Cancer tiroidian diferențiat derivat din epiteliul folicular

DEFINIŢIE ŞI GENERALITĂŢI

            Cancerele tiroidiene au genetică, histogeneză şi evoluţie diferită impunând protocoale şi consensuri de management specifice.

            Cancerele tiroidiene reprezintă aproximativ 1% dintre tumorile maligne şi 5% dintre nodulii tiroidieni. Tendinţa actuală a evoluţiei prevalenţei şi incidenţei cancerelor tioridiene este aceea de creştere permanentă.        

            CUPRINS:

Ghidul de consens adaptat pentru România va urmări următoarele obiective diagnostice şi terapeutice (în conformitate cu Consensul European 2006):

1. diagnosticul prechirurgical al nodulilor tiroidien
2. tratamentul chirurgical
3. încadrarea cazului în sistemul TNM şi/sau în alte clasificări cu caracter prognostic
4. administrarea de iod radioactiv după tratamentul chirurgical
5. urmărirea cazului: determinarea tiroglobulinei, a anticorpilor  antitiroglobulină şi ultrasonografia cervicală (pentru recidive locale şi metastaze ganglionare)
6. protocoale de urmărire pe termen lung şi pe termen scurt
7. Tratamentul recidivelor locale, regionale şi a metastazelor la distanţă.

 

1. Diagnosticul prechirurgical al nodulilor tiroidieni maligni

  Evaluarea prechirurgicală a nodulilor tiroidieni este primul pas în managementul oricărui cancer tiroidian. În funcţie de metoda de detecţie utilizată prevalenţa nodulilor tiroidieni este de 30-50% din populaţie. Circa 5% din nodulii tiroidieni nefuncţionali sunt carcinomatoşi.

Criterii de diagnostic pozitiv a carcinomului tiroidian diferenţiat (din epiteliul folicular):

1. Clinică

      Date anamnestice şi clinice care sugerează malignitatea sunt: istoric familial de cancer tiroidian, expunerea la iradiere externă în copilărie, evoluţie rapidă, consistenţa dură şi margini neregulate, prezenţa adenopatiei ipsilaterale, îngroşarea vocii, fixarea nodulului la structurile adiacente.

      Nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte riscul de malignitate între nodulii hipofuncţionali solitari şi cei din guşile polinodulare.

2. Analize sangvine: Tireotrop (TSH) seric, tiroxina (T4) şi/sau tiroxina liberă (FT4), triiodotironina (T3) şi/sau triiodotironina libera (FT3): stabilesc diagnosticului de eutiroidie, hipo – sau hipertiroidie şi permit detectarea şi excluderea din procedura de diagnostic a malignităţii a nodulilor hiperfuncţionali.

Nu este utilă determinarea preoperatorie tireoglobulinei serice.

3.Ecografia tiroidiană trebuie aplicată în toate cazurile în care un nodul tiroidian este descoperit la palpare. Există şi noduli nepalpabili sau decelaţi incidental cu ocazia unor examinări ale zonei cervicale practicate pentru alte obiective.

Criterii ecografice sugestive de malignitate sunt: hipoecogenitatea nodulului, absenţa haloului periferic, margini neregulate, vascularizaţie intrinsecă abundentă, microcalcificări, adenopatie regională.

Examinarea atentă ultrasonografică a grupelor ganglionare se impune dat fiind faptul că 50% dintre cancerele papilare au metastaze ganglionare la momentul diagnosticului.

4.Scintigrafia tiroidiană cu trasori iodaţi are în prezent indicaţii limitate.

Se indică numai la pacienţi cu TSH supresat, pentru a preciza hiperfuncţionalitatea unor noduli tiroidieni (“calzi”), care de regulă exclude caracterul malign al acestor noduli. Este indicată de asemenea în acele guşi plurinodulare în care nivelul TSH seric este supresat (mult scăzut), deoarece indică zonele cu noduli hiperfuncţionali (“calzi”). Carcinomul tiroidian se detectează de regulă în nodulii necaptanţi de trasori iodaţi (noduli “reci”).

5. Citologia tiroidei prin puncţie-biopsie cu ac subţire (FNAB= fine needle aspiration biopsy) a nodulilor tiroidieni este explorarea standard pentru diagnosticul citologic al cancerului tiroidian.

