Scleroza multiplă

Ministerul Sănătății

1. Bajenaru, R. Tanasescu, C. Tiu, S. Petrescu, F.A. Antochi, C.D. Popescu,                      
2. Marinescu, Gh. Iana – în numele Grupului de lucru al SNR pentru scleroza multiplă

Scleroza multiplă (SM) este cea mai frecventă afecţiune neurologică a adultului tânăr care determină invalidităţi majore, cel puţin în ţările Europei şi Americii de Nord (1,2). În ţara noastră se estimează că această boală are o prevalenţă de cca. 35-40 la 100.000 locuitori, aşa cum rezultă dintr-o serie de evaluări epidemiologice efectuate în anii ’80, a căror analiză sistematică a fost realizată ultima dată în urmă cu peste 10 ani de către Prof. Dr. I. Stamatoiu şi colab. (3).

Este o boală care debutează la adultul tânăr (20- 40 ani), si este de 2-3 ori mai frecventă la femei decât la bărbaţi. Ca dispunere geografică predomină în regiunile nordice, prevalenţa mergând de la 1 la 100.000 locuitori în zonele ecuatoriale la 80 la 100.000 locuitori în nordul Europei şi Americii de Nord (1,2).

Scleroza multiplă este o afecţiune cronică a sistemului nervos central (SNC), caracterizată prin episoade de inflamaţie şi demielinizare focală cu localizări multiple diseminate în timp (având cel mai probabil la bază mecanisme autoimune îndreptate împotriva proteinelor mielinei, mediate de limfocitele T şi declanşate de factori exogeni încă incomplet elucidaţi, la care se asociază un proces de degenerescenţă şi o funcţie oligodendrocitară anormală) şi printr-un proces de degenerescenţă axonală (care se desfăşoară în paralel, având însă o evoluţie progresivă) la o persoană cu susceptibilitate genetică pentru boală. În prezent nu se poate stabili cu certitudine dacă leziunile inflamatoare reprezintă procesul patogenic primar, iar degenerescenţa axonală este secundară, sau dacă leziunile caracteristice bolii sunt cele neurodegenerative, în timp ce procesele inflamatoare sunt doar epifenomene, sau dacă ambele tipuri de leziuni sunt primare şi au o evoluţie relativ independentă, dar intercondiţionată. Din punct de vedere al corelaţiilor între aceste procese patogenice şi clinică, episodele de inflamaţie/demielinizare focală se manifestă prin puseele clinice (recăderi urmate cel mai adesea de remisiuni, cel puţin în prima parte a evoluţiei bolii la majoritatea pacienţilor), în timp ce degenerescenţa axonală este cauza majoră a invalidităţ ii progresive şi ireversibile, fiind procesul dominant în formele progresive de boală (primară şi secundară), dar prezent încă din stadiile cele mai precoce în toate formele cunoscute ale afecţiunii (inclusiv în forma cu recăderi şi remisiuni) (2,4).

FIZIOPATOLOGIE

Argumentele în favoarea componentei patogenice autoimune a SM includ incidenţa crescută la femei, asocierea cu anumite antigene de histocompatibilitate (în special HLA DR), agregarea familială a cazurilor şi asocierea altor boli autoimune la pacienţi sau la rudele acestora şi, nu în ultimul rând, răspunsul favorabil la tratamentul imunomodulator sau imunosupresor. Condiţia obligatorie şi necesară pentru a se produce atacul inflamator/imun asupra structurilor SNC este o modificare complexă, focală la nivelul barierei hematoencefalice care duce la modificarea permeabilităţii acesteia, permiţând astfel pasajul din circulaţia sistemică în parenchimul SNC al mediatorilor celulari ai atacului imun (limfocite T sensibilizate) (1-4).

Consecinţa inflamaţiei şi baza fiziopatologică a puseelor clinice de SM sunt reprezentate de procesul de demielinizare cu perturbarea transmiterii impulsului nervos la nivelul fibrelor nervoase afectate, la care se adaugă suferinţa neuronală axonală şi glială (în principal oligodendrocitară) în grade variate. Demielinizarea se constituie clinic în leziuni localizate oriunde la nivelul substanţei albe a SNC (dar şi a fibrelor mielinizate care traversează substanţ a cenuşie, inclusiv scoarţa cerebrală şi ganglionii bazali) şi aflate în diferite stadii de evoluţie, care pot coexista cu focare de remielinizare incompletă, disfuncţională, şi al căror stadiu final este cicatricea astroglială (de unde provine termenul mai vechi de „scleroză în plăci“, dar şi cel actual de „scleroză multiplă“) (1-4).

DIAGNOSTIC CLINIC ŞI CLASIFICĂRI

1. Criterii de diagnostic

Diagnosticul de SM se bazează pe asocierea de semne clinice şi paraclinice, întrucât nu există un singur semn clinic sau rezultat de investigaţie cu valoare patognomonică.

• In prezent diagnosticul de scleroza multipla este stabilit folosind criteriile Mc Donald (publicate in 2001) revizuite in 2005de catre un comitet de experti reuniti in Amsterdam (5,6). Baza diagnosticului råmâne obiectivarea diseminårii în timp si spatiu a leziunilor cu caracter inflamator. Criteriile Mc Donald nu pot fi aplicate decat in conditiile evaluarii clinice a pacientului. Majoritatea expertilor ce au participat la intalnirea de la Amsterdam au fost reticenti in a stabili diagnosticul in lipsa unor evidente clinice, chiar daca examenul RMN evidentiaza o patologie compatibila, cel putin pana cand aceasta schema va fi evaluata in mod prospectiv.

Manifestările clinice cele mai sugestive pentru diagnosticul de scleroză multiplă pot fi grupate după cum urmează (2,4):

1. anomalii senzitive

• parestezii, adesea sub formă de amorţeli
• dureri
• semnul Lhermitte

1. anomalii motorii

• deficit motor de tip piramidal
• spasticitate  
• contracţii spastice (în flexie, în extensie)

1. anomalii vizuale

• nevrită optică (pierderea monoculară a vederii, însoţită eventual de durere şi scotom central)

1. anomalii cerebeloase

• ataxie, incoordonare
• tremor cerebelos (asociat uneori cu tremor postural)
• dizartrie cerebeloasă

1. anomalii ale funcţiilor trunchiului cerebral

• diplopie
• dizartrie, disfagie, disfonie
• parestezii la nivelul feţei
• pareză facială
• oftalmoplegie internucleară
• nevralgie trigeminală
• vertij

1. alte anomalii (mai rare la debutul bolii)

• crize paroxistice (cu durata de secunde/minute, dar care apar repetat timp de mai multe săptămâni pentru a avea semnificaţie de puseu SM)
• anomalii vezicale
• disfuncţii sexuale
• tulburări cognitive

Un atac (puseu, recădere) este definit ca o tulburare neurologică sugestivă pentru SM (relatare subiectivă sau observaţie obiectivă), cu durata de minimum 24 ore, in absenţa febrei. Trebuie exclusepseudoatacurile sau episoadele paroxistice singulare. Se consideră prin conventie durata de 30 de zile ca interval minim de timp între două pusee diferite.

Sunt posibile 3 variante de diagnostic:

1. SM certă
2. SM posibilă: pacient cu tablou clinic sugestiv pentru diagnosticul de SM, care nu a fost complet evaluat sau a cărui evaluare întruneşte o parte, dar nu toate criteriile necesare pentru diagnostic.
3. SM absentă.

Modificările LCR sugestive pentru diagnosticul de SM sunt: pleiocitoză moderată sub 50/mmc, discretă hiperproteinorahie, dar sub 0,8 g/l, cantitate crescută de IgG cu un index mai mare de 0,7 (faţă de cantităţile de IgG şi albumină din ser), distribuţie oligoclonală a IgG la electroforeză în gel de agaroză in LCR, nu si in ser. Deşi sugestive în context clinic, aceste modificări nu sunt patognomonice pentru SM. In noile criterii revizuite, analiza LCR nu mai constituie o necesitate pentru a stabili diagnosticul, dar prezenţa modificărilor LCR creste nivelul de „confort” pentru diagnostic in cazul unui pacient cu boala progresiva de la debut.

Măsurarea potenţialelor evocate, în special a celor vizuale, poate evidenţia o alungire semnificativă a anumitor unde bine definite. In SM, examinarea electrofiziologica arata cresterea latentei undei P 100 de partea ochiului afectat (valoare peste 120 msec), cu o usoara scadere a amplitudinii acesteia, forma undei fiind relativ bine pastrata. Anomaliile PEV pot fi tranzitorii, in sensul ca amplitudinea raspunsului poate reveni la normal odata cu recapatarea vederii, insa modificarea latentei undei este permanenta, ceea ce serveste diagnosticului retrospectiv al unei nevrite optice subclinice sau ignorate in contextul sclerozei multiple.

Valoarea lor are o importanţă mai mare la pacienţii la care manifestările clinice sugerează diagnosticul de SM, dar la care examenul RMN cerebral este normal (pentru afectarea nervilor optici, spre deosebire de celelalte structuri encefalice, sensibilitatea potenţialelor evocate vizuale este mai mare decât examenul RMN realizat cu aparatură aflată în uzul clinic curent) sau la cei la care primele manifestări sunt de tip mielitic.

Criteriile Barkhof de diagnostic prin RM Sunt criterii cu valoare predictivă, ce se aplică pacienţilor care se prezintă pentru prima oară la neurolog, având sindroame clinice izolate, sugestive pentru diagnosticul de SM (7).

Întrunirea a 3 dintre urmatoarele 4 criterii are valoare predictivă pentru instalarea la un pacient a SM definite clinic (“IRM pozitiv pentru SM”):

• 1 leziune cerebrala sau spinala Gd-captanta sau 9 leziuni T2 hiperintense cerebrale si / sau spinale daca nu exista nici o leziune Gd-captanta
• 1 sau mai multe leziuni cerebraleinfratentoriale sau spinale
• 1 sau mai multe leziuni juxtacorticale
• 3 sau mai multe leziuniperiventriculare

Nota: Leziunile spinale individuale pot contribui impreuna cu leziunile individuale cerebrale la atingerea numarului de leziuni T2 cerute.

• Criteriile RMN incluse in  criteriile Mc Donald – 2001, sunt cele propuse de Barkhof, modificate de Tintore, pentru a evidentia diseminarea in spatiu si timp (7,8)
• Noile criterii, revizuite,au schimbat recomandarile de utilizare a criteriilor de diseminare in timp si de asemeni includ leziunile maduvei spinarii in criteriile imagistice (6)
• Modificarile facute setului de criterii elaborat in 2001 au intrunit un larg consens, bazandu-se pe evidentierea diseminarii in timp si in spatiu, dar intr-o maniera ierarhica,astfel demonstrarea riguroasa a diseminarii in timp poate fi mai importanta decat cea a diseminarii in spatiu. (6)
• Criteriile RMN de diseminare in timp a leziunilor
• Comitetul International pentru diagnosticul sclerozei multiple intrunit la Amsterdam in 2005 a stabilit urmatoarele criterii pentru diseminarea in timp, astfel:

            – O nouă leziune T2 care apare la orice moment, comparat cu un scan de referinţă, ce este achiziţionat in cel putin 30 de zile de la debutul clinic al evenimentului neurologic initial;

            – Detectia unei leziuni captante de gadolinium, după cel puţin trei luni de la debutul clinic al evenimentului initial, dacă nu are aceeaşi localizare cu cea ce a cauzat evenimentul iniţial.

