Anticorpi Treponema pallidum IgG in LCR/ser

Laborator Synevo

Informatii generale

Sifilisul este o boala cu transmitere sexuala cauzata de spirocheta Treponema pallidum.

Dupa contact, agentul patogen difuzeaza rapid prin sistemul limfatic. Perioada de incubatie este cuprinsa intre 15 zile si 3 luni. In lipsa unei antibioterapii intercurente care sa “decapiteze” sifilisul, boala se instaleaza progresiv si poate conduce la manifestari clinice variate, clasificate astfel: sifilis precoce (infectios) si sifilis tardiv (neinfectios). Fiecare din cele 2 stadii pot include urmatoarele forme clinice:

– sifilis primar, secundar si sifilisul latent precoce (in cadrul sifilisului precoce);

– sifilis latent tardiv si numeroasele forme de sifilis tertiar (in cadrul sifilisului tardiv).

Sifilisul primar se manifesta clinic prin prezenta sancrului si a adenopatiilor. Sancrul poate persista intre 2–6 saptamani si poate regresa spontan in absenta unui tratament specific.

Sifilisul secundar se manifesta clinic prin eruptie cutaneo-mucoasa (trunchi, fata, palme, plante) insotita uneori de manifestari ca: febra, artralgii, poliadenopatii, hepatita, uveita. Semnele clinice apar intre 6 saptamani si 6 luni de la debutul sancrului. Eruptia poate sa dureze de la cateva zile la cateva saptamani. In absenta unui tratament specific, eruptia poate surveni in mai multe faze, intrerupte de perioade asimptomatice pe parcursul unei perioade de 1-2 ani. De remarcat posibilitatea regresului spontan al eruptiei in lipsa tratamentului.

Sifilisul latent precoce si sifilisul latent tardiv sunt stadii lipsite de semne clinice. Existenta acestor stadii clinice silentioase in cursul carora diagnosticul nu este posibil decat prin teste serologice, constituie o dificultate majora in depistarea bolii.

Sifilisul tertiar se manifesta clinic prin determinari cutanate (gome), neurologice (tabes, paralizie generalizata), cardiovasculare (aortita sifilitica, anevrism de aorta, stenoza coronariana). Semnele apar intr-un interval de 4–40 ani de la sancrul initial¹.

Diagnosticul de neurosifilis necesita examinarea LCR. Deoarece SNC este adesea invadat in cursul fazei septicemice precoce, manifestarile neurologice pot sa apara, din acel moment, in orice faza si stadiu al bolii. Prin urmare, neurosifilisul este clasificat in 2 categorii generale: forma acuta si cea tardiva (cronica). La randul sau, neurosifilisul tardiv a fost impartit in 2 faze: asimptomatica si simptomatica.

Meningita sifilitica acuta se prezinta cu semne de iritatie meningeala (cefalee, greata si varsaturi) si frecvent cu neuropatii craniene; poate fi autolimitanta, insa infectia netratata continua si se manifesta mai tarziu, ca o forma severa de neurosifilis.

Diagnosticul neurosifilisului asimptomatic se stabileste in urma analizei LCR-ului, fiind caracterizat printr-o serologie  nontreponemica (VDRL) reactiva, in absenta oricaror semne sau simptome neurologice. Incidenta neurosifilisului asimptomatic la pacientii netratati variaza intre 8 si 40%; la un procent de 4-10% dintre acesti pacienti se inregistreaza o progresie catre forma simptomatica de neurosifilis. Din acest motiv, examenul LCR este recomandat tuturor pacientilor cu sifilis netratat care evolueaza de cel putin 1 an.

Categoriile clinice majore de neurosifilis simptomatic sunt sifilisul meningovascular si parenchimatos, insa in multe cazuri cele 2 forme se suprapun. Intervalul dintre infectie si aparitia simptomelor variaza de la cateva luni la 20 ani pentru sifilisul meningovascular si intre  20-30 ani pentru cel parenchimatos.

Sifilisul meningovascular se caracterizeaza prin inflamatia difuza a piamater si a arahnoidei si prezenta unor procese inflamatoare la nivelul peretelui vascular (endarterita obliteranta a vaselor mici). Acestea determina proliferarea fibroblastica a intimei, subtierea mediei, fibrozarea si infiltrarea limfoplasmocitara a adventitiei. Ingustarea lumenului vascular predispune la tromboza, ischemie sau ocluzie cu infarct. Tabloul clinic cel mai frecvent este aparitia unui accident vascular cerebral la un adult tanar, implicand artera cerebrala medie sau ramuri ale arterei bazilare. De obicei este prezent un sindrom prodromal cu cefalee, vertij, insomnie si anomalii comportamentale (schimbarea personalitatii, labilitate emotionala) si acesta este urmat de un sindrom vascular progresiv.