      FNAB se va aplica:

• în toţi nodulii solitari care depăşesc 1 cm diametru (macronoduli), cu excepţia celor care s-au dovedit a fi hiperfuncţionali (TSH supresat sau scintigrafic)
• în nodulul dominant al guşilor plurinodulare (dacă este “rece”) şi în nodulii suspecţi de malignitate
• în acei micronoduli ≤ 1 cm care au elemente de malignitate definite prin istoric de iradiere cervicală sau ecografie sugestivă (micronodulii tiroidieni au risc redus de morbiditate chiar dacă sunt maligni).

 Acurateţea investigaţiei depinde de cantitatea recoltării şi experienţa citologului. Când aspectul FNAB este pozitiv pentru malignitate se va practica tiroidectomie totală sau cvasitotală.

În alte cazuri examenul citologic este incert, de suspiciune, de exemplu hiperplazie de celule foliculare. Aceasta implică determinarea TSH seric pentru a exclude un ţesut hiperfuncţional dacă TSHul este supresat. Nu există un marker imunohistochimic de malignitate pentru carcinomul folicular, şi nici pentru alte variante de carcinom derivate din epiteliul folicular tiroidian. De aceea, în caz de suspiciune, se recomandă o perioadă de expectativă minimă şi un examen histopatologic pe piese prelevate prin lobectomie pentru noduli solitari suspecţi, şi tiroidectomie subtotală pentru guşi plurinodulare suspecte de malignitate (Fig. 1.)

Uneori FNAB nu poate da nici un rezultat, deoarece materialul prelevat este inadecvat pentru o citologie corectă, ceea ce implică repetarea puncţiei.

FNAB se efectuează şi în ganglionii limfatici regionali identificaţi ecografic. Dacă sunt accesibili puncţiei, aceasta se practică şi în plus se dozează tiroglobulina în lichidul rezultat din spălarea acului cu care s-a efectuat puncţia. Prezenţa tiroglobulinei indică prezenţa de celule cu origine tiroidiană, deci metastaze ganglionare.

 

Pentru unităţile sanitare care nu dispun de abilităţile necesare evaluării citologice a nodulilor tiroidieni, se recomandă trimiterea pacienţilor cu noduli  suspecţi centrelor de endocrinologie nominalizate în programul naţional pentru profilaxia bolilor endocrine, care au experienţă în domeniu.

 

6. Imagistica prin tomografie computerizată (CT) cervicală, rezonanţă magnetică nucleară (RMN), tomografie cu emisie de pozitroni (PET scan) nu sunt indicate ca proceduri de rutină. Sunt utile în carcinoamele cu extensie extratiroidiană, cu evoluţie agresivă locală sau suspiciunea de metastaze la distanţă.
7. Laringo-traheoscopia şi endoscopia esofagiană nu sunt indicate ca proceduri de rutină. Sunt utile în carcinoamele agresive cu invazie extratiroidiană.
8. Radiologia convenţională, în primul rând pulmonară sau osoasă poate localiza metastazele la distanţă.

Dacă s-au făcut explorări imagistice folosind substanţe de contrast iodate, toate explorările scintigrafice şi tratamentul cu radioiod trebuie amânate pentru 3 luni.

 

9. Histologia nodulului tiroidian prelevat chirurgical este standardul de aur al dignosticului pozitiv de carcinom tiroidian originar din epiteliul folicular tiroidian, fie carcinom diferenţiat (papilar sau folicular, 2 tipuri cu biologie tumorală diferită), fie carcinom nediferenţiat tiroidian (anaplastic).

Tot histologia este standardul de aur pentru diagnosticul diferenţial cu adenoamele tiroidiene benigne sau cu alte tipuri de tumori maligne: carcinomul medular tiroidian, cu limfoamele tiroidiene, etc. Pentru unele leziuni maligne primare tiroidiene, dar nu pentru carcinoamele tiroidiene diferenţiate, există markeri imunohistochimici specifici (de exemplu pentru limfoame).

Fig. 1. ALGORITM DE DEPISTARE A NODULILOR TIROIDIENI MALIGNI

 –––––––––                                                                                                        Criterii pentru diagnosticul diferenţial:

1. Calcitonina serică crescută este un marker seric pentru carcinomul medular tiroidian (CMT). Concentraţii înalte pot apare şi în alte câteva circumstanţe: insuficienţa renală cronică, hipergastrinemia, alte tumori neuroendocrine.

