Neuropatii demielinizante paraproteinemice

R.D.M. Haddena, E. Nobile-Oraziob, C. Sommerc, A. Hahnd,  I. Illae, E. Morraf,  J. Pollardg,  R.A.C. Hughesh, P. Bouchei, D. Cornblathj,  E. Eversk, C.L. Koskil, J.M. Legerm, P. Van den Berghn, P. van Doorno,

I.N. van Schaikp

aDepartment of Neurology,  King’s College Hospital, London, UK; bDepartment of Neurological Science, University of Milan, Milan, Italy; cDepartment of Neurology, University of Würzburg, Würzburg, Germany; dDepartment of Clinical Neurological Sciences, University of Western Ontario, London, Canada; eDepartment of Neurology, Hospital Sta. Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain; fDepartment  of Haematology, Niguarda Hospital, Milan, Italy; gDepartment  of Medicine, University of Sydney, Sydney, Australia; hDepartment of Clinical Neurosciences, King’s College, London School of Medicine, London, UK;

iDepartment of Neurophysiology, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France; jDepartment of Neurology,

Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA; kLay Member,  Guillain-Barré Syndrome Support Group

of the UK, Sleaford, UK; lDepartment of Neurology, University of Maryland, Baltimore,MD, USA;

mDepartment of Neurology, Faculté de Médecine Pitie-Salpetriere, Paris, France;

nDepartment of Neurology, Clinique Universitaire  St-Luc, Brussels, Belgium; oDepartment  of Neurology, Erasmus Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands; and pDepartment of Neurology,

Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands

 

Cuvinte cheie: demielinizare, ghiduri, MAG (gli- coproteina asociată mielinei), gamapatie monoclo- nală, neuropatie, paraproteină,  POEMS, tratament.

 

GENERALITĂŢI

Neuropatiile asociate cu paraproteine au hetero- genitate clinică, neurofiziologică,  neuropatologică şi hematologică. Obiective: Redactarea  ghidurilor de consens bazate pe dovezi pentru managementul clinic al pacienţilor cu neuropatie demielinizantă paraproteinemică. Metode: Căutarea în MEDLINE şi bibioteca Cochrane pentru revizuirea datelor de evidenţă şi consens despre acest subiect.

 

 RECOMANDĂRI

În absenţa  datelor  adecvate,  recomandările bazate pe evidenţe nu s-au putut stabili, dar au fost

emise recomandări de bună practică medicală: (1) Pacienţii cu NDP trebuie investigaţi pentru o dis- crazie celulară plasmatică malignă. (2) Paraproteina este mai probabil să cauzeze neuropatia dacă este IgM, iar anticorpii sunt prezenţi în ser sau la biopsie, sau dacă fenotipul clinic este de neuropatie senzitivă distală cronică. (3) Pacienţii cu NDP IgM de obicei au afectare predominant distală  şi  senzitivă, cu prelungirea latentelor motorii distale şi  frecvent anticorpi antiMAG. (4) NDP IgM răspunde uneori la imunoterapie.  Beneficiul trebuie pus în balanţă cu reacţiile adverse şi progresia de obicei lentă a bolii. (5) NDP IgG şi  IgA nu pot fi diferenţiate de poli- neuropatia cronică inflamatorie demielinizantă (PCID) din punct de vedere clinic,  electrofiziologic  şi  al răspunsului terapeutic. (6) Pentru  sindomul  POEMS trebuie luate în  considerare iradierea locală sau rezecţia unui  plasmocitom  izolat  şi administrarea de Melfalan cu sau fără corticosteroizi, împreună cu sfatul hemato-oncologic.

 

OBIECTIVE

Conceperea ghidurilor clinice de diagnostic, in- vestigaţii şi tratament pentru pacienţii cu neuropatie demielinizantă  şi paraproteinemie (neuropatie de- mielinizantă paraproteinemică, NDP) bazate pe date de  evidenţă, iar unde  acestea  lipsesc, pe  consensuri.

 

GENERALITĂŢI

Neuropatiile asociate  cu  prezenţa  parapro- teinelor (gamapatie monoclonală, imunoglobulină monoclonală) sunt dificil de clasificat datorită hete- rogenităţilor  clinice şi electrofiziologice ale neuro- patiei, datorită clasei, imunoreactivităţii şi patoge- nicităţii paraproteinei şi datorită malignităţii discraziei plasmatice celulare [1-3]. În absenţa unei clasificări diagnostice recunoscute, nu este încă posibil să se furnizeze criterii specifice de diagnostic şi tratament.

Mulţi pacienţi cu NDP au o neuropatie care nu poate  fi   diferenţiată  de  polineuropatia  cronică inflamatorie demielinizantă (PCID) şi nu există un consens dacă aceste două afecţiuni ar trebui con- siderate aceeaşi boală sau nu. Am concentrat acest ghid pe neuropatiile  demielinizante. Neuropatiile axonale asociate cu paraproteinemie nu fac parte din scopul acestui  ghid, dar sunt menţionate pe scurt la alte neuropatii cu paraproteină. Pentru că paraproteinele şi neuropatiile  sunt frecvente, este incert dacă paraproteina cauzează neuropatia sau este o simplă coincidenţă.

 

STRATEGIA DE CĂUTARE

Am căutat în MEDLINE, din 1980 până în iulie 2004, articole despre NDP (diagnostic,  tratament, ghiduri) şi  în biblioteca Cochrane în septembrie 2004.

 

METODE PENTRU STABILIREA CONSENSULUI

Membrii Comitetului de Redacţionare au pre- gătit declaraţiile despre clasificare,  investigaţii  şi tratament, care au fost luate în considerare la şe- dinţa  din septembrie  2004. Evidenţele  au  fost clasificate  în  clasele I-IV,  iar  recomandările în nivelurile A-C [4]. Când  doar clasa  IV de evidenţă a fost disponibilă, s-au oferit recomandări de bună practică medicală. Declaraţiile  au fost colectate într-un singur document, care a fost revizuit până când a putut fi stabilit un consens unanim.