• Criteriile RMN de diseminare in spatiu
• Pentru diseminarea în spaţiu din punct de vedere imagistic se menţin criteriile Barkhof si Tintore, dar sunt încorporate leziunile măduvei spinării,astfel:

            – Prezenţa a trei din următoarele:

1. Cel puţin o leziune captantă de Gd sau nouă leziuni T2 hiperintense, dacă nu există nici o leziune captantă
2. Cel puţin o leziune infratentorial
3. Cel puţin o leziune juxtacorticală (implică afectrea fibrelor arcuate, in U, subcorticale)
4. Cel puţin trei leziuni periventriculare.

            – Leziunile luate in calcul trebuie sa masoare minimum 3 mm.

            – O leziune a măduvei spinării poate fi considerată echivalentă pentru o leziune infratentorială, dar nu pentru o leziune juxtacorticală sau periventriculară. O leziune captantă  a măduvei spinării poate fi considerată echivalentă cu o leziune captantă la nivel cerebral, iar leziunile de la nivelul măduvei pot contribui alături de cele cerebrale la contabilizarea numărului de leziuni T2.

• Leziunile măduvei spinăriitrebuie să fie  focale pentru a fi considerate in diagnosticul SM (leziunile difuze ale maduvei spinării apar in SM, in special în formele progresive, dar aceste modificări nu sunt încorporate în criteriile de diagnostic).
• Apariţia a noi tehnologii va fi de folos pentru a stabili diagnosticul, cu certitudine şi mai devreme, astfel:
• -se pot vizualiza leziunile intracorticale, prin utilizarea unui câmp magnetic mai puternic,
• -se poate analiza “substanţa albă aparent normală” şi  “substanţa cenuşie               aparent normală” ( evidenţa leziunilor oculte) prin tehnici speciale:
• * transfer de magnetizare,
• * imagini de difuzie
• * spectroscopie

(necesare pentru a face diagnosticul diferenţial cu alte boli demielinizante de exemplu cu: encefalomielita acută diseminată, neuromielita optică)

Tabelul 1: Criteriile de diagnostic McDonald revizuite 2005 [dupa (6): Polman et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to the “McDonald” Criteria. Ann Neurol. (2005) 58:840-846]

Nr. crt.	Prezentare clinică	Date adiţionale necesare diagnosticului de scleroză multiplă
1.	>=2 pusee; semne clinice obiective pentru >= leziuni	Nici una
2.	>= 2 pusee; semne clinice obiective pentru 1 leziune	Diseminarea în spaţiu, demonstrată prin: 1. RM sau 2. >= 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv, sau 3. se aşteaptă alte pusee clinice cu alte localizări
3.	1 puseu; semne clinice obiective pentru >= 2 leziuni	Diseminarea în timp, demonstrată prin: 1. RM sau 2. Al doilea puseu
4.	1 puseu; semne clinice obiective pentru 1 leziune (prezentarea monosimptomatică; sd. izolat clinic)	Diseminarea în spaţiu, demonstrată prin: 1. RM sau 2. >= 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv şi Diseminarea în timp, demonstrată prin: 1. RM sau 2. Al doilea puseu
5.	Progresie neurologică insidioasă sugestivă pentru SM	Progresie a bolii timp de 1 an (documentata retrospectiv sau prospectiv) SI 2 din urmatoarele: a.RM pozitiv (9 leziuni T2 sau >=4 leziuni T2 si PEV modificate) b.RM medular pozitiv (>=2 leziuni focale) c.LCR pozitiv

Criteriile revizuite Mc Donald pun accentul pe obiectivarea clinica a leziunilor si ofera evidenta diseminarii in timp si spatiu. Criteriile utilizeaza examene paraclinice suportive, pentru a grabi stabilirea diagnosticul si pentru a elimina diagnostice fals-pozitive sau fals-negative. Ele pun accent asupra specificitatii si mai putin a sensibilitatii metodelor de diagnostic, precum si a necesitatii de a elimina conceptul de: “cea mai buna explicatie pentru diagnostic pentru clinica”. Totodata, ele ”liberalizeaza” realizarea anumitor criterii paraclice (IRM si LCR) considerate anterior absolut necesare.

Diagnosticul diferenţial

O serie de afecţiuni foarte diverse pretează adesea la confuzii cu SM. De aceea, etapa de diagnostic diferenţ ial este extrem de importantă. În acest sens trebuie luate în discuţie cel puţin următoarele tipuri de maladii:

1. Boli considerate a fi variante ale SM

• scleroză concentrică Balo
• demielinizarea subpială diseminată
• neuromielită optică
• variantă Marburg a SM acute
• SM pseudotumorală
• leucoencefalopatia lacunară concentrică
• scleroză mielinoclastică difuză (boala Schilder)

1. Boli care seamănă clinic cu SM

• alte boli inflamatoare (infecţioase şi non-infecţioase)

– encefalitele/encefalomielitele postinfecţioase (postvaccinale)

– encefalomielită acută diseminată (ADEM)

– leucoencefalită acută hemoragică

– mielită acută transversă

– infecţii spirochetale (neuroborelioza, sifilis)

– infecţii cu retrovirusuri (HIV-1, HTLV-1)

– infecţii cu virusuri herpetice

– metastaze septice

– infecţii cu Chlamydia pneumoniae

– bruceloză

– meningită cronică

– boala Behçet

– sarcoidoză

– lupusul eritematos diseminat şi alte boli de colagen

– sindromul antifosfolipidic

– sindroame paraneoplazice

• tulburări metabolice şi endocrine:

– disfuncţii tiroidiene

– deficitul de vitamină B12

– deficitul de vitamină E

– deficitul de folaţi

– homocisteinemia

– mielinoliză osmotică (mielinoliză centrală pontină)

• boli genetice şi neurodegenerative

– leucodistrofiile (în particular adrenoleucodistrofia)

– ataxiile primare

– sindromul malformaţiilor cerebrovasculare

– vasculopatia cerebroretiniană hereditară

– bolile enzimatice lizozomale

– bolile peroxizomale

– boala Wilson

– boala neuronului motor

• boli neoplazice

– limfomul intravascular (angioendoteliomatoza neoplazică)

– metastazele din SNC

– tumori cerebrale primare

• anomalii structurale cranio-cerebrale şi ale coloanei

vertebrale

– chisturi arahnoidiene

– arahnoidite

– malformaţia Arnold Chiari

– discopatiile vertebrale

– siringomielia/siringobulbia

• boli toxice

– leucoencefalopatia postchimioterapie

– leziuni de iradiere

– nevrita subacută mielo-optică (toxicitatea la clioquinol)

– intoxicaţia cu tricloretilen

1. Boli sau anomalii structurale ale căror modificări RMN seamănă cu cele din SM

• leucoencefalita multifocală progresivă (LEMP)
• cele mai multe dintre bolile inflamatoare de mai sus şi leucodistrofiiile
• boala de vase mici (cel mai adesea determinată de HTA cronică) cu diferitele ei forme anatomo-clinice: lacunarism cerebral, boală Binswanger
• embolii cerebrale multiple
• migrenă
• vasculite ale SNC
• leucomalacia periventriculară
• CADASIL
• lărgirea spaţiilor Virchow-Robin (în afecţiunile de mai sus, în îmbătrânirea normală sau izolat)

Criterii de improbabilitate a diagnosticului

Prezenţa oricăruia dintre următoarele criterii nu exclude diagnosticul de SM, dar îl face foarte improbabil şi impune investigaţii suplimentare de diagnostic diferenţial:

1. antecedente heredo-colaterale de suferinţă neurologică
2. debut la sub 15 sau peste 55 de ani
3. simptome şi semne sugestive pentru leziune unică a sistemului nervos
4. leziune spinală cu nivel clinic cert
5. sd. spinal pur (fără afectare supraspinală)
6. semne de afectare de neuron motor periferic
7. tablou clinic pur psihiatric
8. tablou clinic de hemiplegie
9. boală continuu progresivă de la debut
10. absenţa benzilor oligoclonale în LCR
11. Clasificarea formelor de SM funcţie de evoluţia clinică

• Forma recurent-remisivă (SMRR)

Se caracterizează prin pusee clinic certe, cu recuperare clinică completă sau incompletă (cu sechele). Unele pusee pot să nu aibă deloc recuperare clinică. Între pusee, deficitele neurologice se datorează acumulării sechelelor, fără progresie clinică.

Recidivă (recurenţă, recăderea sau puseul): semne clinice noi sau reapariţia celor anterioare, cu durată de minim 24 de ore. Recidivele tipice se instalează de obicei în câteva zile, durează câteva săptămâni/ luni şi apoi sunt urmate de remisiune. Dintre posibilele variante clinice menţionate mai sus, 3 tipuri de recăderi sunt aproape tipice în SM: nevrita optică, mielopatia (adesea manifestată doar prin sindrom senzitiv cu nivel superior, la care se asociază în formele mai severe deficit motor de tip paraparetic, mai rar tetraparetic, cu tulburări de mers şi instabilitate) şi anomalii de trunchi cerebral.

Remisunea: recuperarea completă sau parţială (cu deficite reziduale), dar caracterizată prin lipsă de progresie a semnelor clinice.

După mai multe recăderi, cei mai mulţi pacienţi pot prezenta unele deficite reziduale, precum: reducere moderată a acuităţii vizuale la un ochi, diplopie, imperfecţiuni ale mişcărilor conjugate ale globilor oculari, prezenţa reflexelor patologice caracteristice sindromului piramidal, dificultăţi de mers, scăderea sensibilităţii proprioceptive la membrele inferioare (în particular cea vibratorie), disurie.

Forma recurent-remisivă de SM (SMRR) este cea mai frecventă formă clinică (60-70% cazuri); ea apare mai frecvent la femei (F:B = 1,8) şi debutează cel mai adesea în jurul vârstei de 30 ani.