Aplicarea de rutină a determinării calcitoninei la toţi nodulii tiroidieni poate descoperi un CMT la 1/200-1/300 din nodulii tiroidieni.

2. Anticorpii antiperoxidază tiroidiană (ATPO) sunt utili pentru diagnosticul de tiroidită, dar nu certifică natura nodulului tiroidian.

Diagnosticul pozitiv devine de certitudine după efectuarea examenului histopatologic. El va preciza stadializarea carcinoamelor tiroidiene, pe baza criteriilor TNM editia 6 (vezi Tabelul 1.)

 

 Tabel 1. Clasificarea TNM a carcinomului tiroidian al epiteliului follicular  (ediţia 6)

a 6-a ediţie

T0-fără semne ale tumorii primare T1-tumoră cu diametrul cel mai mare ≤ 2 cm, limitată la tiroidă (în plus la ediţia a 6-a : T1a tumora ≤ 1cm, T1b tumora mai mare de 1cm, dar mai mică de 2 cm) T2-tumoră cu diametrul cel mai mare peste 2 cm, dar nu mai mare de 4 cm, limitată la tiroidă T3-tumoră cu diametrul cel mai mare peste 4 cm, limitată la tiroidă sau orice tumoră cu extensie minima extratiroidiană (e.g. extensie în muschiul sternocleidomastoidian sau în ţesuturile moi peritiroidiene) T4-exclus T4a-tumoră de orice dimensiune extinsă dincolo de capsula tiroidiană, invadând ţesuturile moi subcutanate, laringele, traheea, esofagul sau nervul laringeal recurent T4b-tumoră invadând fascia prevertebrală sau cuprinzând artera carotidă sau vasele mediastinale. Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate tumori T4 T4a-carcinom anaplazic intratiroidian- rezecabil chirurgical T4b-carcinom anaplazic extratiroidian-nerezcabil chirurgical   Nodulii regionali sunt nodulii din compartimentul central, cervicali laterali şi cei din mediastinul superior. Nx– nodulii limfatici nu pot fi evaluaţi N0-fără metastaze în nodulii limfatici N1-metastaze în nodulii limfatici regionalie N1a-metastaze la nivelul VI (nodulii limfatici pretraheali, paratraheali şi prelaringeeni/Delphian) N1b– metastaze în nodulul/nodulii cervicali bilateral, mijlocii sau controlateral sau nodulii din mediastinul superior   Metastazele la distanţă Mx-metastazele la distanţă nu pot fi evaluate M0-fara metastaze la distanţă M1-cu metastaze la distanţă   Grupareea pe stadii este recomandată pentru carcinoamele papilare, foliculare, medulare sau nediferenţiate (anaplazice)                                                                    Papilar sau folicular sub 45 de ani Stadiul I                      orice T                                   orice N                                      M0 Stadiul II                     orice T                                   orice N                                      M1                                                                 Papilar sau folicular ≥ 45 ani Stadiul I                      T1                                           N0                                            M0 Stadiul II                     T2                                           N0                                            M0 Stadiul III cuprinde tumori cu extensie extratiroidiană minimă. Stadiul III                    T3                                           N0                                            M0                                     T1                                           N1a                                           M0                                     T2                                           N1a                                           M0                                     T3                                           N1a                                           M0 Stadiul IVA include tumori de orice dimensiune extinse dincolo de capsula tiroidiană invadând ţesuturile moi subcutanate, laringele, traheea, esofagul sau nervul laringian recurent. Stadiul IVB include tumori care au invadat fascia  prevertebrală, artera carotidă sau vasele mediastinale. Stadiul IVC include tumori avansate cu metastaze la distanţă. Stadiul IVA                 T4a                                         N0                                             M0                                     T4a                                         N1a                                           M0                                     T1                                           N1b                                           M0                                     T2                                           N1b                                           M0                                     T3                                           N1b                                           M0                                      T4a                                         N1b                                           M0 Stadiul IVB                 T4b                                         orice N                                     M0 Stadiul IVC                  orice T                                   orice N                                     M1

 

 Protocol de tratament

Obiective:

1. înlăturarea masei tumorale primare (terapia primară);
2. prevenirea recidivelor şi metastazării (terapia supresivă a TSH);
3. terapie recidive / metastaze;
4. corectarea hipotiroidiei iatrogene.