 

REZULTATE

Orice clasificare de diagnostic a NDP trebuie să ţină cont de: fenotipul  clinic, clasa de imunoglobu- line, prezenţa  malignităţii, prezenţa  anticorpilor antiMAG, fenotipul electrofiziologic  şi relaţia ca- uzală între paraproteină şi neuropatie (Tabelul 1). Nu există consens în literatură care să indice o clasificare precedentă menită a fi  luată în consi- derare. În această lucrare facem distincţie între NDP cu IgM şi NDP cu IgG sau IgA, pentru că NDP cu IgM tinde să aibă fenotip clinic tipic, anticorpi patogeni, o relaţie cauzală între paraproteină şi neuropatie, iar evidenţele despre tratament sunt diferite. Cu toate acestea, există numeroase trăsături comune clinice şi electrice între neuropatiile cu diferite tipuri de paraproteină. Site-urile web furnizează un tabel care  rezumă evidenţele publicate despre  inves- tigaţiile în NDP (Anexa S1).

Tabelul 1. Aspecte în clasificarea neuropatiilor paraproteinemice

Fenotipul clinic

Clasa de Imunoglobuline

Gamapatia monoclonală de semnificaţie nedeterminată

sau discrazia plasmatică celulară malignă

Prezenţa anticorpilor antiMAG Electrofiziologia

Probabilitatea ca paraproteina să cauzeze neuropatie

 

 

Investigaţii şi clasificarea paraproteinelor

Generalităţi

Deşi unele paraproteine pot fi detectate prin electroforeză  serică a proteinelor, imunoelectro- foreza serică şi electroforeza serică prin imunofixare sunt tehnici mult mai sensibile în a detecta con- centraţii mici de paraproteină [5,6]. Trebuie iden- tificate lanţurile grele şi uşoare. Prezenţa parapro- teinei indică o afectare a celulelor plasmatice din măduva osoasă, care poate fi malignă  (şi să necesite la rândul ei tratament) sau gamapatie monoclonală cu semnificaţie nedeterminată (Tabelul 2) [7]. Pentru detectarea leziunilor de mielom, examinarea osoasă cu raze X are sensibilitate asemănătoare cu examinarea cu Tc99m sesta-2-metoxiizobutil-izoni- tril şi  amândouă sunt superioare scintigrafiei cu radionuclid convenţional [8-10], deşi aceste inves- tigaţii nu au putut diferenţia forma osteolitică de cea osteosclerotică a mielomului.

 

Tabelul 2. Clasificarea afecţiunilor hematologice asociate cu paraproteinemie

(1) Gamapatie monoclonală malignă

(a) Mielom multiplu (evident, asimptomatic, nesecretant sau osteosclerotic)

(b) Plasmacitom (solitar, extramedular, solitar multiplu)

(c) Boala limfoproliferativă  malignă

(i) Macroglobulinemia  Waldenstrom

(ii) Limfomul  malign

(iii) Leucemia limfatică cronică

(d) Boala lanţurilor grele

(e) Amiloidoza primară (cu sau fără mielom)

(2) Gamapatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată

 

Investigaţii recomandate

Tabelul  3 recomandă investigaţiile ce trebuie luate în considerare la pacienţii cu paraproteinemie. Electroforeza serică prin imunofixare trebuie efec- tuată pentru toţi pacienţii cu paraproteinemie cu- noscută pentru a defini tipul de lanţ greu şi uşor, în toate  neuropatiile demielinizante dobândite, sau dacă paraproteinemia este suspectată, dar nu a fost detectată prin electroforeză serică.

 

Definiţia gamapatiei monoclonale cu semnificaţie nedeterminată (GMSN)

Definiţia GMSN este diferită pentru IgM şi IgG sau IgA (Tabelul 4). Pacienţii cu GMSN IgM au fost clasificaţi ca având afecţiune IgM relaţionată dacă au caracteristici clinice ce pot fi atribuite parapro teinei (exemplu: neuropatia) sau gamapatie mono- clonală asimptomatică cu IgM [11].

Factori de bun prognostic care sugerează un risc scăzut de transformare malignă sunt următorii :

i.GMSN  cu IgM:  HLG normală  (Hb>12.5g/dl, limfocite<4×109/l), absenţa sau doar urme de proteine Bence-Jones în urină, VSH<40mm/h, proteine monoclonale<30g/l [12]

1. GMSN cu IgG sau IgA: absenţa sau doar urme de proteină Bence-Jones în urină, absenţa diminuării concentraţiilor serice  de imuno- globuline policlonale,   VSH<40mm/h,  <5% infiltrat celular plasmatic în măduva osoasă, proteine monoclonale <20g/l [13, 14]

 

Sindroamele tipice de NDP

Cele mai comune tipuri de NDP sunt cele care asociază neuropatia demielinizantă şi  GMSN  fără simptome nonneurologice. Neuropatia este  consi- derată de tip demielinizant, dacă satisface criteriile electrofiziologice pentru PCID [15]. Dacă sunt semne de  demielinizare, dar  nu  sunt  întrunite criteriile, trebuie luate în calcul alte investigaţii pentru a confirma demielinizarea (examinarea LCR şi biopsia nervoasă).

 

NDP cu IgM

Fenotipul clinic: Majoritatea pacienţilor cu NDP IgM au fenotipul clinic cu predominanţă distală simetrică a demielinizării, cu evoluţie cronică (peste 6 luni), lent progresivă, cu afectare predominant senzitivă, cu ataxie şi slăbiciune musculară  uşoară sau absentă şi frecvent tremor (clasa IV de evidenţă) [1,16-20]. Acest fenotip se asociază mai ales cu IgM antiMAG  şi  unii pacienţi au mai ales ataxie cu afectarea sensibiltăţii vibratorii şi mioartrokinetice.