• Forma secundar progresivă (SMSP)

Se caracterizează prin recuperare parţială după pusee şi progresie continuă întreruptă sau nu de pusee, ocazional cu faze de platou. Reprezintă transformarea tipului recurent-remisiv, după în medie 10 ani de evoluţie. Unele caracteristici ale formelor de SMRR pot identifica riscul crescut al anumitor pacienţi de a evolua către o formă de SMSP: vârsta mai înaintată la debut (peste 35 ani) şi debutul cu determinări multiple (în special cu tulburări motorii şi sfincteriene); mai mult de două recăderi în primul an; creşterea frecvenţei recăderilor în ultimii ani de evoluţie a bolii; remisiune slabă după recăderi; atingerea unui scor EDSS > 3,5 la un moment dat al evoluţiei; scor EDSS > 3 după primii 3 ani de evoluţie; deficite moderate de tip piramidal; prezenţa unui mare număr de leziuni la examenul IRM. In sfarsit, s-a constatat ca eticheta de SM benigna(pacienti cu boala evoluind de peste 10 ani si care au EDSS 2) este temporara de cele mai multe ori, deoarece 50-70% din pacientii considerati a apartine acestei entitati dezvolta faza secundar progresiva.

• Forma primar progresivă (SMPP)

Se caracterizează prin progresie continuă de la debut, ocazional cu faze de platou şi ameliorări minore, temporare. Acestă formă are distribuţie relativ egală între sexe, debutează în jurul vârstei de 40 ani şi afectează mai frecvent şi mai sever, încă de la debut, măduva spinării.

• Forma progresivă cu recurenţe (SMPR)

Caracterizată prin progresie continuă de la debut, dar cu episoade acute de agravare a tabloului clinic, cu sau fără recuperare completă. Este de fapt o formă particulară în care poate evolua forma primar progresivă, dar importantă din punct de vedere terapeutic (v. mai jos).

În funcţie de severitatea clinică, se mai descriu, ca forme particulare de SM, o variantă malignă (formă rapid progresivă, cu invaliditate severă sau deces în timp relativ scurt de la debut) şi una benignă (mai mult o apreciere prognostică decât o formă clinică propriu-zisă, diagnosticată atunci când la peste 10 ani de la debut nu există agravare clinică sau nu s-a depăşit scorul EDSS de 3).

După stabilirea diagnosticului pozitiv de scleroză multiplă şi a formei sale evolutive, astăzi este obligatoriu pentru orice medic neurolog, să facă evaluarea gradului de invaliditate a pacientului conform scorului EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale), această evaluare fiind necesară atât pentru aprecierea prognosticului evolutiv al pacientului, dar cel puţin în egală măsură pentru că reprezintă un criteriu important în stabilirea unei conduite terapeutice optime.

• Sindromul clinic izolat (“Clinically Isolated Syndrome”, CIS)

Sindromul Clinic Izolat se defineste un prim episod neurologic care dureaza cel putin 24 de ore, avind substrat inflamator/demielinizant la nivelul SNC. CIS poate fi monofocal (un singur semn sau symptom neurologic –ex. nevrita optica- datorat unei singure leziuni SNC) sau multifocal (mai multe semne sau simptome neurologice –ex. nevrita optica insotita de hemipareza- datorate mai multor leziuni SNC) (9-11).

Pacienţii cu sindrom clinic izolat ( CIS ) pot dezvolta SM clinic definită (SMCD); majoritatea pacienţilor cu CIS evaluaţi prin RMN lunar au dezvoltat SM îndeplinind criteriile Mc Donald în următoarele 3 luni de la evaluarea iniţială.

Forme clinice mai frecvente de CIS sunt: nevrita optică retrobulbară, mielita, oftalmoplegia internucleară, parapareza, simptome sensitive, diplopie, dizartrie, hemipareza, crize comiţiale, semnul Lhermitte. Studii clinice au arătat că pacienţii cu CIS se prezintă cu nevrită optică in 21% dintre cazuri, semne de tracturi lungi in 46% dintre cazuri, 10% cu semne de trunchi si 23% cu afectare  multifocală.

Pacienţii cu CIS manifestat ca nevrită optică retrobulbară sau mielită transversă au un risc specific ( ca forme de CIS ) de a evolua spre SMCD in functie de elementele de context  clinic si demografic specifice pacientului respectiv. Astfel, risc crescut de evolutie spre SMCD pentru nevrita optica vor avea adultii tineri, femeile, cei cu nevrita optica unilaterala, durere oculara si papila optica normala, in timp ce nevrita optica aparuta la copii, barbati, localizata bilateral, nedureroasa si insotita de edem papilar va avea un risc mai mic de evolutie spre SMCD. In ceea ce priveste mielita transversa, risc crescut de conversie spre SMCD vor avea pacientii cu mielita transversa  incomplete, simptome asimetrice si leziune spinala mai  mica si fara edem, iar risc scazut pacientii cu mielita transversa completa, simptome simetrice, multisegmentara si insotita de edem.

Elementul important de apreciere a riscului de conversie spre SMCD in cazul unui CIS este aspectul IRM. In cazul nevritei optice, normalitatea RMN se asociaza cu un risc de a face SMCD de 22%, in timp ce prezenta semnelor RMN creste riscul la  56%. CIS insotit de semne RMN sugestive pentru SM fac 83% SMDC la 10 ani, in timp ce CIS fara modificari RMN sugestive de SM doar 11% SMDC la 10 ani.

Diagnosticul diferential al CIS. Ocazional CIS, având chiar şi modificări RMN asemănătoare celor din SM, poate fi manifestarea de debut a altor boli:  LES, sindrom de anticorpi antifosfolipidici (APS), sindromul Sjogren etc. De aceea, se impun pentru diagnosticul diferenţial teste serologice specifice ( ANA, C3, C4, anticorpi antifosfolipidici – deşi nici acestea nu sunt discriminative deoarece pozitivitatea unora dintre ele ( ANA ) este intâlnită şi în SM) sau ex. LCR imunologice ( benzile oligoclonale in l.c.r. ± expansiunea intratecală clonală a limfocitelor B ). Pentru diferenţiere se recomandă urmărire clinică şi radiologică conform criteriilor de diseminare în timp şi spaţiu revizuite si elucidarea prin examene specifice clinice şi paraclinice a altor manifestări care ar sugera diagnostice alternative.

Privind diseminarea în timp şi spatiu IRM, au fost propuse noi criterii (Swanton, 2007) care simplifică DIS (prezenţa a ≥1 leziune T2 in 2 regiuni – periventricular, juxtacortical, infratentorial,  spinal)  şi cresc flexibilitatea precizării DIT (presupun apariţia unei singure noi leziuni  T2, fără necesitatea prizei de Gd, faţă de RMN baseline realizat oricând fata de CIS, dar ele necesită a fi validate pe termen lung înainte de a fi adoptate.

Tratamentul precoce al SM initiat în stadiul de CIS are ca si scop scăderea activităţii inflamatorii şi reducerea afectării axonale – prezentă frecvent încă din stadiile timpurii ale bolii. Tratamentul imunomodulator in stadiul de CIS se iniţiază (dupa demonstrarea diseminarii sub-clinice RMN si eventual a profilului oligoclonalal IgG in LCR, acestea IN ABSENTA altor afectiuni ce ar putea fi responsabile de tabloul clinic) conform criteriilor Multiple Sclerosis Consortium Group (2004, 2008) de initiere a terapiei imunomodulatoare în stadiul de CIS: simptome clinice cu impact funcţional care nu regresează suficient după două luni de la tratamentul cu corticoizi; incărcătura lezională (IRM cerebral) cu mai mult de 6 leziuni; noi leziuni inflamatorii RMN (priza de Gd sau creştere număr leziuni T2) demonstrată cu ajutorul unei noi examinări RMN peste şase luni de la CIS (22,23).

In prezent exista mai multe studii de faza III care au demonstrat eficacitatea tratamentului imunomodulator in a scadea rata de conversie a CIS la SM CD: CHAMPS (Avonex), BENEFIT (Betaferon, Betaseron), PRECISE (Copaxone), ETOMS (Rebif). Medicamentele imunomodulatoare ce se pot prescrie la pacientii cu CIS sunt listate mai jos (in functie de stadiul inregistrarii).

In ceea ce priveste reevaluarea periodica a pacientilor cu CIS, conform Ghidului Platformei Europene pentru SM (EMSP), exista recomandarea facultativa ca CIS sa beneficieze de supraveghere clinica si imagistica mai frecventa ca SM CD, aceasta avind ca scop determinarea cat mai precoce a elementelor c ear semnala conversia CIS la SM (24).

• Neuromielita Optica (boala Devic)

Dintre afectiunile considerate pana de curand variante de scleroza multipla neuromielita optica ( NMO, boala Devic ) constituie o entitate aparte (12). Odata cu progresele in domeniul imunologic si histo-patologic s-au definit noi criterii de diagnostic. Este o afectiune rara, inflamatorie demielinizanta, idiopatica, cu mecanism autoimun, caracterizata prin nevrita optica bilaterala si dezvoltarea subsecventa a mielitei transverse intr-un interval de cateva zile sau saptamani. Raportul femei:barbati (9:1) este mai crescut comparativ cu cel din scleroza multipla (2:1). Boala Devic poate fi monofazica, adica avand un singur episod urmat de remisiune permanenta. Cercetarile au dovedit insa ca mai mult de 85% din cazurile de neuromielita optica  (NMO) au o evolutie cu recaderi, exprimata prin atacuri recurente de nevrita optica sau de mielita transversa.Acestea survin in aproximativ 55% din cazuri in primul an si in 90% in primii 5 ani. Evolutia secundar progresiva este neobisnuita. Aspectul RM al maduvei spinarii reprezinta cea mai importanta metoda de a stabili diagnosticul de NMO: la debutul mielitei acute examenul RM releva o leziune hiperintensa T2 ce se extinde de-a lungul a mai mult de trei segmente vertebrale, atunci este foarte probabil ca pacientul are o boala ce apartine spectrului de boli al NMO. Leziunea ocupa aproape toata aria transversa a maduvei, se poate extinde de-a lungul mai multor segmente vertebrale (pana la 15 segmente), cu edem al maduvei si poate capta Gd, variabil. Antigenul tinta in NMO este canalul de apa aquaporina-4, iar markerul specific al bolii este prezenta anticorpilor IgG impotriva canalului de apa AQ4, marker ce este 73% sensibil si 90% specific pentru diagnosticul definit de NMO. Prezenta anticorpilor IgG antiAQ4 are rol atat in confirmarea diagnosticului de NMO cat si in aprecierea prognosticului, prezenta lor fiind un indiciu pentru posibile recaderi. Criteriile revizuite de diagnostic (Clinica Mayo, 2006) impun prezenta a 2 criterii absolute si a cel putin 2 din cele 3 criterii suportive (12):

Criterii absolute: 1. nevrita optica; 2. mielita transversa. Criterii suportive:    1. leziune spinala contigua cu lungime de mai mult de 3 segmente vertebrale, vizibila la examenul IRM spinal;2. IRM cerebral la debut ce nu indeplineste criteriile pentru scleroza multipla;3. test pozitiv al anticorpilor impotriva AQP-4.