Metode:

1. chirurgicale;
2. radioiodoterapia ablativă;
3. medicamentos: terapia supresivă cu levothyroxină.

 

1) Tratamentul chirurgical

1. Indicaţii:

Intervenţia trebuie practicată de o echipă de chirurgi cu experienţă în patologia malignă a tiroidei.

În toate cazurile de cancer tiroidian se va practica de la început tiroidectomie totală sau subtotală.

Excepţii: carcinoamele bine diferenţiate cu diametrul < 1 cm unde se practică lobectomie.

La subiecţii cu tumori mari, invazive, cu invazie peritiroidiană sau vasculară care nu au suferit de la început tiroidectomie totală se va interveni pentru totalizare pentru a permite un tratament eficient cu iod radioactiv.

Pentru carcinoamele cu diametru între 10-20 mm care nu au fost supuse tiroidectomiei totale, decizia pentru reintervenţie se va lua de comun acord cu pacientul care va fi informat asupra raportului risc/beneficiu.

Disecţia ganglionilor limfatici orientată asupra principalelor compartimente potenţial invadate se va practica atunci când există date ecografice sau intraoperatorii de invazie.

Disecţia ganglionară “în bloc” cu caracter profilactic are indicaţie controversată, dar permite o mai corectă stadializare a afecţiunii şi orientarea terapiei ulterioare.

În rarele cazuri de invazie locală masivă, strategia chirurgicală variază de la traheostomie la proceduri complexe laringotraheale şi esofagiene, funcţie de starea bolnavului.

Copiilor şi adolescenţilor li se aplică acelaşi plan terapeutic chirurgical.

 

1. Complicaţiile tratamentului chirurgical pentru cancerul tiroidian

1. Pareza nervului laringian are o incidenţă de 2% funcţie de experienţa chirurgului şi gradul extensiei locale. Pareza unilaterală sau bilaterală de recurent reduce calitatea vieţii prin modificarea vocii, dar poate beneficia de intervenţii corectoare.
2. După tiroidectomia totală cu sau fără autotransplantarea paratiroidei, hipocalcemia apare în 1/3 din cazuri, dar persistă peste 3 luni la sub 2% din cazuri. Atunci când hipocalcemia o impune se va aplica suplimentare cu calciu şi vitamina D.

 

1. Stadializarea postchirurgicală (vezi Tabelul 1)

Stadializarea postchirurgicală permite calcularea riscului de recurenţă, de mortalitate prin boală şi planificarea ulterioară a tratamentului.

Stadializarea ţine cont de vârsta subiectului, extensia locală şi prezenţa metastazelor ganglionare sau la distanţă.

Cea mai utilizată este stadializarea TNM a American Joint Comittee on Cancer/International Union Against Cancer TNM Staging System (anexa 1).

În raport cu această stadializare pacienţii cu cancer tiroidian diferenţiat se împart în trei grupe de risc în momentul tratamentului iniţial:

• risc crescut : orice T3 sau T4 sau orice T, N1 sau orice M1.
• risc foarte scăzut T1 (≤ 1 cm)NoMo, fără extensie extracapsulară
• risc scăzut T1 (>1 cm)NoMo sau T2NoMo sau T1NoMo multifocal

În absenţa disecţiei ganglionilor limfatici, pacientul este notat Nx, iar înainte de operaţie Tx. Vârsta peste 45 ani este un factor de prognostic independent.

 

2) Ablaţia cu iod radioactiv după tratamentul chirurgical

Scopul este distrugerea oricărui rest de ţesut tiroidian post tiroidectomie prin administrare de iod radioactiv.

 

Indicaţii: Ablaţia cu ¹³¹I se aplică postoperator în funcţie de grupa de risc în care se încadrează subiectul.

Grupul cu risc crescut:

1. carcinom restant documentat (chirurgie incompletă)
2. rezecţie completă, dar risc mare pentru recidivă deoarece tumora s-a extins extracapsular (stadiul T3 sau T4) sau există metastaze ganglionare locoregionale;
3. metastaze la distanţă prezente.