 

Tabelul 3: Investigarea paraproteinemiei

(a) Electroforeza prin imunofixare serică

(b) Examinare fizică pentru limfadenopatie, hepatoslenomegalie, macroglosie sau semne de sindrom POEMS (vezi Alte neuropatii asociate cu paraproteinemie)

(c) Hemoleucograma,  funcţia renală şi hepatică,  calciul, fosforul, VSH, proteina C reactivă, acidul uric, beta2- microglobulină, lactat-dehidrogenază, factorul reumatoid, crioglobulinele serice

(d) Concentraţia de IgG, IgA şi IgM

(e) Detectarea proteinei Bence-Jones în urină pe 24 de ore (lanţuri uşoare) şi proteinuria  din urină pe 24 de ore

(f) Examinarea scheletală cu raze X (craniu, pelvis, coloană vertebrală,  coaste şi oase lungi) pentru a căuta leziuni litice sau sclerotice. Dacă aceasta  este negativă, atunci se recomandă scanarea cu Tc99m sestaMIBI, dacă există suspiciune de mielom (IgA lamda  şi IgG lamda  sunt mai frecvent asociate cu mielomul osteosclerotic)

(g) Ecografie abdominală sau tomografie computerizată de abdomen  şi torace (pentru a detecta limfadenopatia sau hepatoslenomegalia)

(h) Consult hematologic  şi examinarea măduvei osoase (morfologie, imunofenotipare şi biopsie)

 

Tabelul 4. Definirea gamapatiei  monoclonale cu semnificaţie nedeterminată

(1) GMSN cu IgM:

(a) Nu există infiltrare limfoplasmacitară la biopsia de măduvă osoasă sau infiltrare negativă cu studii fenotipice negative

(b) Nu există semne sau simptome care să sugereze infiltrare tumorală (exemplu: simptome constituţionale, sindrom de hipervascozitate sau organomegalie)

(c) Nu există evoluţie către boala limfoproliferativă care să necesite tratament în 12 luni de la detectarea paraproteinei

(2) GMSN cu IgG sau IgA:

(a) Componenţa  monoclonală ≤ 30g/l

(b) Proteinurie ≤ 1g/24 de ore

(c) Fără leziuni litice osoase

(d) Fără anemie, hipercalcemie sau insuficienţă renală cronică

(e) Infiltrare medulară cu celule plasmatice < 10%

(f) Fără evoluţie către mielom sau altă boală limfoproliferativă în primele 12 luni de la detectarea paraproteinei

Caracteristicile clinice nu corespund în totalitate cu tipul paraproteinei: o minoritate de pacienţi cu NDP IgM au slăbiciune musculară proximală (cu fenotip asemănător NDP IgG/IgA), iar alţii cu fenotip clinic tipic de NDP IgM nu au paraproteinemie şi de aceea sunt clasificaţi ca având PCID [21].

Electrofiziologie: pacienţii cu fenotipul  clinic de demielinizare dobândită distală simetrică întrunesc de obicei criteriile electrofiziologice propuse pentru PCID.   Ei  pot avea caracteristici electrofiziologice adiţionale care indică scăderea vitezei de conducere predominant distal  simetric şi uniform, de obicei fără blocuri de conducere (Tabel 5) [17,22,23].

Anticorpi antiMAG   şi  alte antigene neurale:

Aproape 50% dintre pacienţii cu NDP IgM au titruri mari de anticorpi antiMAG [24], mai frecvent asociate cu lanţuri uşoare tip kappa şi acesta este cel mai bine definit sindrom de NDP [25]. Testarea anticor- pilor anti-antigene neurale trebuie luată în conside- rare la pacienţii cu NDP IgM (Tabelul 6).

 

Tabelul 5. Caracteristici electrofiziologice asociate cu fenotipul clinic de demielinizare dobândită distală simetrică

(a) Reducerea uniformă şi simetrică a vitezelor de conducere

(afectarea  senzitivă mai importantă decât cea motorie)

(b) Latenţe distale motorii prelungite disproporţionat

(indexul latenţei finale≤0.25)

(c) Afectarea severă a nervilor peronieri

(d) Absenţa potenţialului sural (puţin probabil să avem

potenţial de acţiune senzitiv „median anormal şi sural normal”)

(e) Blocul motor  de conducere  parţial (indexul CMAP

amplitudine proximală/distală <0.5) este foarte rar.

 

NDP cu IgG sau IgA

Pacienţii cu NDP cu IgG sau IgA de obicei au slăbiciune musculară proximală şi distală cu afectare senzitivă şi motorie ce nu poate fi diferenţiată de cea din PCID  tipică. De obicei, au progresie mai rapidă decât cei cu demielinizare simetrică distală dobândită [19,20,26].  La pacienţii cu paraproteină IgG sau IgA nu s-a înregistrat un anticopr specific asociat cu neuropatia demielinizantă şi de aceea nu se face testare de Ac

Tabelul 6: Anticorpi anti-antigene neurale la pacienţii cu NDP IgM

(A) La pacienţii cu NDP IgM trebuie efectuată testarea pentru anticorpi antiMAG. Aceşti Ac pot fi consideraţi a fi: (i) Definiţi, dacă titrul Western Blot anti MAG umană este > 1/6400

(j) Probabili titrul ELISA anti MAG umană sau paraglobozidă glucuronil-sulfatată  > 1/6400

(k) Posibili dacă: complementul  fixează Ac; IgM care leagă  mielina detectate prin imunohistochimie sau imunofluorescenţă în secţiunile nervoase (nu sunt metode  specifice şi pot fi pozitive şi la cei cu titru mare de Ac anti- sulfatide  tip IgM) sau titruri joase de (i) sau (ii)

(B) La pacienţii cu NDP IgM, dar fără anticopri antiMAG trebuie luată în considerare pentru anticorpi anti-antigene neurale (gangliozidele  GQ1b, GM1, GD1a, GD1b şi sulfatidele). Prezenţa acestor Ac creşte probabilitatea (dar nu o dovedeşte) unei legături patogene între paraproteinemie şi neuropatie.

(C) În suspiciunile  de CANOMAD trebuie luată în considerare testarea pentru Ac anti-gangliozide (preferabil prin cromatografie în strat subţire sau ELISA pentru Ac antiGQ1b)

 

Alte neuropatii asociate cu paraproteinemie

Această secţiune menţionează pe  scurt alte tipuri de neuropatie asociate cu paraproteine, inclu- zându-le pe cele cu afectare malignă hematologică, simptome sistemice sau electrofiziologie axonală, deşi acestea nu fac parte din ghidurile discutate detaliat în această lucrare.

 

POEMS

Polineuropatie, organomegalie, afectare endo- crină, banda m şi modificări cutanate, toate repre- zintă componentele sindromului POEMS, care  de obicei se asociază cu un mielom multiplu  osteo- sclerotic (cu paraproteină lamda IgG sau IgA) sau cu boala Castleman. Neuropatia POEMS seamănă cu PCID. Mulţi dintre pacienţii cu POEMS sunt diag- nosticaţi iniţial ca având PCID sau NDP, până când devin evidente manifestări  sistemice, cum ar fi: leziuni osoase sclerotice, hepatosplenomegalie, lim- fadenopatie, endocrinopatie, edem papilar, afectare cutanată (hipertricoză, hiperpigmentare,  îngroşare difuză a pielii, hemangioame, pat unghial alb, rigidi- zarea degetelor) şi edem [27].