Aceste criterii sunt 99% sensibile si 90% specifice in a diferentia NMO de SM ce debuteaza cu nevrita optica sau sindrom mielitic. In 2008, la WCTRIMS (Montreal) a fost propus ca nou criteriu absolut excluderea unei afectiuni imunologice (ex. LES, Sd Sjogren, sindromul de anticorpi antifosfolipidici) care ar putea explica clinica si imagistica. Acest criteriu NU exclude asocierea, rara, a celor doua entitati (NMO si boala autoimuna). Sustinerea acestei asocieri necesita insa documentare sustinuta.

Odata cu dezvoltarea testului de identificare a anticorpilor specifici NMO-IgG, spectrul tulburarilor reunite sub denumirea de boala Devic s-a extins. In prezent, se descriu urmatoarele forme clinice:

• 1. Boala Devic standard (completa) care respecta toate criteriile de diagnostic: prezenta simultana sau afectarea consecutiva  a nervilor optici a maduvei spinarii cu status pozitiv al anticorpilor impotriva canalului de apa AQP-4, iar in absenta anticorpilor vor fi utilizate aspectele clinice si radiologice pentru a stabili diagnosticul;
• 2. Forme limitate (incomplete) de boala Devic: evenimente repetate de nevrita optica sau mielita acuta transversa cu status pozitiv al anticorpilor impotriva canalului de apa AQP-4;3. Nevrita optica sau mielita acuta asociata cu boli sistemice autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogreen, sindrom de anticorpi antifosfolipidici, s.a);4. Nevrita optica sau mielita asociata cu leziuni specifice in anumite zone ale substantei cerebrale – cum ar fi hipotalamusul, nucleii periventriculari sau trunchiul cerebral.
  TRATAMENT

Deoarece, în pofida volumului enorm de cercetări făcut în ultimii 10-15 ani cu scopul de a elucida etiologia SM, cunoştinţele noastre actuale sunt încă destul de departe de a preciza o cauză a acestei maladii, nu există încă un tratament etiologic care să determine vindecarea afecţiunii. Cunoaşterea lanţului complex de evenimente patogenice, în continuă dezvoltare, a putut însă să stea la baza dezvoltării unor posibilităţi terapeutice care, în anumite condiţii (formă evolutivă, momentul introducerii terapiei), cresc şansele unei bune părţi dintre pacienţi de a li se modifica evoluţia naturală a bolii, în sensul alungirii distanţei dintre recăderi, a scurtării duratei şi diminuării severităţii puseului, a reducerii acumulării de leziuni cerebrale (obiectivată imagistic prin IRM), întârzierii virajului spre formă secundar progresivă a SMRR şi uneori a încetinirii invalidării neurologice (v. mai jos). În prezent, posibilităţile terapeutice pe care le avem la dispoziţie se pot grupa în următoarele categorii (14-18, 22-24):

1. Tratamente care modifică evoluţia bolii

A.1. Imunomodulator

A.2. Imunosupresor

1. Tratamentul puseului
2. Tratamentul simptomatic şi recuperator

Recomandarile de tratament se bazeaza pe datele curente de eficacitate provenind din studii clinice, acestea stind la baza inregistrarii de catre diferitele autoritati medicale a diferitelor produse. Aceste date se clasifica in “Nivele de evidenta” in functie de tipologia s complexitatea metodologica a studiului clinic (Tabel 2).

Tabel 2. Nivele de Recomandare in functie de tipul de studiu clinic   modificat dupa (14)

Nivel de Recomandare:

A – stabilit ca efectiv / inefectiv / nociv – in functie de parametru si populatie

(necesita cel putin 1 studiu Clasa I sau 2 studii concludente Clasa II)

B – probabil ca efectiv / inefectiv / nociv – in functie de parametru si populatie

(necesita cel putin 1 studiu de Clasa II sau 3 studii Clasa III concludente)

C – posibil ca efectiv / inefectiv / nociv – in functie de parametru si populatie

(necesita cel putin 2 studii concludente Clasa III)

U – nedovedit (dovezi insuficiente sau neconcludente)

Incadrarea tipurilor de studii in Clase:

Clasa I – studiu clinic prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluare “mascata” a parametrilor de evolutie, in o populatie reprezentativa. Necesita: a. Definirea clara a parametrilor urmariti de evaluare a evolutiei (“primary outcome”); b. definirea clara a criteriilor de includere/excludere; c. numarul de pacienti “dropouts” sau “crossover” sa fie suficient de mic pentru a avea un impact de influenta (bias) potential minim asupra rezultatelor; d. caracteristicile la baseline sunt echivalente intre diferitele grupuri de tratament, sau prin ajustarea statistica a diferentelor

Clasa II: Studiu prospectiv de cohorta in o populatie reprezentativa, cu evaluare “mascata” a parametrilor de evolutie, care indeplineste criteriile a-d de mai sus, SAU studiu clinic randomizat in o populatie reprezentativa caruia ii lipseste unul dintre criteriile a-d.

Clasa III: oricare alt studiu controlat (incluzind studii de istorie naturala bine definita ale populatiei martor, sau pacientii ca fiind propriul grup control) in o populatie reprezentativa, in care evaluarea evolutiei este independenta de tratamentul pacientului.

Clasa IV: studii necontrolate, serii de cazuri, prezentari de cazuri, sau opinia expertilor.

1. Tratamente care modifică evoluţia bolii

În prezent, pe plan internaţional sunt acceptate ca fiind medicamente care modifică evoluţia bolii următoarele:

1. imunomodulatoare:

– interferonul beta 1a (REBIF), cu administrare s.c. 3 doze pe săptămână

– interferonul beta 1a (AVONEX), cu administrare i.m. 1 doză pe săptămână

– interferonul beta 1b (BETAFERON, EXTAVIA), cu administrare s.c. 1 doză la

2 zile

– glatiramerul acetat (COPAXONE) cu administrare s.c. câte 1 doză în fiecare zi

1. anticorpi monoclonali:

– natalizumab  ( TYSABRI ) cu administrare în piv, 1 cură la 4 săptămâni

1. imunosupresoare: – mitoxantrona (Novantrone)

Alte forme de tratament imunomodulator sau imunosupresor care pot fi folosite în tratamentul sclerozei multiple în situaţii particulare (v. mai jos) nu sunt încadrate şi înregistrate de către autorităţile naţionale şi internaţionale, în concordanţă cu rezultatele studiilor clinice desfăşurate până în prezent, ca agenţi care modifică evoluţia bolii.

Datorită proprietăţilor complexe, care privesc atât beneficiile terapeutice cât şi reacţiile secundare şi limitele de utilizare ale medicamentelor de mai sus, experţii în domeniu au stabilit o serie de principii care să ghideze folosirea lor, adoptate în forme specifice de unele societăţi naţionale de scleroză multiplă precum cele din SUA (NMSS), Canada, Austria, Germania, Elveţia, care sunt formulate după cum urmează (adaptate de Societatea de Neurologie din România la particularităţile ţării noastre):

• evaluarea diagnostică şi stabilirea indicaţiilor terapeutice trebuie făcută numai de către medici neurologi cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu scleroză multiplă (de preferat în centre medicale specializate, acolo unde acestea există!);
• iniţierea terapiei cu un imunomodulator este recomandată cât mai curând după stabilirea diagnosticului de certitudine conform criteriilor McDonald de scleroză multiplă având evoluţie cu recurenţe, şi poate fi luată în discuţie la pacienţi selectionaţi după criterii suplimentare (v. mai jos) – pacienţii care au suferit un prim puseu care au risc crescut pentru a dezvolta scleroză multiplă;
• accesul pacienţilor nu trebuie limitat de frecvenţa recăderilor, vârstă şi nivel de disabilitatate (însă în limitele pentru care sunt înregistrate de către autorităţile naţionale indicaţiile şi contraindicaţiile fiecărui tip de medicament);
• pacientul trebuie să fie de acord cu supravegherea medicală pe termen lung;
• pacientului trebuie să i se explice în detaliu avantajele, dar şi limitele şi riscurile unui astfel de tratament;
• medicul curant trebuie să monitorizeze posibilele reacţii adverse;
• toate preparatele medicamentoase demonstrate ca fiind modificatoare ale evoluţiei bolii trebuie să fie accesibile, astfel încât decizia de a folosi unul sau altul dintre medicamente să se facă strict individualizat pe criterii medicale; există unele studii clinice care au demonstrat că pentru unele dintre aceste medicamente există un efect doză/beneficiu statistic semnificativ, ceea ce însă nu exclude individualizarea tratamentului;
• tratamentul nu trebuie oprit atâta timp cât asiguratorul evaluează că poate acoperi cheltuielile legate de tratament;
• terapia trebuie continuată timp îndelungat, nedefinit, cu excepţia următoarelor circumstanţe (oprirea tratamentului poate conduce la o revenire a activităţii bolii ca înainte de tratament):

– apare o lipsă clară a beneficiului terapeutic,

– apar efecte secundare intolerabile,

– date noi pun în evidenţă alte raţiuni de încetare a tratamentului,

– devin accesibile forme terapeutice mai bune;

• se recomandă că toate aceste forme terapeutice să fie incluse în programe terapeutice acoperite financiar de un terţ (sistem de asigurări de sănătate), astfel încât medicul şi pacientul să determine împreună, pe o bază individuală, medicaţia cea mai adecvată;
• trecerea de la un medicament la altul este permisă şi trebuie să fie posibilă dacă există o raţiune medicală pentru a o face (v. mai sus);
• terapia imunosupresoare cu mitoxantronă poate fi luată în discuţie doar la pacienţi selectaţi riguros, care fac o formă de boală agresivă cu recăderi cu evoluţie netă spre agravare sau la cei care nu răspund la imunomodulatoare;
• cele mai multe condiţii medicale concurente nu contraindică folosirea medicamentelor imunomodulatoare;
• nici una dintre formele de terapie de mai sus nu este aprobată pentru a fi folosită de către femei care doresc o sarcină, sunt însărcinate sau alăptează.

A.1. Tratamentul imunomodulator

1. Criterii de indicare a tratamentului imunomodulator: diagnostic de certitudine de SM, formă recurent-remisivă sau formă secundar progresivă (această din urmă formă având indicaţia înregistrată doar pentru unele dintre medicamentele menţionate mai sus); sindrom clinic izolat (CIS) (acesta are indicaţia înregistrată doar pentru unele dintre medicamentele menţionate).

Studii recente au demonstrat faptul ca initierea cat mai rapida a terapiei imunomodulatoare (in stadiul de CIS) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt si lung (9-11,23).

2. Contraindicaţii ale tratamentului imunomodulator:

• lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM
• SM formă primar-progresivă
• tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă (pentru interferon)
• sarcină în evoluţie
• alte afecţiuni: afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii
• intoleranţă la unul dintre medicamentele imunomodulatoare

Esecul terapeutic din punct de vedere clinic la o forma de tratament imunomodulator a fost initial definit ca 2 sau 3 recăderi în 6 luni sau cel puţin 4 recăderi într-un an. Puseele singure sunt insa un criteriu mai putin specific, pierderea unui punct EDSS la 6 luni având o specificitate mai mare pentru lipsa de răspuns la tratament.

