suplimentare pentru 3 ani şi, ulterior, o dată pe an, cu o atenţie deosebită la transformare şi la neoplazii secundare, inclusiv leucemie.
• Hemoleucograma si biochimia de rutină, la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi doar ca necesitate pentru evaluarea simptomelor suspecte.
• Evaluarea funcţiei tiroidiene la pacienţii cu iradiere in zona gâtului, de la 1, 2 şi 5 ani.
• Minime examene radiologice sau ecografice sau la fiecare 6 luni timp de 2 ani şi, ulterior, anual.
• MRD screening pot fi efectuate în cadrul studiilor clinice, dar nu ar trebui să ghideze strategiile terapeutice.

  

Bibliografie

1. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood (2004) 104:1258–1265.[Abstract/Free Full Text]
2. Buske C, Hoster E, Dreyling M, Hasford J, et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular lymphoma treated front-line with Rituximab and the combination of Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) with respect to treatment outcome. Blood (2006) 108:1504–1508.[Abstract/Free Full Text]
3. Dave SS, Wright G, Tan B, et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med (2004) 351:2159–2169.[Abstract/Free Full Text]
4. Cheson B, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol (2007) 25:579–586.[Abstract/Free Full Text]
5. MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular lymphoma? Results of a long term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol (1996) 14:1282–1290.[Abstract/Free Full Text]
6. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus Rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood (2005) 105:1417–1423.[Abstract/Free Full Text]
7. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Front-line therapy with Rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP alone—results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood (2005) 106:3725–3732.[Abstract/Free Full Text]
8. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x4 schedule. Blood (2004) 103:4416–4423.[Abstract/Free Full Text]
9. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol (2003) 21:3918–3927.[Abstract/Free Full Text]
10. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. Phase III randomized study of consolidation therapy with ⁹⁰Y-Ibritumomab Tiuxetan after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol (2008) 26:5156–5164.[Abstract/Free Full Text]
11. Dreyling M, Trumper L, von Schilling C, et al. Results of a national consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma-role of radioimmunotherapy. Ann Hematol (2007) 86:81–87.[CrossRef][ISI][Medline]
12. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood (2006) 108:3295–3301.[Abstract/Free Full Text]
13. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood (2006) 108:4003–4008.[Abstract/Free Full Text]