Deseori, electrofiziologia arată un tablou mixt de- mielinizant şi  axonal  [28]. Aspecte care ajută  la diferenţierea între POEMS  şi PCID sunt:  reducerea vitezelor  de conducere motorie mai  mult în seg- mentele intermediare decât distale (indexul latenţei finale=0.35-0.5, exact  invers  decât în fenotipul cu demielinizare dobândită simetrică distală); raritatea blocurilor de conducere; amplitudine CMAP mai mică  la nivelul membrelor inferioare decât superioare [29].

Nu există un test  diagnostic specific  pentru POEMS, dar în cazul în care acesta este suspectat, trebuie efectuate  următoarele investigaţii:  teste serice endocrinologice (hormoni tiroidieni, FSH, LH, glucoză, prolactină, cortizol); ecografie sau tomogra- fie abdominală  şi toracală (organomegalie  şi limfa- denopatie); biopsie de piele (poate evidenţia hemangioame glomeruloide în derm) [30]; factorul de creştere endotelial vascular în ser [31]; biopsie nervoasă (poate evidenţia lamele necompactate de mielină) [32].

Macroglobulinemia Waldenstrom

Macroglobulinemia Waldenstrom este definită de prezenţa unei paraproteine IgM (de obicei kappa) (independent de concentraţie)  şi de limfom limfo- plasmocitic infiltrativ cu pattern predominant intra- trabecular la biospia măduvei osoase (susţinut de testele imunofenotipice) [11]. Neuropatia asociată este heterogenă, dar uneori se caraterizează prin reactivitate  antiMAG şi fenotip clinic de neuropatie IgM cu anticorpi  antiMAG [33].

CANOMAD

CANOMAD  (Chronic Ataxic  Neuropathy with Ophtalmoplegia, IgM Monoclonal gammopathy, cold Agglutinins and Disialoganglioside antibodies) este o neuropatie rară similară sindromului cronic Fisher, cu electrofiziologie mixtă demielinizantă  şi axonală [34].

 

Alte neuropatii cu paraproteine

Neuropatia axonală este frecvent prezentă la

pacienţii cu GMSN, dar patogeneza şi relaţia cauzală variază şi nu vor fi discutate în acest capitol. Câţiva pacienţi cu crioglobulinemie [35] sau amiloidoză primară [36] au neuropatie demielinizantă, deşi mai mulţi au neuropatie axonală.  Amiloidoza primară trebuie suspectată când predomină durerea neuro- pată sau disautonomia, şi poate fi demonstrată prin biopsia de rect, măduva osoasă, nerv sau aspirat de ţesut adipos.

La pacienţii cu mielom multiplu litic (în general asociat cu paraproteina IgA  sau IgG  kappa sau lambda), neuropatia poate fi cauzată de mecanisme heterogene, inclusiv amiloidoză,  toxice, afecţiuni metabolice, compresii de rădăcini spinale sau mă- duva spinării (prin colaps vertebral din cauza leziu- nilor litice) [37]. Infiltrarea extinsă a nervilor sau rădăcinilor nervoase din limfom sau leucemie poate determina slăbiciune musculară subacută asemănă- toare cu cea din sindromul Guillan-Barre [38].

Paraproteina cauzează neuropatia?

O relaţie cauzală între paraproteină şi neuropatie este mai probabilă cu paraproteina IgM decât cu IgG  sau IgA  [15]. Comitetul de  Redacţionare  a clasificat PCID cu paraproteina separat de PCID fără paraproteină, dar nu există un consens printre ex- perţi dacă NDP IgG/IgA reprezintă PCID cu parapro- teină. Paraproteinele maligne pot cauza neuropatie, dar mecanismul este incomplet elucidat. Singurele criterii publicate în legătură cu cauzalitatea paraprote- ină-neuropatie au fost într-un studiu  în care toţi pacienţii  aveau fenotipul cu  demielinizare distală simetrică  şi GMSN IgM sau IgG [23]. Noi am modificat aceste criterii şi am propus factori care sugerează dacă paraproteina poate cauza neuropatie (Tabelul 7).

Tabelul 7. Relaţia cauzală între paraproteină şi neuropatia demielinizantă:

(1) Foarte probabilă dacă se evidenţiază, paraproteina IgM (GMSN sau macroglobulinemie Waldenstrom) şi (a) Titruri mari de anticorpi antiMAG sau antiGQ1b

(b) Biopsia nervoasă  arată depozite de IgM sau complement pe mielina sau lamele de mielină larg spaţiate la microscopia electronică

(2) Probabil dacă

(a) Paraproteina IgM cu titruri mari de anticorpi  IgM anti-alte antigene neurale (GM1, GD1a, GD1b, GM2, sulfatide)  şi neuropatie  senzitivă simetrică predominant distală progresivă

(b) Paraproteina IgG sau  IgA şi biopsie nervoasă ca în

1(b) dar fără depozite de IgG sau IgA

(3) Puţin probabilă cand unul dintre următoarele aspecte sunt prezente la un pacient cu GMSN fără anticorpi antiMAG (diagnosticul poate fi descris ca PCID cu coincidenţa prezenţei de paraproteină)

(a) Timpul până la vârful neuropatiei  < 6 luni

(b) Evoluţie recurent-remisivă sau monofazică

(c) Implicarea nervilor cranieni (excepţie CANOMAD) (d) Asimetrie

(e) Istoric de infecţie

(f) Potenţial de acţiune senzitiv anormal median şi normal sural

(g) Paraproteina  IgG sau  IgA fără caracteristici de biopsie 2(b).

 

LCR şi biopsia de nerv

Examinarea  LCR şi  biopsia nervoasă pot fi de ajutor în anumite circumstanţe (Tabelul 8, reco- mandare de bună practică medicală), dar în general nu sunt necesare dacă fiziologia demielinizantă este clară şi asociază GMSN. Proteinorahia este crescută în 75-86% dintre pacienţii cu NDP [17,23].  Prezenţa lamelelor de mielină spaţiate la microscopia elec- tronică este  înalt sugestivă şi  specifică   pentru neuropatie antiMAG. Depozitele de imunoglobuline pot fi identificate  la nivelul structurilor nervoase [39,40].