Interferonul-Beta

Indicaţii:

1. formă recurent-remisivă a SM (la pacienţi cu recidive clinice): (Nivel de Recomandare A) (14)
2. formă secundar progresivă a SM (la pacienţi cu recidive clinice) doar pentru interferonul beta 1b, iar în cazul interferonului beta 1a cu administrare s.c. de 3 ori pe săptămână, doar în cazul formei de SMSP cu recăderi (Nivel de Recomandare A); în formă fără recidive, eficacitatea interferonului-beta este incertă (Nivel de Recomandare U) (14)
3. sindroame clinice izolate cu mare risc de a se converti în SM certă (indicaţie înregistrată în prezent pentru Avonex, Betaferon, Extavia şi Copaxone – Nivel de Recomandare A; pentru Rebif exista în derulare studii clinice avansate pentru această indicaţie)(23,25).

Efecte:

1. scade frecvenţa puseelor (măsurate clinic sau prin IRM) (Nivel de Recomandare A) (14);
2. scade severitatea bolii (apreciată ca „încărcare“ de leziuni în secvenţa T2 a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) (14);
3. încetineşte rata de progresie a invalidităţii (Nivel de Recomandare B) (14).

Eficacitatea ar putea fi mai mare la pacienţi cu boală la debut sau la cei cu pusee frecvente.

Preparate, doze şi cale de administrare: 
Interferon beta-1b (Betaferon, Betaseron, Extavia):

• studiile clinice au demonstrat eficienţa sa clinică pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,5 şi pentru SMSP cu scor EDSS ≤ 6,5
• 25 mcg (8 milioane UI) subcutan o dată la 2 zile

– este înregistrat la pacienţii cu SM după vârsta de 12 ani

Interferon beta-1a (Avonex)

• studiile clinice au demonstrat eficienţa sa clinică pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,0
• 30 mcg (6 milioane UI) intramuscular o dată pe săptămână

– este inregistrat la pacientii cu SM dupa varsta de 12 ani

Interferon beta-1a (Rebif)

• studiile clinice au demonstrat eficienţa sa clinică pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,0
• 44 mcg subcutan de 3 ori pe săptămână (se recomandă ca începerea tratamentului să se facă în prima lună cu 22 mcg subcutan de 3 ori pe săptămână, pentru a minimiza efectele secundare inerente iniţial)

-este inregistrat la pacientii cu SM dupa varsta de 12 ani

Calea de administrare nu influenţează fundamental eficacitatea tratamentului, dar poate influenţa profilul reacţiilor adverse (Nivel de Recomandare B) (14); în schimb, există rezultate din mai multe studii clinice care demonstrează existenţa unei relaţii doză/efect şi mai ales o creştere a eficacităţii în relaţie cu frecvenţa dozelor, ceea ce pare să favorizeze administrarea unor doze mai mari şi mai frecvente (Nivel de Recomandare B) (14,19). Aceste consideraţii sunt însă orientative şi nu exclud nici unul dintre preparatele medicamentoase a căror eficacitate clinică faţă de placebo a fost dovedită prin studii clinice (toate cele 3 medicamente au evidenţe de tip I A în acest sens), în cele din urmă criteriul fundamental în conduita terapeutică fiind individualizarea tratamentului în cadrul indicaţiilor admise şi înregistrate la Agenţia Naţională a Medicamentului, în funcţie în primul rând de eficacitatea sa; trebuie avute în vedere şi intensitatea reacţiilor secundare şi complianţa pacientului.

Apariţia anticorpilor la interferon beta este mai frecventă cu folosirea interferonului tip 1b decât cu tipul 1a, şi la doze mai mari (ceea ce de fapt din punct de vedere biologic este de aşteptat), dar semnificaţia lor clinică este incertă deoarece studiile au demonstrat că, în timp, nivelul titrului seric de anticorpi are tendinţ a să scadă, chiar semnificativ pe măsură ce tratamentul continuă să se desfăşoare neschimbat şi că medicamentele care sunt mai eficiente clinic au şi imunogenitate mai mare, neexistând o relaţie statistică absoluta între prezenţa anticorpilor şi eficacitatea clinică (criteriul major care de fapt primează în modul de realizare a tratamentului). Evaluarea nivelului de anticorpi este justificată a fi luată în discuţie doar în cazuri individuale particulare în care la un moment dat se constată o scădere obiectivă a eficacităţii clinice a unei anumite forme de interferon beta.

În alte condiţii, recomandarea actuală a experţilor în domeniu  este că nu se justifică titrarea de rutină, sistematică, a anticorpilor la interferonul beta, indiferent de tipul său, ceea ce constituie si recomandarea Societatii de Neurologie din Romania ( la fel ca si in recomandarile actuale ale American Academy of Neurology ).

Privind anticorpii neutralizanti ai interferonului beta, Ghidul EFNS ( al carui punct de vedere nu este si al actualului Ghid al Societatii de Neurologie din Romania, deoarece presupune costuri mari nejustificate de certitudinea semnificatiei clinice si nici de modul in care aceste rezultate pot influenta decizia terapeutica ) are urmatoarele recomandari: 1. trebuie realizat screening pentru anticorpi ce se leaga de IFN beta (biding antibodies BABs) anterior dozarii anticorpilor neutralizanti (neutralizing antibodies NABs) (recomandare de nivel A); 2. Masurarea BABs si a NABs trebuiesc facute in laboratoare speciale (recomandare de nivel A); 3. Testarea pentru NABs trebuie efectuata in primele 24 luni de terapie cu IFN beta (recomandare de nivel A); 4. Daca sunt detectati NABs atunci dozarea lor trebuie repetata dupa 3-6 luni (recomandare de nivel A); 5. Terapia cu IFN-beta trebuie intrerupta la cei cu titruri crescute de NABs, mai ales daca se mentin la o noua dozare (recomandare de nivel A), daca eficienta medicamentului a scazut semnificativ fata de raspunsul terapeutic initial (26)

Glatiramer acetat

• studiile clinice au demonstrat eficienţa sa clinică pentru SMRR cu scor EDSS de 0-5,0
• are ca efecte:

1. scăderea frecvenţei puseelor (măsurate clinic sau prin IRM) (Nivel de Recomandare A) (14)
2. scăderea severităţii bolii (apreciată ca „încărcare“ de leziuni în secvenţa T2 a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) (14)
3. încetinirea ratei de progresie a invalidităţii (Nivel de Recomandare C) (14)

Spre deosebire de interferonul beta, glatiramerul acetat poate fi folosit la pacienţii cu depresie deoarece nu induce, de regulă, o astfel de reacţie secundară.

Dacă însă, la un moment dat în cursul tratamentului (precoce sau tardiv), apar reacţii urticariene extinse se recomandă oprirea glatiramerului acetat şi înlocuirea cu un alt imunomodulator (inclusiv o formă de interferon beta).

Nu există dovezi certe asupra eficacităţii sale în formele progresive de SM.

Preparatul Copaxone se administrează în doze de 20 mg zilnic, subcutan.

Imunoglobulinele g administrate intravenos reprezintă o altă formă de tratament imunomodulator, neînregistrată oficial de nici o autoritate naţională sau internaţională în domeniul terapeuticii ca modificatoare a evoluţiei bolii; de aceea pot fi indicate la pacienţi doar în situaţii particulare, cu asumarea de către medicul curant a responsabilităţii indicaţiei, posibil justificată când nici una dintre formele de tratament imunomodulator aprobate şi înregistrate ca atare de către autoritatea naţională (ANM şi MS) nu poate fi folosită din motive medicale obiective. În particular, această terapie poate scădea riscul recidivelor în primele 3-6 luni postpartum (perioada de risc crescut) în forma SMRR (scad frecvenţa puseelor şi numărul leziunilor ce captează gadolinium la IRM) (Nivel de Recomandare C) (14); există de asemenea rezultate ale unor studii care, în situaţii particulare, ar putea justifica utilizarea lor în forma secundar progresivă (beneficii mici în ameliorarea tabloului clinic şi scăderea progresiei bolii comparativ cu placebo) (Nivel de Recomandare C) (14).

Urmărirea evoluţiei sub tratament a pacienţilor cu SM aflaţi sub o formă de tratament imunomodulator este recomandabil a se face prin:

• examen clinic o dată la 3 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
• evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
• evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice
• examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi doar atunci când există argumente medicale care să justifice indicaţia).

Eşecul tratamentului imunomodulator (27) (v. definiţia de mai sus a eşecului terapeutic), progresia continuă a bolii sau reacţii adverse severe –  in aceste condiţii se iau în considerare:

– întreruperea tratamentului imunomodulator

– schimbarea medicamentului imunomodulator

– asocierea altor medicamente simptomatice

– asocierea corticoterapiei de scurtă durată

– administrarea unui medicament imunosupresor.

• natalizumab (Tysabri) este un anticorp monoclonal umanizat dirijat importiva            α4-integrinei, un component al antigenului leucocitar VLA-4. Natalizumab-ul actioneaza blocand pătrunderea celulelor imune în parenchimul SNC (20-23).

Aprobat in tratamentul SM in Comunitatea Europeana din iulie 2006, natalizumab-ul reduce activitatea bolii masurata atat clinic (frecventa puseelor) cat si radiologic (leziunile care fixeaza Gd sau leziunile T2 noi) (Nivel de Recomandare A) (20-24). Natalizumab-ul amelioreaza parametrii de masura a dizabilitatii (progresia EDSS si incarcatura lezionala IRM (hiperintensitati T2 si hipointensitati T1) (Nivel de Recomandare A) (20).

Natalizumabul este inregistrat ca monoterapie in SM recurent remitenta – forma foarte activa, pentru urmatoarele grupuri de pacienti avand varsta de cel putin 18 ani :

– pacienti cu SM recurent remitenta cu 2 sau mai multe pusee producind dizabilitate pe parcursul unui an, si una sau mai multe leziuni captante de gadolinium sau o crestere semnificativa a incarcaturii lezionale T2 comparativ cu o examinare IRM anterioara.

– pacienti cu activitate a bolii importanta desi se afla sub tratament imunomodulator: cel putin un puseu in ultimile 12 luni sub tratament si cel putin 9 leziuni hiperintense T2 la IRM cerebrala sau cel putin o leziune gadolinofila (raspuns suboptim la terapie cu interferon beta sau glatiramer acetat).

Nu este clarificat efectul natalizumab in SM-SP (nivel U), si de aceea nu este recomandat a fi utilizat in aceasta forma (20).

Natalizumab-ul se administrează prin perfuzie i.v. o dată pe lună, intr-un centru medical specializat in tratamentul SM.