Se administrează doze mari de iod 131 (³ 3,7 GBq =100 mCi), după oprirea terapiei cu hormoni tiroidieni pe o perioadă lungă (TSH recombinant nu a fost aprobat pentru aceste situaţii)  – recomandare tip A;

Grupul cu risc foarte mic: microcarcinoame (£ 1 cm) unifocale, fără extensie extracapsulară şi fără metastaze ganglionare (clasa T1 £ 1 cm N0M0), carcinoame rezecate complet,  carcinoame cu histologie favorabilă.

Nu se administreză ¹³¹I deoarece nu există beneficii  –  recomandare tip A;

Grupul cu risc scăzut: toţi ceilalţi pacienţi. Spre exemplu: tiroidectomie incompletă, sau tiroidectomie fără disecţie ganglionară, sau pacient tânăr (sub 18 ani), sau tumoră relativ mică (clasa T1 > 1 cm, T2, N0, M0), tumoră mică cu histologie nefavorabilă (carcinom papilar cu celule înalte, cu celule columnare, difuz sclerozant sau carcinom folicular larg invaziv sau slab diferenţiat) sau carcinoame multifocale.

Nu există consens pentru aceste situaţii. Fiecare endocrinolog sau oncolog decide în funcţie de situaţia clinică şi experienţa proprie, fie să administreze iod 131 (în doze mari: ³ 3,7 GBq sau mici 1,1 GBq º 30 mCi, cu sau fără utilizarea rhTSH), fie să nu administreze.

 

Tehnica administrării iodului radioactiv

Decizia pentru administrare se va lua de către o echipă formată din endocrinolog  şi specialistul în medicină nucleară. Va exista o asistentă medicală specializată.

Pacientul va fi informat în detaliu (de preferinţă şi în scris) asupra motivului administrării, efectelor secundare, procedurii, radioprotecţiei.

 

Recomandări pentru aplicarea procedurii de radioiodoterapie:

• se efectuează numai în spitale cu unităţi nucleare adecvat echipate. În prezent în Instit. Naţional de Endocrinologie Bucureşti, Instit. Naţional de Oncologie Bucureşti, Instit. de Oncologie Cluj Napoca.
• ablaţia eficientă se realizează numai cu condiţia unei bune stimulări prin TSH. Nivelul TSH determinat înainte de ablaţie trebuie să fie ≥ 30 mUI/l
• creşterea TSH peste acest prag stabilit empiric se poate realiza pe mai multe căi:
  • întreruperea terapiei cu levotiroxină timp de 4-5 săptămâni
  • administrarea de rhTSH (tirotropinum alpha, recombinant), fără a se opri terapia cu levotiroxină. Pacientul va primi 0,9 mg rhTSH 2 zile consecutiv şi va primi iod radioactiv la 24 ore după a doua injecţie. Se recomandă de către EMEA (European Medicine Agency) pentru cancerele tiroidiene cu risc scăzut şi la subiecţii care nu tolerează oprirea tratamentului cu tiroxină
  • pacientul poate fi trecut de pe tratament cu levotiroxină pe triiodotironină, timp de 3 săptămâni, după care triiodotironina se opreşte pentru 2 săptămâni . Această variantă va reduce durata şi efectele hipotiroidiei (se poate realiza doar dacă centrele nominalizate mai sus fac un import propriu de triiodotironina).

 