Tabelul 8. Examinarea LCR şi biopsia de nerv:

(1) Examinarea LCR poate fi de ajutor în următoarele situaţii

(a) La pacienţii cu patologie borderline electrofiziologică demielinizantă sau axonală, sau fenotip atipic, unde prezenţa proteinorahiei crescute ar putea indica patologia imun-mediată a neuropatiei

(b) Prezenţa celulelor maligne care ar confirma infiltrarea limfoproliferativă

(2) Biopsia nervoasă  (de obicei nervul sural) poate fi de ajutor în următoarele situaţii

(a) Amiloidoza

(b) Vasculita (Ex: datorată crioglobulinemiei)

(c) Infiltrare limfoproliferativă  malignă a nervilor

(d) NDP IgM cu anticorpi antiMAG negativi sau NDP IgG sau  IgA cu progresie cronică, unde evidenţierea lamelelor de mielină spaţiate la microscopia

electronică sau a depozitelor de imunoglobuline şi/sau complement legate de mielină ar putea susţine relaţia cauzală între paraproteină şi neuropatie.

De cele mai multe ori, decizia clinică şi terapeutică se ia fără biopsie.

Tratamentul neuropatiilor demielinizante paraproteinemice

Monitorizarea bolii hematologice

Pacienţii cu GMSN sau macroglobulinemie Waldenstrom asimptomatică nu au nevoie de trata- ment decât dacă este necesară tratarea neuropatiei sau a altor condiţii legate de IgM, conform unui consens de ghiduri [41]. Indiferent dacă au sau nu neuropatie, aceşti pacienţi trebuie evaluaţi frecvent din punct de vedere hematologic pentru detectarea precoce a unei transformări maligne, care apare la aproximativ  1.3% pe an. Trebuie măsurate următoa- rele: concentraţia de paraproteină, proteina Bence- Jones în urină, concentraţia de  imunoglobuline serice, VSH, creatinina, calciu, beta2-microglobulina şi hemoleucograma completă, cu o frecvenţă de o dată pe an pentru GMSN şi o dată la 6 luni pentru macroglobulinemia Waldenstrom asimptomatică sau la fiecare 3 luni dacă există risc crescut de transformare malignă [12-14] (recomandare de bună practică medicală).

 

NDP IgM

Un bilanţ recent Cochrane al neuropatiilor para- proteinemice  antiMAG a concluzionat că nu există date de evidenţă suficiente pentru a recomanda un anumit tip de imunoterapie  [42]. Aceeaşi concluzie poate fi extinsă la neuropatiile paraproteinemice fără anticorpi antiMAG. Bazându-se pe evidenţele privind patogenicitatea anticorpilor antiMAG, terapia a fost direcţionată pentru a îndepărta din circulaţie aceşti anticorpi (plasmafereza), a-i inhiba (imunoglobuline iv) sau a reduce sinteza lor (cor- ticosteroizi, imunosupresoare,  agenţi cititoxici sau interferon alfa). Au fost efectuate doar 5 studii con- trolate cu un total de 97 de pacienţi [42].

Plasmafereza: Prin revizuirea studiilor necontro- late şi raportărilor  de caz [43] s-a constatat că plas- mafereza a fost eficientă la aproximativ jumătate din pacienţi  (singură sau  în  combinaţie cu altă terapie) (clasa IV de evidenţă). Cu toate acestea, nu s-a confirmat şi în 2 studii controlate. Unul a fost un studiu comparativ randomizat cu 44 de pacienţi cu neuropatie asociată cu gamapatie monoclonală IgM (33 aveau anticorpi antiMAG)  şi a demonstrat că asocierea plasmafereză-Clorambucil nu a fost mai eficientă  decât monoterapia cu Clorambucil  [44] (clasa III  de  evidenţă). Într-un studiu controlat dublu-orb cu 39 de pacienţi cu neuropatie (axonală şi  demielinizantă) asociată cu  toate  clasele de GMSN, plasmafereza a fost semnificativ eficientă în subgrupurile cu IgG şi IgA, dar nu şi pentru cei 21 de pacienţi cu IgM [45] (clasa  II de evidenţă).  În acest studiu, reactivitatea antiMAG nu a fost examinată.

Corticosteroizii: Intr-o analiză a studiilor necontrolate şi raportărilor de caz [43], aproximativ jumătate

dintre pacienţi au răspuns la corticosteroizii admi- nistraţi în asociere cu alte terapii, dar în monoterapie au fost rareori eficienţi (clasa IV de evidenţă).

Imunoglobuline  iv în doză mare: IgIv  au fost eficiente la 2 din 11 pacienţi dintr-un studiu rando-

mizat dublu-orb placebo-controlat [46] (clasa II de evidenţă). Un studiu multicentric încrucişat dublu- orb care a inclus 22 de pacienţi cu NDP IgM (din care jumătate   aveau   anticorpi  antiMAG)   a   arătat ameliorare semnificativă la 4 săptămâni după IgIv comparativ cu placebo [47] (clasa II de evidenţă). Din păcate, intervalul prea scurt de urmărire a pacienţilor nu permite a se stabili dacă ameliorarea a fost utilă din punct de vedere clinic. Într-un alt studiu, 20 de participanţi  au  fost  randomizaţi  pentru  IgIv  sau Interferon alfa şi doar 1 din 10 pacienţi trataţi cu IgIv s-a ameliorat [48] (clasa II de evidenţă).

Interferonul alfa: Într-un  studiu  comparativ împotriva  IgIv, 8 din 10 pacienţi cu NDP şi anticorpi antiMAG s-au ameliorat cu Interferon alfa [48], dar ameliorarea s-a rezumat doar la simptomele senzitive (clasa II de evidenţă). Aceste rezultate nu au  fost confirmate de aceiaşi autori într-un studiu  rando- mizat placebo-controlat cu 24 de pacienţi cu NDP şi anticorpi antiMAG IgM [49] (clasa II de evidenţă).

Terapii imunosupresoare:  Într-o analiză a studiilor necontrolate şi raportarilor de caz [42,43], Cloram- bucilul a fost eficient la o treime dintre pacienţi, când a fost utilizat singur, şi la o proporţie uşor mai mare când a fost utilizat în combinaţie cu alte terapii (clasa IV de evidenţă). Ciclofosfamida a fost rar  eficientă când a fost utilizată în monoterapie, dar a fost eficientă la 40-100% dintre pacienţi  în două  studii care au utilizat doze mari ciclice de Ciclofosfamidă (oral sau intravenos)  împreună  cu   plasmafereza  [51]  sau corticosteroizi [50] (clasa IV de evidenţă).