In cazuri rare (risc 1/1000 persoane tratate un timp mediu de 17.9 luni) exista riscul ca la pacientii tratati cu natalizumab sa apara leucoencefalita multifocala progresiva (LEMP) (20,21,24). Aceasta afectiune datorata infectiei cu virusul JC apare de obicei pe parcursul tratamentului, dupa ce mai multe perfuzii lunare au fost realizate. De aceea, pacientii tratati cu natalizumab necesita evaluare in centru specializat, periodic sau pentru orice agravare sub tratament.

Având in vedere riscul de infectii cu oportunisti, inclusiv cu virusul JC, expertii recomanda un numar de masuri care sa scada acest risc (34,35). Acestea cuprind trei directii, care vor fi detaliate mai jos: 1.selectarea corecta a pacientului; 2. teste pre-tratament; 3. perioada de “washout” dupa terapiile imunomodulatoare sau imunosupresoare anterioare (34,35).

1. Astfel, in afara criteriilor de selectie pentru tratament care tin de activitatea bolii enumerate mai sus, pacientul selectat pentru tratament trebuie sa fie imunocompetent, cu o hemo-leucograma normala, iar prezenta infectiilor trebuie exclusa. Prezenta datelor anamnestice de malignitati hematologice sau infectie HIV contraindica tratamentul cu natalizumab. Pacientul trebuie informat cu privire la riscurile si beneficiile tratamentului cu natalizumab, inclusiv asupra riscului de infectii cu oportunisti.
2. Inainte de inceperea tratamentului, trebuie revazute criteriile diagnostice pentru SM si trebuie realizat un examen IRM. Acesta are ca si scop obtinerea unei examinari de referinta inainte inceperii tratamentului, cat mai ales excluderea altor entitati ce ar putea fi responsabile de “leziuni atipice” cerebrale si ar putea mima SM. In general, examenul hematologic sanguin standard este suficient inaintea initierii tratamentului, insa in cazuri selectate pot fi realizate si dozari ale limfocitelor CD4 si CD8.
3. Daca pacientul a fost anterior tratat cu IFN-βsau glatiramer acetat, natalizumab-ul poate fi administrat numai dupa un interval liber de 14 zile de la aceste tratamente. Daca pacientul a fost anterior tratat cu imunosupresoare, intervalul de timp liber de tratament pana la prima administrare de natalizumab trebuie sa fie 3 luni (pentru imunosupresoarele echivalente cu azatioprina) si de 6 luni dupa tratamentul cu mitoxantrona sau ciclofosfamida.

Odata ce tratamentul cu natalizumab a fost initiat, pacientii trebuie reevaluati periodic, in principiu o data la 3 luni interval, in cadrul centrului specializat in diagnosticul si tratamentul SM. In cadrul evaluarii clinice, o atentie speciala trebuie acordata functiilor cognitive si neuropsihologice: prezenta unor simptome ca afazia, apraxia, cecitatea corticala trebuie sa reprezinte elemente clinice de alarma privind posibila existenta a LEMP. In cazul in care aceasta este suspectata pe baze clinice sau radiologice, tratamentul cu natalizumab necesita a fi intrerupt si o evaluare imagistica (IRM) si biologica ( punctie lombara pentru investigarea prin realizarea PCR de ADN viral a eventualei infectii cu virusul JC in LCR ). Daca, in pofida suspiciunii ferme de LEMP, examenul PCR este negativ, biopsia cerebrala trebuie luata in discutie.

Daca, pe parcursul tratamentului cu natalizumab, pacientul prezinta o agravare clinica, trebuie clarificat de catre specialistul neurolog daca aceasta este compatibila cu un puseu. In cazul in care este vorba de puseu in cadrul SM, acesta va fi tratat cu corticoizi iv ca un puseu obisnuit in cadrul bolii cunoscute (SM).

Deoarce exista data recente care sugereaza, in cazuri rare, o posibilitate a aparitiei puseului inflamator la inceperea tratamentului cu natalizumab, se recomanda ca pacientul ce va fi tratat cu natalizumab sa se afle in afara unei recaderi la debutul acestui tratament (28). Astfel, daca pacientul candidat la tratamentul cu natalizumab a prezentat recent recadere in cadrul SM, este recomandat ca aceasta sa fie tratata conform protocolului de tratament al puseului (corticoizi iv) inainte de inceperea tratamentului cu natalizumab (29).

La 6% dintre pacientii tratati cu natalizumab pot aprea anticorpi neutralizanti, iar titrul acestora poate persista (21). Prezenta acestor anticorpi s-ar asocia cu o eficacitate mai mica a tratamentului si cu aparitia reactiilor adverse legate de perfuzie. In contextul actual logistic al tarii noastre, recomandarea prezentului ghid este aceea de a realiza teste pentru anticorpii neutralizanti pentru natalizumab numai in cazul in care exista o eficacitate scazuta a tratamentului (recaderi ale bolii la pacientul tratat).

De la inregistrarea sa, noi date privind eficacitatea si profilul de siguranta completeaza in mod constant aspectele privind raportul risc-beneficiu pentru natalizumab (20). Exista, in prezent, in curs mai multe programe de farmacovigilenta si de management al profilului de risc in Comunitatea Europeana si SUA, care contribuie la completarea datelor privind acest medicament. Medicii implicati in prescrierea tratamentului cu natalizumab trebuie sa revada periodic noile date de farmacovigilenta si monitorizare clinico-farmacologica pentru aceasta terapie (24).

Aceste studii de urmarire de mare anvergura vor clarifica in viitor:

-incidenta, factorii de risc si metodele de diagnostic precoce ale LEMP la pacientii tratati cu natalizumab in monoterapie;

-stabilirea unor predictori ai raspunsului terapeutic la natalizumab;

-stabilirea perioadei optime si necesare de tratament;

-evaluarea terapiilor adaptate dupa oprirea tratamentului cu natalizumab (din motive de intoleranta sau lipsa de raspuns);

-evaluarea metodelor optime de definire a statutului de imunocompetent inainte si in timpul terapiei cu natalizumab;

-relatia raspunsului la tratament cu prezenta anticorpilor neutralizanti, frecventa si efectelor lor clinice, validarea unor metode de testare pentru acestia.

Nu exista in prezent modalitatea de a prezice care dintre pacientii tratati cu natalizumab se afla la risc pentru a dezvolta LEMP, in afara celor cu un grad de imunodepresie. Deasemenea, in lipsa unor teste care ar determina aparitia LEMP in stadii incipiente, vigilenta clinica este elementul recomandat pentru a diferentia simptomatologia apartinind LEMP de cea in cadrul SM (30-35).

Testarea de rutina pentru ADN viral JC in lichidul cefalorahidian al pacientilor cu SM nu se justifica (30-32).

Testarea PCR pentru ADN viral JC este considerata a avea o specificitate apropiata de 100%, insa o sensibilitate de doar 60-80%; de aceea, in cazul in care LEMP este suspectata pe baze clinice si radiologice si primul PCR de ADN viral este negativ, se recomanda repetarea acestuia in evolutie. Uneori, PCR pentru virusul JC poate fi pozitiv in LCR-ul pacientilor cu SM in absenta LEMP, de aceea diagnosticul de LEMP nu poate fi precizat decat prin coroborarea criteriilor clinice, radiologice si biologice (32). Tratamentul LEMP implica folosirea plasmaferezei pentru eliminarea natalizumabului (metoda care ar putea duce si la eliminarea anticorpilor antivirali scazind astfel reactia imuna la prezenta virusului; totusi, in cazurile raportate prezenta anticorpilor anti-virus JC in titru mare nu este protectiva impotriva infectiei); recunoasterea si tratamentul cu corticoizi al sindromului de reconstituitie imuna, daca el exista (complicatie care poate aparea la oprirea tratamentului imunosupresor la pacientul imondeprimat); tratamentul cu corticoizi iv si imunoglobuline iv. (33). Acestea trebuie realizate numai sub supraveghere in centru specializat.

A.2. Tratamentul imunosupresor

Indicaţii: în forma secundar progresivă a SM sau în cazul eşecului tratamentului imunomodulator.

Mitoxantrona este în prezent singurul imunosupresor demonstrat şi înregistrat oficial de către FDA în SUA (şi de către alte autorităţi naţionale) ca modificator al evoluţiei SM; acest imunosupresor scade frecvenţa puseelor şi/sau invaliditatea clinică şi ameliorează aspectul RMN al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă şi SM progresiv-recurentă (Nivel de Recomandare B), dar cu riscul reacţiilor adverse importante hematologice şi al cardiotoxicităţii severe. În general însă, dacă indicaţia terapeutică şi evaluarea clinică şi biologică sunt riguros realizate, mitoxantrona este un medicament bine tolerat. Doza este de 12 mg/m²  suprafata corporala, intravenos o dată la 3 luni, cu o doză maximă cumulativă de 140 mg/m², sub monitorizarea atentă (începând din perioada pre-tratament pentru stabilirea indicaţiei!) a funcţiei cardiace, hemogramei şi funcţiei hepatice (în total 8-12 doze în 2-3 ani) (24).

Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat până în prezent prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluţiei SM. De aceea, ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant îşi asumă responsabilitatea indicaţiei şi a supravegherii siguranţei şi eficacităţii tratamentului.

Azatioprina în doze de 100-200 mg/zi scade modest rata recurenţelor SM, fără a influenţa semnificativ progresia bolii (Nivel de Recomandare C) (14). Nu se recomandă utilizarea ei de rutină în această boală, fiind un medicament de linia a doua. Este utilizat si ca medicaţie de asociere la un regim de bază de interferon beta sau glatiramer acetat, fără însă ca această utilizare să se bazeze pe evidenţe de clasa I sau II.

Metotrexatul în administrare orală în doze cuprinse între 7,5 şi 20 mg o dată pe săptămână ar putea influenţa favorabil evoluţia bolii în formele progresive de SM (ameliorează modest afectarea la nivelul membrelor superioare la pacienţii care folosesc căruciorul, fără a influenţa totuşi scorul EDSS sau leziunile vizibile în secvenţa T2 a examinării IRM) (Nivel de Recomandare C) (14). Este utilizat adesea ca medicaţie de asociere la un regim de bază de interferon beta sau glatiramer acetat, fără însă ca această utilizare să se bazeze pe evidenţe de clasa I sau II.

Ciclofosfamida în administrare i.v. ar putea fi utilă la pacienţi tineri cu forme active progresive de SM, în puls-terapie repetată lunar (perfuzie unică cu 800 mg/m2 sau mai mult, până la o scădere controlabilă a numărului total de leucocite). Problema majoră a unei astfel de terapii este profilul de siguranţă, la fiecare administrare apărând greaţă, anorexie, căderea părului; pe termen lung, riscul major este metaplazia şi eventual apariţia neoplaziilor de mucoasă vezicală. Administrarea orală a ciclofosfamidei nu este recomandată deoarece pe termen lung este grevată de un risc crescut de apariţie a altor neoplasme, ceea ce nu s-a observat până în prezent la pacienţii trataţi pe cale i.v. De asemenea, există frecvent o afectare a funcţiei testiculare şi ovariene (inducţia la femeile tinere a menopauzei precoce). Administrată în puls-terapie, ciclofosfamida nu modifică evoluţia SM progresive.