Neurosifilisul parenchimatos include pareza generala si tabesul.

Pareza generala apare, de obicei, la aproximativ 20-30 de ani dupa expunerea initiala la Treponema pallidum. Aceasta reprezinta o meningoencefalita cronica progresiva fronto-temporala cu pierderea functiei corticale. Histopatologic, aceasta afectiune se caracterizeaza printr-o reactie inflamatorie cronica la nivel perivascular si meningeal, cu aparitia fibrozei meningeale, degenerarea parenchimului cortical (atrofie, glioza) si invazia tesuturilor cu spirochete. In stadii avansate au fost descrise placi Fisher, mici leziuni demielinizante situate in principal in cortexul frontal si parietal.

Debutul simptomelor psihiatrice este insidios, fiind observat in primul rand de familie si prieteni, mai degraba decat de pacient. Acestea includ tulburari de memorie, apatie, iritabilitate, indiferenta fata de problemele personale. Ulterior, pacientii se pot prezenta cu modificari psihice care simuleaza schizofrenia, mania, paranoia, psihozele toxice sau dementa presenila. Aceasta din urma constituie cea mai comuna forma de manifestare cu depresie, confuzie, afectarea severa a memoriei si judecatii. In stadiile avansate ale bolii, care apar in general la 5 ani de la debutul simptomelor, aproape toti pacientii cu pareza generala sufera de dementa, cu convulsii periodice si degenerare vegetativa progresiva pana la deces.

Anomaliile survenite la pacientii cu pareza generala pot fi rezumate astfel: tulburari de personalitate (labilitate emotionala si paranoia), tulburari afective (indiferenta fata de aspectul exterior), reflexe hiperactive, pupile Argyll-Robertson, tulburari senzoriale (iluzii, deliruri, halucinatii), de intelect (scaderea memoriei recente, orientarii, judecatii, constiintei de sine) si de vorbire.

Tabesul dorsal este o boala degenerativa progresiva, ce prezinta semne si simptome datorate demielinizarii neuronilor din cordoanele posterioare, radacinilor dorsale si ganglionilor radacinilor dorsale. Acestea includ mers ataxic cu baza larga de sustinere, parestezii, vezica neurologica, impotenta sexuala, incontinenta fecala, areflexie si pierderea sensibilitatii dureroase profunde, vibratorii si termice. Degenerarea articulara trofica (articulatiile Charcot) si ulcerele perforate ale piciorului sunt rezultatul pierderii sensibilitatii dureroase. Durerea lancinanta (care apare brusc, se raspandeste rapid si apoi dispare) este de multe ori un simptom precoce si necesita tratament. Aproximativ 90% dintre pacienti dezvolta crize dureroase grave, precipitate de stres sau aparute fara motiv. Crizele viscerale, ce includ episoade chinuitoare de dureri epigastrice asociate cu greata si varsaturi, se manifesta la aproximativ 15% dintre pacienti.

Pupila Argyll-Robertson este intalnita atat in tabesul dorsal cat si in pareza generala si se caracterizeaza printr-o pupila mica, neregulata, care reactioneaza la acomodare, dar nu si la stimuli luminosi sau durerosi. Atrofia optica apare de asemenea frecvent in asociere cu tabesul. Afectarea oculara include adesea uveita anterioara sau panuveita (granulomatoasa sau nongranulomatoasa), retinita, vasculita retiniana, vitreita si papilita. Aderarea irisului la cristalinul anterior poate determina o pupila fixa care nu trebuie confundata cu pupila Argyll Robertson.

Neurosifilisul poate fi confundat cu tulburarile somatoforme, scleroza multipla, boala Alzheimer, tulburarile primare de conversie, bolile imflamatorii cronice (tuberculoza, boli micotice si parazitare), tumorile sau hematoamele subdurale^3;6;7.

Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea sintezei intratecale de anticorpi specifici (treponemici), acestia fiind predominant de tip IgG⁵. Prezenta intratecala a anticorpilor specifici trebuie evaluata luand in considerare variabilele esentiale ale lichidului cefalo-rahidian, cum ar fi: celularitatea, concentratia totala a anticorpilor IgG, concentratia albuminei. Pentru o cuantificare mai veridica a sintezei intratecale de imunoglobuline, trebuie aplicata o functie hiperbolica pentru a distinge intre fractiunile proteice derivate din sange si, respectiv, SNC prezente in LCR (diagrama lui Reiber)⁴.