Există raportări recente despre eficacitatea altor

terapii: Fludarabina [52,53], Cladribina [54], chimioterapie în doză mare urmată de transplant autolog de măduva osoasă [55] la pacienţii cu NDP IgM. Aceste studii au fost limitate la un număr foarte mic de pa- cienţi şi trebuie să fie confirmate de studii mai largi.

Rituximab: Anticorpul monoclonal  antiCD20 a fost testat în mai multe studii pilot. Într-un studiu prospectiv, peste 80% dintre cei 21 de pacienţi cu neuropatie cu IgM anti-antigene neurale (inclusiv antiMAG) au prezentat creşterea forţei musculare după 1 şi 2 ani, comparativ cu nici unul dintre cei 13 pacienţi netrataţi [56] (clasa  III de evidenţă). Rata de îmbunătăţire a forţei a fost de 13% în primul an şi 23% în al doilea an. Nu s-a raportat câţi pacienţi cu anticorpi antiMAG s-au ameliorat sau dacă Ritu- ximab a îmbunătăţit ataxia senzitivă (cea mai dizabi- litantă trăsătură a bolii). Nu s-a înregistrat răspuns la Rituximab la 2 pacienţi, din care unul cu neuro- patie motorie cronică cu gamapatie monoclonală IgM cu anticorpi anti-gangliozide [57]. Şase din nouă pacienţi cu polineuropatie cronică cu gamapatie monoclonală  IgM şi IgM antiMAG trataţi cu Ritu- ximab într-un studiu deschis de faza   II au avut ameliorare clinică (≥2 puncte pe scala de ameliorare în neuropatie), doi au rămas stabili şi unul s-a înră- utăţit [58]. Doar 2 au avut ameliorare clinică semni- ficativă (≥10 puncte), iar 4 ameliorare moderată (≤5 puncte) (clasa IV de evidenţă).

 

Recomandări de bună practică medicală în tratamentul NDP IgM:

1. La pacienţii  fără dizabilitate semnificativă, se recomandă tratament simptomatic pentru tremor şi parestezii, informând pacientul că este puţin probabil ca starea lui să se înră- utăţească semnificativ următorii ani (se amâ- nă  terapia  imunosupresoare sau  imuno- modulatoare).
2. La pacienţii cu dizabilitate semnificativă sau înrăutăţire rapidă trebuie luate  în consi- derare ca terapie de primă linie IgIv  sau plasmafereză, deşi eficacitatea lor nu a fost demonstrată.

iii. La  pacienţii cu dizabilitate moderată sau severă, tratamentul imunosupresor trebuie luat în considerare, deşi eficacitatea pe ter- men lung nu a fost demonstrată. Rapoarte preliminarii sugerează că Rituximab poate fi o terapie promiţătoare.

1. Este nevoie de alte studii de cercetare.

 

NDP IgG şi IgA

Într-o analiză a studiilor necontrolate cu  serii mici de pacienţi, 80% dintre cei cu neuropatie PCID- like au răspuns la aceleaşi terapii ca şi cele utilizate în PCID (corticosteroizi, plasmafereză şi IgIv) compa- rativ cu 20% dintre cei cu neuropatie axonală [59] (clasa  IV de evidenţă). Singurul studiu randomizat controlat, cu 39 de pacienţi cu neuropatie asociată cu GMSN (18 cu IgG sau IgA, iar 21 cu IgM) [45], a arătat că plasmafereza a fost eficientă comparativ cu placebo doar la pacienţii cu IgG sau IgA (clasa  II de evidenţă). Nu au existat diferenţe între patologia demielinizantă sau axonală a neuropatiei în răspuns la terapie.

Recomandări de bună practică medicală în tratamentul NDP IgG sau IgA:

La  pacienţii cu neuropatie PCID-like,  detecţia IgG sau IgA nu justifică o altă abordare terapeutică decât în PCID fără paraproteină.

 

POEMS

Nu există studii controlate despre tratamentul neuropatiei din POEMS. Pacienţii cu plasmocitom solitar pot beneficia de iradiere locală sau excizie chirurgicală. Într-un studiu retrospectiv recent cu

99  de  pacienţi  cu  sindrom POEMS  (inclusiv o revizuire a studiilor precedente) [27], 74%  dintre pacienţi au avut oarecare răspuns la terapie (clasa IV de evidenţă). Iradierea locală, aplicată pacienţilor cu plasmocitom local sau dominant, a fost eficientă în 58% dintre 70 de pacienţi (54% s-au îmbunătăţit iar 4% au rămas stabili) (clasa IV de evidenţă). O combinaţie de  Melfalan şi  corticosteroizi   a  fost eficientă în 56% dintre 48 de pacienţi (44% s-au îmbunătăţit şi 12% au rămas stabili), în timp ce corticosteroizii în monoterapie au fost eficienţi la 22% dintre 41 de pacienţi (clasa IV de evidenţă). Plasmafereza,   Azatioprina  şi Ciclosporina au fost eficiente doar în combinaţie cu corticosteroizii. Nu există evidenţe că plasmafereza, IgIv sau alte droguri imunosupresoare sunt eficiente  în monoterapie.

Recomandări de bună practică medicală în tratamentul  POEMS:

 

1. Pacienţii trebuie manageriaţi împreună cu un hemato-oncolog

ii.Iradierea locală sau chirurgia trebuie luate în considerare ca tratament iniţial la cei cu plasmacitom izolat.

iii. Melfalanul (cu  sau  fără  corticosteroizi) trebuie luat în considerare la pacienţii cu leziuni multiple sau fără leziuni detectabile osoase.

Alte sindroame

În neuropatia asociată cu mielom multiplu nu există studii controlate şi evidenţele legate de răs- punsul terapeutic sunt prea puţine. Nu există studii controlate despre tratamentul pacienţilor cu neuro- patie asociată cu macroglobulinemie Waldenstrom.

 

MATERIAL SUPLIMENTAR

Următorul material este disponibil online: www. blackwell-synergy.com.  Este  disponibilă Anexa  S1 de evidenţă a investigaţiilor în neuropatia demielini- zantă paraproteinemică.