Cladribina scade captarea de gadoliniu a leziunilor IRM, atât în forma recurentă cât şi în cea progresivă a SM (Nivel de Recomandare A) (14). Date recente dintr-un studiu de faza III (CLARITY) sugereaza o reducere cu aproximativ 50% a ratei puseelor comparative cu placebo. Avantajul faptului ca este vorba de o terapie orala trebuie modulat de necesitatea urmaririi pe termen lung pentru efecte adverse potentiale.

Fingolimodul (FTY720) reprezinta o alta medicatie orala de viitor, cu rezultate promitatoare in studiile preliminare. Studii de faza II sunt in desfasurare, existind, ca si in cazul cladribinei, necesitatea monitorizarii pe termen lung in privinta aprecierii profilului de siguranta.

Teriflunomidul si Laquinimodul sunt alte preparate orale aflate in curs de studiu clinic.

Ciclosporina are un efect benefic modest asupra evoluţiei formei progresive de SM, ce este net depăşit de reacţiile sale adverse severe (în special nefrotoxicitate).

Alte terapii:

• mycophenolat-ul mofetil: datele actuale sunt inca insuficiente pentru a justifica folosirea sa in afara unor protocoale de studii sau in cazuri individuale.
• linomid – imunomodulator ce prezintă un grad de eficacitate în SM progresivă; dar induce un risc crescut de infarct miocardic; nu are inca inregistrata oficial indicatia pentru tratamentul sclerozei multiple.
• schimbul plasmatic – eficacitate minimă în SM progresivă; ar putea fi utilă în tratamentul episoadelor acute severe de demielinizare la pacienţi fără invalidare anterioară; uneori poate fi folosită cu succes, în cazuri individuale la pacienţii aflaţi sub o terapie cu un imunomodulator care fac un nou puseu neresponsiv la corticoterapie.
• iradierea limfoidă totală sau iradierea corporală totală cu doze mici urmată de transplant de măduvă hematogenădesi scade progresia clinică şi activitatea RM a leziunilor, nu este indicata in mod curent deoarece realizarea ei este grevata de riscul complicatiilor infectioase, percum si de necesitatea efectuarii sale in faze de activitate a bolii (forma RR) pentru care exista si alte terapii (v. mai sus).

1. Tratamentul puseului

Glucocorticoizii reprezintă indicaţia majoră de tratament al recăderilor în orice formă clinico-evolutivă de scleroză multiplă, în doze mari administrate i.v. (Nivel de Recomandare A) În acest mod este demonstrat că tratamentul cortizonic ameliorează viteza de recuperare funcţională a pacienţilor, scăzând durata şi severitatea puseului şi numărul de leziuni captante de gadolinium la examenul IRM cerebral. Folosirea lor însă nu diminuează invaliditatea acumulată prin pusee repetate (Nivel de Recomandare B) (14).

Preparate şi doze:

1. Metilprednisolon în doze mari: 1 gr in p. i.v. în 1- 2 h zilnic timp de 3-5 zile. Cele mai multe protocoale întrerup apoi brusc corticoterapia. Există însă şi autori care recomandă scăderea progresivă ulterioară a dozelor cu prednison per os 60-80 mg/zi, 7 zile, cu scăderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp de 1 lună.
2. Prednisolon oral – studii recente au arătat că şi dozele mari administrate per os ar avea eficacitate similară.
3. Dexametazona – 8-12 mg p. i.v. la 8-12 ore timp de 3-7 zile, urmată de administrare orală.
4. Prednison – 60-80 mg/zi 7 zile, cu scăderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp de 1 lună.

Eficacitatea lor se manifestă doar pe termen scurt şi nu este influenţată semnificativ de tipul preparatului, doza sau calea de administrare (Nivel de Recomandare C) (14).

Din punct de vedere al atitudinii terapeutice in functie de evolutia clinica a unui pacient cu SM RR tratat, scopul pastrarii sau schimbarii terapiei este acela de a controla cat mai bine activitatea bolii (22,23).

Tratmentul neuromielitei optice ( NMO )

Tratamentul NMO implica folosirea corticoizilor IV in perioada de activitate a bolii, urmat de profilaxia recaderilor cu corticoizi po (12). Daca corticoizii IV sunt ineficienti, schimbul plasmatic (7 sedinte, ~55 ml/kg fiecare), sau, in cazuri individualizate, imunoglobulinele G iv. Nu exista date care sa sustina eficacitatea tratamentului imunomodulator din SM in prevenirea recurentelor NMO. Pentru preventia recaderilor, se poate folosi azatioprina (2.5–3 mg/kg/zi), singura sau in combinatie cu prednisonul administrat oral (1 mg/kg/zi). Rituximabul, anticorp monoclonal impotriva limfocitelor CD20, ar putea fi eficace in scaderea frecventei recaderilor in NMO. In functie de abordarea individuala, mai pot fi folosite imunosupresoarele (mitoxantrona, ciclofosfamida) (12).

1. Tratamentul simptomatic şi recuperatoriu

Tratamentul de recuperare si cel simptomatic reprezinta elemente capitale in cadrul managementului terapeutic al pacientului cu SM, si necesita a fi luate in considerare inca de la momentul diagnosticului. Societatea Romana de Neurologie adera la in totalitate la recomandarile privind tratamentul recuperatoriu al Platformei Europene pentru SM (36). Mai jos sunt listate cateva principii privind aspecte ale terapiei simptomatice si de recuperare privind pacientul cu SM.

Tratamentul simptomatic şi recuperatoriu are ca scop general ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor cu SM, cu menţinerea integrării lor sociale cât mai mult timp posibil. El este adaptat în funcţie de stadiul clinic al bolii şi de gradul de invalidare caracteristic fiecărui pacient şi se adresează diferenţiat fiecărui aspect clinic al bolii: invalidarea motorie, disfuncţia sfincteriană, dificultăţile de comunicare, afectarea cognitivă, disfuncţiile emoţionale etc.

Obiectivele acestor măsuri sunt: prevenirea complicaţ iilor bolii, diminuarea handicapului şi limitarea dependenţei pacientului prin optimizarea utilizării resurselor fizice şi psihologice restante.

Fizioterapia are ca scop: menţinerea stabilităţii posturale, conservarea şi ameliorarea motilităţii prin exerciţii regulate de cultură fizică medicală, prevenirea contracturilor, menţinerea unor posturi corecte, utilizarea corectă a ortezelor, bastoanelor etc., şi gimnastică respiratorie.

Terapia ocupaţională se adresează tuturor activităţilor vieţii cotidiene a pacientului, având ca scop menţinerea acestuia angrenat în activităţi sociale şi independent, în îngrijirea propriei persoane, cât mai mult timp posibil. Necesită o echipă multidisciplinară, care să combine abordarea aspectelor motorii cu cele cognitive şi cu integrarea în viaţa pacientului a diferitelor dispozitive şi echipamente care îi asigură un grad crescut de independenţă la domiciliu şi în comunitate.

Cele mai frecvente simptome asociate sclerozei multiple înregistrate la aceşti pacienţi sunt: tulburările sfincteriene şi de tranzit intestinal, oboseală cronică, spasticitatea şi contracţiile spastice, durerea, disfuncţiile cognitive, depresia, tremorul şi tulburările de echilibru, disfuncţiile sexuale, simptomele paroxistice şi tulburările motorii.

Tulburările sfincteriene necesită un barem minim de investigaţii constând în anamneza obţinută de la pacient şi de la partenerul de viaţă, urofluxmetrie şi determinarea cantităţii de urină reziduală. Disfunc- ţiile vezicale la pacienţii cu scleroză multiplă pot avea mai multe forme, important de recunoscut, pentru a găsi soluţia terapeutică cea mai adecvată: vezică mică spastică (se ameliorează la oxibutinină, tolterodină), vezică mare flască (necesită drenaj mecanic fie prin autosondare intermitentă, fie prin sondă vezicală fixă) şi vezică neurogenă prin dissinergie între sfinctere şi detrusor (dificil de tratat, prin combinaţie între autosondare intermitentă şi anticolinergice, sau injectare de toxină botulinică).

Tulburările de tranzit intestinal se pot manifesta prin constipaţie, incontinenţă fecală sau diaree. Se tratează prin modificarea tipului de alimentaţie (creş- terea cantităţii de fibre vegetale în cazul constipaţiei sau, dimpotrivă, eliminarea alimentelor şi băuturilor care produc diaree etc.), folosirea medicamentelor şi manevrelor medicale adecvate (supozitoare, clisme, antidiareice – de la caz la caz) la care se asociază manevrele de îngijire şi igienă corespunzătoare.

Oboseala cronică întâlnită la bolnavii cu SM poate fi primară (de mare intensitate, nu este declanşată de un factor precipitant, este adesea influenţată de căldură şi umiditate, nu dispare la repaus, apare adesea în cursul zilei şi se accentuează în prima parte a după-amiezei), secundară (determinată de o proastă igienă a somnului, de eforturile fizice mai mari decât normal implicite deficitului motor, de efectele secundare ale unor medicamente sau de prezenţa comorbidităţii), asociată unei depresii, determinată de o stare de decondiţionare fizică sau poate fi o oboseală normală. De aceea, pentru o atitudine terapeutică corectă, este esenţial să se stabilească tipul de oboseală (în care identificarea unei comorbidităţ i este extrem de importantă: sindrom anemic, disfuncţie tiroidiană, boli infecţioase intercurente, dar care în aceste cazuri pot avea o evoluţie severă etc.) şi să se facă un tratament adecvat în consecinţă. De asemenea se impun adesea modificări în stilul de viaţă, utilizarea tehnicilor celor mai potrivite apar- ţinând medicinei de recuperare, consiliere psihologică.

Dintre medicamentele care pot fi utilizate în ameliorarea simptomatică a oboselii la pacienţii cu SM sunt recomandate: modafinilul (încă neînregistrat oficial în România; dozele recomandate sunt 100 mg/ zi iniţial apoi se creşte până la 200-400 mg/zi în priză unică dimineaţa), amantadină (100 mg de 2 ori pe zi), fluoxetină (20 mg o dată pe zi), 4 – aminopiridină (neînregistrată oficial în România), suplimentarea aportului de cafeină (dacă nu sunt contraindicaţii); uneori s-au observat ameliorări la antiinflamatoare nesteroidiene (neconfirmate prin studii controlate), în particular la aspirină.