Recomandari pentru determinarea Treponema pallidum – IgG in LCR/ser – diagnosticul neurosifilisului^4;5.

Specimen recoltat – se recolteaza obligatoriu 2 probe: a) lichid cefalorahidian recoltat prin punctie lombara si b) sange venos⁴.

Recipient de recoltare – a) recipient steril; b) vacutainer fara anticoagulant cu/fara gel separator⁴.

Prelucrare  necesara dupa recoltare – se separa serul prin centrifugare⁴.

Volum minim proba – 1) 2 mL; 2) 1mL⁴.

Cauze de respingere a probei – ser hemolizat; plasma in loc de ser⁴.                

Stabilitate proba – 7 zile la  2-8⁰C atat pentru ser cat si pentru LCR⁴.

Metoda – nefelometrica (pentru determinarea albuminei, anticorpilor totali IgG in ser si LCR); hemaglutinare –TPHA (pentru determinarea anticorpilor specifici in ser si LCR)⁴.

Valori de referinta, comunicarea si interpretarea rezultatelor

Pe buletinul final de rezultate sunt comunicati urmatorii parametri:

Denumire parametru	Valori de referinta
Albumina in LCR	100-350 mg/L
Albumina in ser	36.6-51 g/L
Indice albuminic QAlb	< 9
IgG in LCR	<40 mg/L
IgG in ser	7-16 g/L
IgG in LCR/IgG in ser (QIgG)	< 3
Index IgG (QIgG/ Qalb)	< 0.7
TPHA IgG ASI	<1.3

 Buletinul va contine si interpretarea rezultatelor conform diagramei Reiber, cu urmatoarele situatii posibile:

-bariera hematoencefalica integra; sinteza intratecala de imunoglobuline IgG absenta;

-bariera hematoencefalica alterata; prezenta sinteza intratecala de imunoglobuline IgG; 

-bariera hematoencefalica alterata; sinteza intratecala de imunoglobuline IgG; 

-bariera hematoencefalica integra; prezenta sinteza intratecala de imunoglobuline IgG⁴. 

Pentru anticorpii IgG, indicele anticorpilor specifici (index specific antibodies = ASI) ASI este calculat conform formulei:

ASI = Qspec / QIgG.

Qspec = coeficientul anticorpilor IgG specifici = anticorpi IgG specifici in LCR/anticorpi IgG specifici in ser.

QIgG = coeficientul anticorpilor IgG totali = anticorpi IgG in LCR/anticorpi IgG in ser.

Daca este necesar (QIgG > Qlim) se va efectua corectia pentru sinteza locala de IgG policlonale:

ASI = Qspec / Qlim.

Qlim reprezinta fractia anticorpilor  IgG din LCR care provin numai din sange si se calculeaza cu ajutorul unei formule din indicele albuminic individual (Qalb).

In mod normal ASI <1.3. Valorile ASI 1.3-1.5 constituie un rezultat echivoc. O valoare a ASI mai mare de 1.5 indica o productie locala crescuta de anticorpi specifici^2;4.

In neurosifilis ASI poate avea valori mai mari de 20. De asemenea sinteza intratecala de anticorpi specifici este mai mare in forma parenchimatoasa decat in cea meningovasculara⁵. 

Bibliografie

1. Egglestone SI, Turner AJL. Serological diagnosis of syphilis. In Commun Dos. Public Health 2000, 3: 158-62.
2. Hansotto Reiber, Peter Lange. Quantification of Virus-Specific Antibodies in Cerebrospinal Fluid and Serum: Sensitive and Specific Detection of Antibody Synthesis in Brain. In Clinical Chemistry, 37/7, 1153-1160, 1991.
3. Knudsen Richard P. Neurosyphilis. www.emedicine.medscape.com, . Ref Type: Internet Communication.
4. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type: Catalog
5. Lothar Thomas. Laboratory diagnosis of neurological diseases. In Clinical Laboratory Diagnostics-Use and Assessment of Clinical Laboratory Results. TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt /Main, Germany, 1 Ed., 1998, 1308 – 1325.
6. Lothar Thomas. Syphilis. In Clinical Laboratory Diagnostics-Use and Assessment of Clinical Laboratory Results. TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt /Main, Germany, 1 Ed., 1998, 1174 – 1178.
7. Tramont Edmund C.: Treponema pallidum (Syphilis). In Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21 ed. 2007; 58: 3035 – 3053.