 

CONFLICTE DE INTERES

Următorii autori au raportat conflicte de interes: D. Cornblath, onorariu personal de la Aventis Behring şi Baxter;  R. Hughes, nici un onorariu personal; de- partamentul de cercetare onorariu de la Bayer, Biogen-Idec, Schering-LFB  şi  Kedrion;  C.   Koski, onorariu personal de la American Red Cross, Baxter, Bayer, ZLB-Behring; J.M.  Leger,  nici un onorariu personal; departamentul de cercetare, onorariu de la  Biogen-Idec,  Baxter, Laboratoire Francais du Biofractionnement (LFB),  Octapharma; E. Nobile- Orazio, onorariu personal de la Kedrion,  Grifols, Baxter, LFB (a fost renumerat de Kedrion şi Baxter

pentru opinii acordate Ministerului Italian de Sănă- tate despre utilizarea IgIv în neuropatiile autoimune); J. Pollard,  onorariu în numele departamentului de cercetare de la Biogen-Idec, Schering; P.van Doorn, nici un onorariu personal; departamentul de cerce- tare, onorariu de la Baxter şi Bayer. Ceilalţi autori nu au nimic de declarat.

Îi mulţumim Dr. Michaeal Lunn pentru comen- tariile asupra textului.

BIBLIOGRAFIE

1. Yeung KB, Thomas PK, King RHM, Waddy H, Will RG, Hughes RAC, et al. The clinical spectrum of peripheral neuropathies associated with benign monoclonal IgM, IgG and IgA paraproteinaemia. Comparative clinical, immunological and nerve biopsy findings. Journal of Neurology 1991; 238: 383–391.
2. Latov N. Pathogenesis and therapy of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Annals of Neurology 1995; 37 (Suppl. 1): S32–S42.
3. Ropper AH, Gorson KC. Neuropathies associated with paraproteinemia [Review]. New England Journal of Medicine 1998; 338: 1601–1607.
4. Brainin M, Barnes M, Baron JC, Gilhus NE, Hughes R, Selmaj K, et al. Guidance for the preparation of neurological

management guidelines by EFNS scientific task forces–revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581.

5. Keren DF. Procedures for the evaluation of monoclonal immunoglobulins. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 1999; 123: 126–132.
6. Vrethem M, Larsson B, von Schenck H, Ernerudh J. Immunofixation superior to plasma agarose electrophoresis in detecting small M-components in patients with polyneuropathy. Journal of the Neurological Sciences 1993; 120: 93–98.
7. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. British Journal of Haematology 2003; 121: 749–757.
8. Ludwig H, Kumpan W, Sinzinger H. Radiography and bone scintigraphy in multiple myeloma: a comparative analysis. British Journal of Radiology 1982; 55: 173–181.
9. Alper E, Gurel M, Evrensel T, Ozkocaman V, Akbunar T, Demiray M. 99mTc-MIBI scintigraphy in untreated stage III multiple myeloma: comparison with X-ray skeletal survey and bone scintigraphy. Nuclear Medicine Communications 2003; 24: 537–542.
10. Balleari E, Villa G, Garre S, Ghirlanda P, Agnese G, Carletto M, et al. Technetium-99m-sestamibi scintigraphy in multiple myeloma and related gammopathies: a useful tool for the identification and follow-up of myeloma bone disease. Haematologica 2001; 86: 78–84.
11. Owen RG. Developing diagnostic criteria in Waldenstrom’s macroglobulinemia. Seminars in Oncology 2003; 30: 196–200.
12. Morra E, Cesana C, Klersy C, Barbarano L, Varettoni M, Cavanna L, et al. Clinical characteristics and factors predicting evolution of asymptomatic IgM monoclonal gammopathies and IgM-related disorders. Leukemia 2004; 18: 1512–1517.
13. Gregersen H, Mellemkjaer L, Ibsen JS, Dahlerup JF, Thomassen L, Sorensen HT. The impact of M-component type and immunoglobulin concentration on the risk of malignant transformation in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Haematologica 2001; 86: 1172–1179.
14. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, Nosari AM, Crugnola M, Pungolino E, et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology 2002; 20: 1625–1634.
15. Hughes RAC, Bouche P, Cornblath DR, Evers E, Hadden RDM, Hahn A, et al. European Federation of Neurological

Societies/Peripheral Nerve Society guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Journal of Peripheral Nervous System 2005; 10: 220–228.

16. Chassande B, Leger JM, Younes-Chennoufi AB, Bengoufa D, Maisonobe T, Bouche P, et al. Peripheral neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy: correlations between M-protein antibody activity and clinical/electrophysiological features in 40 cases. Muscle and Nerve 1998; 21: 55–62.
17. Capasso M, Torrieri F, Di MA, De Angelis MV, Lugaresi A, Uncini A. Can electrophysiology differentiate polyneuropathy with anti-MAG/SGPG antibodies from chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy? Clinical Neurophysiology 2002; 113: 346–353.
18. Maisonobe T, Chassande B, Ve´rin M, Jouni M, Le´ger JM, Bouche P. Chronic dysimmune demyelinating polyneuropathy:

a clinical and electrophysiological study of 93 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 36–42.

19. Simovic D, Gorson KC, Ropper AH. Comparison of IgM-MGUS and IgG-MGUS polyneuropathy. Acta Neurologica Scandinavica 1998; 97: 194–200.
20. Magy L, Chassande B, Maisonobe T, Bouche P, Vallat JM, Leger JM. Polyneuropathy associated with IgG/IgA

monoclonal gammopathy: a clinical and electrophysiological study of 15 cases. European Journal of Neurology 2003;

10: 677–685.

21. Katz JS, Saperstein DS, Gronseth G, Amato AA, Barohn RJ. Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy.

Neurology 2000; 54: 615–620.

22. Kaku DA, England JD, Sumner AJ. Distal accentuation of conduction slowing in polyneuropathy associated with

antibodies to myelin-associated glycoprotein and sulphated glucuronyl paragloboside. Brain 1994; 117: 941– 947.

23. Notermans NC, Franssen H, Eurelings M, van der Graaf Y, Wokke JH. Diagnostic criteria for demyelinating

polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy. Muscle and Nerve 2000; 23: 73–79.