Spasticitatea cauzată la aceşti pacienţi de însăşi afectarea frecventă a căilor cortico-spinale poate fi uneori agravată de o recădere în evoluţia bolii, de o infecţie urinară, de tulburările de tranzit intestinal, de prezenţa escarelor, de tratament ortopedic inadecvat (orteze nepotrivite etc.), de îmbrăcăminte sau încălţăminte prea strâmte; o menţiune particulară trebuie făcută cu privire la faptul că, uneori, s-a observat că interferonul beta poate produce o accentuare tranzitorie a spasticităţii mai ales la pacienţii sensibili la căldură, dar care nu implică oprirea medicaţ iei, ci, la nevoie, asocierea de medicamente care scad spasticitatea şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene. Tratamentul spasticităţii implică măsuri generale care au ca punct de plecare identificarea aspectelor mai sus menţionate, fizioterapie şi instituirea medicaţiei adecvate. Medicamentele care diminuă spasticitatea pot fi grupate în:

• medicamente de primă alegere: baclofen 20-100 mg/zi, tizanidină iniţial 2 mg/zi apoi se creşte lent până la maximum 16-20 mg/zi (cu prudenţă se pot folosi aceste două medicamente şi în asociere);
• medicamente de a doua alegere: benzodiazepine, gabapentină;
• medicamente de a treia alegere: toxină botulinică, clonidină, dantrolenum (cu prudenţă în tratamentul cronic datorită hepatotoxicităţii sale);
• alte medicamente cu utilizare limitată şi/ sau strict controlată (tetrahidrocanabinol, opioizi, fenotiazine, glucocorticoizi, ciproheptadnia), unele dintre acestea deocamdată doar în cadrul unor studii strict controlate conform regulilor de bună practică clinică.

În caz de eşec, în cazuri individuale a căror indicaţ ie poate fi riguros justificată medical, se poate recurge şi la proceduri simptomatice chirurgicale (unele doar în cadrul unor studii clinice strict controlate conform regulilor de bună practică clinică):

• instalarea unei pompe cu baclofen;
• proceduri ablative periferice:

– rizotomie posterioară

– neurectomie periferică (blocuri nervoase cu fenol/alcool)

– modificări ale inserţiilor tendinoase;

• proceduri ablative centrale:

– cordotomie

– mielotomie

– proceduri stereotaxice

• instalarea de stimulatoare cerebeloase sau spinale.

Disfuncţiile sexuale la pacienţii cu SM pot rezulta din localizarea leziunilor caracteristice bolii înseşi la nivel spinal şi/sau cerebral, se pot datora unor factori psihologici (în cadrul depresiei, anxietăţii), spasticităţ ii, oboselii, durerilor sau efectelor secundare ale unor medicamente. De aceea, identificarea atentă a cauzei acestor tulburări constituie calea principală pentru o abordare terapeutică specifică, adecvată. Dintre medicamentele care pot fi utile la bărbaţii cu SM aflaţi în astfel de situaţii se pot folosi: sildenafilul citrat, prostaglandina E1, papaverina injectabilă.

Durerea este un simptom relativ comun la pacienţii cu SM. Poate fi acută sau cronică, profundă sau sub formă de arsură, cu localizare greu de delimitat sau segmentară; uneori, poate fi lancinantă şi când este localizată în teritoriul feţei poate fi chiar confundată cu o nevralgie esenţială de trigemen. Alteori, durerea nu este neurogenă, ea datorându-se unei infecţii de căi urinare inferioare, sau să fie o durere musculoscheletală indusă de spasticitate, imobilizare, de decubit, de un viciu de postură etc. Ca şi în cazul celorlalte simptome, şi în cazul durerii trebuie identificată exact cauza ei pentru a corecta condiţiile generatoare. Fiziokinetoterapia joacă un rol deosebit în tratamentul acestor simptome, procedeele specifice fiind adaptate de la caz la caz. Medicamentele folosite depind, de asemenea, de tipul de durere. În cazul durerii neurogene pot fi utilizate: gabapentina (până la maximum 3600 mg/zi), carbamazepina (400-1000 mg/zi), amitriptilina (50-75 mg/zi), nortriptilina (100- 150 mg/zi), valproatul (500-1500 mg/zi) sau alte medicamente antiepileptice care adesea au în spectrul lor terapeutic şi această indicaţie.

Tremorul în SM se datorează în general afectării căilor cerebeloase şi a trunchiului cerebral, poate fi postural sau intenţional, uneori foarte invalidant şi poate avea orice localizare (membre, trunchi, extremitate cefalică). În general, tratamentul său este dificil şi cu eficacitate limitată. Se pot folosi dispozitive medicale (greutăţi, dispozitive speciale de asistenţă a mişcării, suporturi pentru membre etc.) specifice terapiei ocupaţionale şi de recuperare. Dintre medicamentele care pot fi indicate în această situaţie pot fi utilizate, de la caz la caz: propranololul, clonazepamul, primidona, ondansetrona, gabapentina, lamotrigina, carbamazepina, valproatul.

Recuperarea vorbirii necesită o evaluare iniţială a funcţiei respiratorii şi a nervilor cranieni şi se adresează atât dizartriei cât şi performanţelor lingvistice. Dizartria se ameliorează prin gimnastică respiratorie însoţită de stimulare velofaringiană, rezonatorie şi articulatorie. Tulburările cognitiv-lingvistice necesită exerciţii lexicale şi semantice, atât orale cât şi scrise.

Tulburările de deglutiţie sunt minore, dar frecvente în stadiile iniţiale ale bolii şi trebuie evaluate precoce pentru a preveni complicaţii ulterioare severe. Se utilizează tehnici de activare a reflexelor de masticaţie şi de deglutiţie, tehnici compensatorii şi posturi speciale.

Simptomele paroxistice sunt reprezentate de un grup de manifestări (senzitive sau motorii) care apar brusc, se extind în câteva secunde, durează secundeminute, apar de mai multe ori în cursul unei zile şi nu lasă deficite reziduale. Se consideră că aceste manifestări sunt consecinţa unei transmiteri efaptice a impulsurilor nervoase la nivelul axonilor în zonele de demielinizare. Aceste simptome pot fi uneori declanşate de căldură, de stimuli senzitivi sau de anumite mişcări. Clinic, ele pot îmbrăca aspecte foarte diferite, precum: distonii paroxistice, spasme tonice, deficit motor tranzitoriu, miokimii faciale, singultus, parestezii paroxistice, semnul Lhermitte, nevralgii paroxistice, prurit paroxistic. Tratamentul simptomatic se poate face uneori în funcţie de tipul de simptom.

Nu în ultimul rând, tulburările cognitive şi depresia reprezintă unele dintre cele mai dificile probleme de abordat la pacienţii cu scleroză multiplă.

Tulburările cognitive, care pot evolua până la stadiul de demenţă multisclerotică, sunt în cea mai mare măsură consecinţa leziunilor primare de degenerescenţă axonală şi pierderii neuronale caracteristice însăşi progresiei bolii urmate de atrofia cerebrală. De aceea în momentul de faţă, cea mai importantă cale de prevenţie a acestor manifestări este utilizarea cât mai precoce şi mai susţinută a tera piei modificatoare a evoluţiei bolii (v. mai sus). Evaluarea lor implică examen clinic şi neuropsihologic periodic, precum şi examen RMN cerebral cu măsurarea riguroasă a unor indici de atrofie cerebrală precum şi o cooperare permanentă cu familia pacientului.

Asociat tratamentului mai sus menţionat se recomandă o serie de măsuri de tratament psihologic.

Abordarea neuropsihologică trebuie făcută de specialistul antrenat în problematica bolii, ţinând cont de nevoile emoţionale, cognitive şi sociale ale pacienţilor, care diferă în fiecare stadiu de boală, începând cu momentul diagnosticului.

Depresia s-a observat la cel puţin jumătate dintre pacienţii cu scleroză multiplă, de obicei în stadiile precoce de boală, când invaliditatea fizică este mică sau aproape absentă. Asociat depresiei se pot observa o iritabilitate crescută, tulburări de somn, scăderea stimei faţă de sine. Tratamentul ideal constă în combinaţia între psihoterapie şi medicaţia antidepresivă.

Din această din urmă categorie de medicamente se pot folosi cu bune rezultate antidepresivele triciclice (amitriptilina 25-75 mg/zi, nortriptilina 50- 150 mg/zi), având însă riscul cardiotoxicităţii în utilizarea pe timp îndelungat; inhibitorii de recaptare a serotoninei (fluoxetina 10-80 mg/zi, paroxetina 10- 50 mg/zi, sertralina 25-200 mg/ zi, citalopramul 10- 60 mg/zi), inhibitorii de recaptare a noradrenalinei şi serotoninei (venlafaxina 75-300 mg/zi administrată în două doze zilnice).

În concluzie, sintetizând toate aspectele discutate mai sus, prin prisma datelor ştiinţifice actuale privind scleroza multiplă (afecţiune pentru care în mod particular toate normele privind diagnosticul şi tratamentul au un caracter istoric, limitat în timp, datorită multelor aspecte necunoscute încă, dar care vor fi descifrate o dată cu progresul rapid al cunoaşterii ştiinţifice) putem afirma în acest moment următoarele principii de diagnostic şi tratament:

1. Diagnosticul pozitiv de scleroză multiplă se face în principal pe baza datelor clinice şi a aspectului IRM conform criteriilor stabilite de McDonald şi colab. si revizuite. Celelalte investigaţii paraclinice devin necesare doar dacă pe baza acestor date nu se poate stabili certitudinea de diagnostic şi pentru realizarea diagnosticului diferenţial.
2. Stabilirea diagnosticului de SM certă implică stabilirea formei clinice şi a gradului de invalidare prin folosirea unor scale de evaluare specifice (EDSS).
3. Tratamentul puseului de SM (recădere, recidivă) se face de elecţie cu doze mari de glucocorticoizi administrate i.v. pe termen scurt.
4. Este demonstrat faptul ca initierea cat mai rapida a terapiei imunomodulatoare (in stadiul de CIS)poate reduce dizabilitatea pe termen scurt si lung.
5. Toate cazurile de SMRR au indicaţie de tratament imunomodulator de lungă durată pe termen nelimitat.
6. SM este o boală cronică, pe toată durata vieţii şi nu este cunoscută în prezent nici o raţiune de întrerupere a unui astfel de tratament, o dată început; dacă un anumit tip de tratament modificator al evoluţiei nu este tolerat sau eşuează, trebuie să se recurgă la o altă terapie cunoscută din aceeaşi categorie.
7. Evoluţia pacienţilor trebuie să fie supravegheată clinic şi prin IRM. Modificările sau adăugirile la tratament trebuie începute înainte de pierderea ireversibilă a unei funcţii neurologice.
8. Cazurile de SMSP necesită tratament agresiv precoce. Tratamentul instituit tardiv la aceşti pacienţi (mai mulţi ani de la virajul formei RR spre SP) aduce beneficii clinice mult mai mici.
9. Nu este de aşteptat ca formele primar progresive de boală (SMPP) să răspundă semnificativ la un tratament modificator al evoluţiei bolii cunoscut în prezent.
10. Tratamentul simptomatic şi recuperator este tot atât de important ca şi tratamentul modificator al evoluţiei bolii din perspectiva ameliorării calităţii vieţii zilnice a pacientului şi familiei sale.