• scintigrafia cu scop diagnostic (simplă sau a întregului corp) înainte de radioiodoterapie trebuie evitată şi înlocuită cu efectuarea “scintigramei corp întregului corp” (whole body scan, WBS) la 3-5 zile după administrarea dozei de ¹³¹I de ablaţie. WBS este utilă înainte de ablaţie – ¹³¹I, cu scop diagnostic, dacă nu suntem siguri  cât de completă a fost tiroidectomia; în acest caz vom folosi doze mici de ¹³¹I respectiv 3,7 MBq º 100 microCi pentru a nu produce un fenomen de umbrire (“stunning”). Resturi mari de ţesut tiroidian impun reintervenţia chirurgicală sau asocierea corticoterapiei pentru a evita tiroidita de iradiere.
• tiroglobulina (Tg) serică se va măsura imediat înainte de administrarea dozei de ablaţie ¹³¹I în caz de întrerupere a tratamentului cu tiroxină sau în a treia zi după a doua administrare de rhTSH. Un nivel scăzut de Tg indică un prognostic favorabil.
• sarcina trebuie exclusă înainte de administrarea de ¹³¹I
• dieta va avea un conţinut cât mai redus de iod 3 săptamăni înainte de administrarea de iod radioactiv. Excesul de iod trebuie evitat. În caz de contaminare cu produse iodate (exemplu medii de contrast utilizate în imagistică) procedura se amână pentru 3 luni
• scintigrama de corp întreg efectuată la 3-5 zile după doza de ablaţie demonstrează o intervenţie eficientă şi ablaţie de succes dacă doza reţinută este < 2% din cea administrată
• înainte de externarea pacientului se va măsura retenţia de iod radioactiv şi nivelul de radiaţii externe conform normelor de radioprotecţie în vigoare
• pacientul va relua tratamentul substitutiv cu levotiroxină în a doua sau a treia zi de la administrarea 131I.

 

     Efecte secundare ale iodului radioactiv

     Efecte precoce

• tiroidita de iradiere – glucocorticoizi
• greţuri, vărsături
• sialodenita
• expunerea vezicii urinare la I131 poate fi redusă prin hidratare intensă
• hipospermia este tranzitorie la subiecţii la care se anticipează multiple doze de I131 se propune crioprezervarea spermei sau concepţia la 4 luni după ultima doză
• la femei concepţia poate avea loc la minim 6 luni după ultima doză de I131. Există un risc puţin mai crescut de avort.

 

Efecte tardive

• la doze de I131 de peste 600 mCi este riscul de leucemie şi cancere secundare
• la subiecţii cu metastaze pulmonare tratamentul cu I131 poate induce fibroză.

 

3) Tratamentul de supresie pentru TSH

Raţiunea administrării este dublă: corecţia hipotiroidismului şi inhibiţia creşterii celulelor tumorale dependentă de TSH prin reducere TSH ≤ 0,1 mUI/L.

La subiecţii consideraţi a fi în remisiune completă, supresia nu este necesară şi poate fi înlocuită cu doze de substituţie.

Levotiroxina (LT4) este medicamentul de elecţie; nu se recomandă triiodotironina în tratamentul de lungă durată al cancerului tiroidian. Doza iniţială de LT4 administrată trebuie să supreseze TSH ≤ 0,1 mUI/l. Dozarea TSH se face la cel mult 3 luni după iniţierea tratamentului supresiv şi se ajustează cu 25 mg/zi până la atingerea dozei supresive menţionate, cu monitorizarea TSH seric la interval de 3 luni. Ulterior, controlul se face la 6-12 luni. Administrarea LT4 se face în doză de unică, dimineaţa, cu 30 minute înainte de micul dejun.

Tratamentul supresiv cu LT4 este obligatoriu în următoarele situaţii: celule canceroase persistente (indicate de tiroglobulina serică dozabilă, chiar dacă WBS este negativ); la subiecţii cu risc înalt (supresia se menţine 3-5 ani, chiar dacă sunt în remisie).

La subiecţii cu risc scăzut doza supresivă se poate reduce la doza substitutivă cu menţinerea TSH între 0,5-1 mUI/l.

Dat fiind riscul complicaţiilor cardiace, tratamentul supresiv nu va putea fi aplicat la subiecţii cu afectare cardiacă cunoscută.

La femeile gravide doza de LT4 se va adapta în funcţie de nivelul TSH fiind menţinut în jur de 0,1 mUI/l la femeile cu risc înalt de recurenţă şi/sau boală persistentă.

4) Radioterapia prin iradiere externă supravoltată

Pentru zonele reziduale microscopice se administrează 50-60 Gy la nivelul gâtului şi mediastinului superior (25-30 şedinţe). În tumorile mari se pot administra iniţial 5-10 Gy ca tratament iniţial sau în recurenţe de mari dimensiuni care nu captează iodul.

    Radioterapia se mai poate administra pentru metastazele osoase sau cerebrale. Efecte secundare: risc de mielopatie de iradiere.

5) Chimioterapia citotoxică

     Se adresează cazurilor care nu pot fi controlate prin metode anunţate anterior.

     Chimioterapia citotoxică convenţională nu are nici un rol în schemele uzuale de  tratament ale cancerului tiroidian papilar sau folicular. În cancerele progresive necontrolate de chirurgie şi 131I, se poate aplica, dar răspunsul este foarte slab. S-au administrat: doxorubicina sau asociaţia doxorubicină-cisplatină, dar cu rezultate modeste şi fără prelungirea supravieţuirii.

 

Indicatori de eficienţă a tratamentului.

1. Examenul clinic
2. Echografia cervicală

Examinarea fizică se face prin palparea sistematică a lanţurilor ganglionare. Identificarea ecografică a unui ganglion cu diametrul ³ 5 mm sugerează puncţia FNAB şi detectarea tiroglobulinei în fluidul aspirat.

3. Tiroglobulina serică

Este un marker specific pentru prezenţa ţesutului tiroidian.

Metoda de dozare optimă este IRMA (limita de sensibilitate < 0,1 ng/ml). Dozarea tiroglobulinei se poate practica sub stimulare cu TSH (după oprirea terapiei cu hormoni tiroidieni) sau în timpul supresiei/substituţiei cu tiroxină. Prezenţa anticorpilor anti Tg interferă dozarea, producând rezultate fals negative. Aceşti anticorpi  antiTg odată apăruţi dispar abia în 2-3 ani de la remisiunea completă a bolii.

La subiecţii în remisiune totală  (după tiroidectomie şi radioiodoterapie) nivelul Tg trebuie să fie nedetectabil. Reapariţia Tg dozabile este semn de recidivă.

Tg serică rămâne detectabilă câteva luni după tiroidectomie sau radioiodoterapie. De aceea, Tg se determină cel mai devreme după 3 luni de la tiroidectomie şi radioiodoterapie.

 

Managementul subiecţilor cu tiroglobulină prezentă şi scintigramă cu ¹³¹I negativă. Dacă nivelul Tg serice depăşeşte un prag, se administrează o doză terapeutică de 131I şi se repetă WBS la 3-5 zile după administrare. Ulterior Tg serică poate rămâne detectabilă un timp lung, de câteva luni. În acest interval se pot folosi alte proceduri imagistice  pentru a detecta resturi carcinomatoase persistente (de exemplu CT, RMN, PET-FDG).

Pacienţii cu anticorpi anti Tg prezenţi la care tiroglobulina nu este detectabilă vor fi monitorizaţi prin ecografie cervicală şi doze diagnostice de iod radioactiv pentru WBS sau CT, RMN, PET-FDG pentru metastaze.

 

4. Scintigramei de corp întreg (WBS)

Se practică după administrarea de iod radioactiv la pacienţi cu TSH crescut datorită opririi tratmentului cu hormoni tiroidieni sau datorită administrării de rhTSH (tirotropinum alpha, recombinant). WBS se practică la 2-3 zile în condiţiile unui nivel al TSH > 30 mUI/l si respectând o tehnică riguroasă de scanare.

Dozele mai mari de iod radioactiv au mai multe şanse de a detecta recidivele sau metastazele. Pacienţi cu boală reziduală au întotdeauna nivelul Tg serice detectabil. De aceea, în prezent, definirea cea mai corectă a unei ablaţii de succes se face prin două rezultate asociate: Tg serică nedetectabilă deşi nivelul TSH este înalt, asociat cu ecografia cervicală normală.

1. Stimularea cu TSH creşte producţia de Tg din celulele tiroidiene reziduale.  Un nivel înalt de TSH (peste 30 mUI/l) se obţine prin cele 2 metode amintite anterior.
2. Alte proceduri imagistice: CT cervical şi pulmonar şi RMN osos şi cerebral pot detecta metastaze. Scintigrafia osoasă are sensibilitate redusă. PET cu fluorodezoxiglucoză scan este rar indicată pentru aceşti pacienţi, de regulă când captarea iodului este negativă, iar Tg serică este înaltă.

 

Intervale de urmărire după tratamentul iniţial

ALGORITMUL DE URMĂRIRE POST TRATAMENT INIŢIAL este prezentat în figura  următoare

 

	Tiroidectomie totală, ablaţie cu I131 si WBS

 

3 luni: TSH, FT4 (FT3), Tg sub LT4

 

	6-12 luni. Dozare Tg sub terapie supresivă  LT4 ±  rhTSH. Ecografie cervicală

 

Tg detectabilă peste limita Fără alte anomalii

Tg detectabilă sub limita metodei Fără  alte anomalii

Tg nedetect. Fără alte anomalii

 

 

	Tg redusă dar încă detectabilă. Continuarea terapiei supresive. Retestare anuală
			Tirogobulina crescută     Crescut\

Managementul subiecţilor cu boală recurentă sau metastatică

 

* Pentru recidive locale sau generale: reintervenţie chirugicală, radioiodoterapie ¹³¹I,  dacă ablaţia completă e imposibilă – radioterapie externă supravoltată.

 

* Pentru metastaze la distanţă:

– pulmonare

             – captante pe 131I – 3,7-7,7 GBq (100-200 mCi) la fiecare 4-8 luni

                în primii 2 ani apoi la intervale mai mari

             – monitorizare internă prin WBS şi tiroglobulină

             – nu există doze maxime cumulative stabilite pentru acest tratament

             – asocierea cu litium utilă pentru facilitatea acumulării şi retenţiei

               iodului radioactiv

– osoase. Se tratează chirurgical, cu administrare de iod radioactiv dacă sunt captante. Alte posibilităţi : iradiere externă, bisfosfonaţi.

– cerebrale 

              – rezecţie chirurgicală

              – iradiere externă dacă nu captează iodul.

    Terapia cancerului tiroidian nediferenţiat – anaplastic

                 Este derivat din epiteliul folicular, probabil după a lungă perioadă de evoluţia  a unei forme diferenţiate care pierde capactatea de a capta iodul şi de a răpunde la supresia cu tioxină, conservînd numai capacitatea de proliferare şi invazie.

          Cea mai mare parte din cazuri au deja metastaze la momentul diagnosticului

           Tratamentele sunt în cea mai mare a cazurilor paleative:

            Radioterapia externa> 3600 cGy

           Chimioterapia: scheme terapeutice

• cisplatină 40 mg/m2 + etoposide 60 mg/m2+ peplomicina 5 mg cu administrare inainte de radioterapie
• doxorubicina 60 mg/m2+cisplatina 90 mg/m2+ bleomicina si flurouracil administrate inainte de aplicarea radioterapiei externe
• doxorubicina + paclitaxel

Terapiile de avangardă sunt:

• terapia genică pentru introducerea genei NIS sau a geensei supresoare p53
• terapia de ţintire a anumitor gene, enzime sau receptori implicaţi în dezvoltare tumorii: inhibitori de protează, inhibitorii de receptor pentru VEGF

          

 

    Acţiuni care trebuie să rezulte din aplicarea Consensului European

1. Devine obligatoriu pentru toţi endocrinologii din teritoriu să urmeze un curs de echografie endocrină (competenţă) şi un curs practic de efectuare a puncţiei tiroidiene cu ac subţire. În cazul absenţei acestor abilităţi consilierea practicienilor de a orienta bolnavii în centre spitalizate şi renunţarea la conduita frecvent întâlnita de expectativă, şi terapie cu hormoni tiroidieni
2. Dezvoltarea de noi centre pentru administrarea de iod radioactiv care ar putea fi utile atât pentru subiecţii cu cancer tiroidian cât şi pentru cei cu tirotoxicoze sau guşi nodulare compresive
3. Procurarea pentru toate centrele de hrTSH
4. Procurarea constantă de kit-uri IRMA de ultimă generaţie şi stabilirea limitelor de vârf ale metodei
5. Redactarea prospectivă şi retrospectivă a registrului naţional de cancer tiroidian
6. Finanţarea unui sistem de PC care să permită legătura constantă dintre centrele de endocirnologie – medicii endocrinologi din teritoriu şi pacienţi pentru asigurarea unei monitorizări corecte

Acest proiect este realizat prin adaptarea pentru România

a ghidului Societăţii Europene de Endocrinologie:

Consensus Statement: European Consensus for the Management of Patients with Differential Thyroid Carcinoma of the Follicular Epithelium. European Journal of Endocrinology, 2006, 154: 787-803