24. Nobile-Orazio E, Manfredini E, Carpo M, Meucci N, Monaco S, Ferrari S, et al. Frequency and clinical correlates

of anti-neural IgM antibodies in neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy. Annals of Neurology 1994; 36: 416–424.

25. Van den Berg LH, Hays AP, Nobile-Orazio E, Kinsella LJ, Manfredini E, Corbo M, et al. Anti-MAG and anti- SGPG antibodies in neuropathy. Muscle and Nerve 1996; 19: 637–643.
26. Di Troia A, Carpo M, Meucci N, Pellegrino C, Allaria S, Gemignani F, et al. Clinical features and anti-neural reactivity in neuropathy associated with IgG monoclonal gammopathy of undetermined significance. Journal of the Neurological Sciences 1999; 164: 64–71.
27. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, Rajkumar SV, Therneau TM, Larson DR, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003; 101: 2496–2506.
28. Kelly JJ. The electrodiagnostic findings in peripheral neuropathy associated with monoclonal gammopathy.

Muscle and Nerve 1983; 6: 504–509.

29. Sung JY, Kuwabara S, Ogawara K, Kanai K, Hattori T. Patterns of nerve conduction abnormalities in POEMS syndrome. Muscle and Nerve 2002; 26: 189–193.
30. Chan JK, Fletcher CD, Hicklin GA, Rosai J. Glomeruloid hemangioma. A distinctive cutaneous lesion of multicentric Castleman’s disease associated with POEMS syndrome. American Journal of Surgical Pathology 1990; 14: 1036–1046.
31. Watanabe O, Maruyama I, Arimura K, Kitajima I, Arimura H, Hanatani M, et al. Overproduction of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is causative in Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Muscle and Nerve 1998; 21: 1390–1397.
32. Vital C, Vital A, Bouillot S, Favereaux A, Lagueny A, Ferrer X, et al. Uncompacted myelin lamellae in peripheral nerve biopsy. Ultrastructural Pathology 2003; 27: 1–5.
33. Baldini L, Nobile-Orazio E, Guffanti A, Barbieri S, Carpo M, Cro L, et al. Peripheral neuropathy in IgM monoclonal

gammopathy and Waldenstrom’s macroglobulinemia: a frequent complication in elderly males with low MAG-reactive serum monoclonal component. American Journal of Hematology 1994; 45: 25–31.

34. Willison HJ, O’Leary CP, Veitch J, Blumhardt LD, Busby M, Donaghy M, et al. The clinical and laboratory features of chronic sensory ataxic neuropathy with anti-disialosyl IgM antibodies. Brain 2001; 124 (Pt 10): 1968–1977.
35. Vital A, Lagueny A, Julien J, Ferrer X, Barat M, Hermosilla E, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy associated with dysglobulinemia: a peripheral nerve biopsy study in 18 cases. Acta Neuropathologica 2000; 100: 63–68.
36. Vital C, Vital A, Bouillot-Eimer S, Brechenmacher C, Ferrer X, Lagueny A. Amyloid neuropathy: a retrospective study of 35 peripheral nerve biopsies. Journal of Peripheral Nervous Systems 2004; 9: 232–241.
37. Kelly JJ, Kyle RA, Miles JM, O’Brien PC, Dyck PJ. The spectrum of peripheral neuropathy in myeloma. Neurology 1981; 31: 24–31.
38. Diaz-Arrastia R, Younger DS, Hair L, Inghirami G, Hays AP, Knowles DM, et al. Neurolymphomatosis: a clinicopathologic

syndrome re-emerges. Neurology 1992; 42: 1136–1141.

39. Vallat JM, Tabaraud F, Sindou P, Preux PM, Vandenberghe A, Steck A. Myelin widenings and MGUSIgA: an immunoelectron microscopic study. Annals of Neurology 2000; 47: 808–811.
40. Mehndiratta MM, Sen K, Tatke M, Bajaj BK. IgA monoclonal gammopathy of undetermined significance with peripheral neuropathy. Journal of the Neurological Sciences 2004; 221: 99–104.
41. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R, Barlogie B, Bjorkholm M, Dhodapkar M, et al. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstrom’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Seminars in Oncology 2003; 30: 116–120.
42. Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-Myelin-Associated Glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 1: CD002827.
43. Nobile-Orazio E, Meucci N, Baldini L, Di TA, Scarlato G. Long-term prognosis of neuropathy associated with anti-MAG IgM M-proteins and its relationship to immune therapies. Brain 2000; 123 (Pt 4): 710–717.
44. Oksenhendler E, Chevret S, Le´ger JM, Louboutin JP, Bussel A, Brouet JC. Plasma exchange and chlorambucil in polyneuropathy associated with monoclonal IgM gammopathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 59: 243–247.
45. Dyck PJ, Low PA, Windebank AJ, Jaradeh SS, Gosselin S, Bourque P, et al. Plasma exchange in polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. New England Journal of Medicine 1991; 325: 1482–1486.
46. Dalakas MC, Quarles RH, Farrer RG, Dambrosia J, Soueidan S, Stein DP, et al. A controlled study of intravenous

immunoglobulin in demyelinating neuropathy with IgM gammopathy. Annals of Neurology 1996; 40: 792–795.

47. Comi G, Roveri L, Swan A, Willison H, Bojar M, Illa I, et al. A randomised controlled trial of intravenous

immunoglobulin in IgM paraprotein associated demyelinating neuropathy. Journal of Neurology 2002; 249: 1370–

1377.

48. Mariette X, Chastang C, Clavelou P, Louboutin JP, Le´ger J-M, Brouet JC, et al. A randomised clinical trial comparing

interferon-a and intravenous immunoglobulin in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1997; 63: 28–34.

49. Mariette X, Brouet JC, Chevret S, Leger JM, Clavelou P, Pouget J, et al. A randomised double blind trial versus placebo does not confirm the benefit of alpha-interferon in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 69: 279– 280.
50. Notermans NC, Lokhorst HM, Franssen H, van der Graaf Y, Teunissen LL, Jennekens FG, et al. Intermittent cyclophosphamide and prednisone treatment of polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined

significance. Neurology 1996; 47: 1227–1233.

51. Blume G, Pestronk A, Goodnough LT. Anti-MAG antibody-associated polyneuropathies: Improvement following

immunotherapy with monthly plasma exchange and IV cyclophosphamide. Neurology 1995; 45: 1577–1580.

52. Sherman WH, Latov N, Lange DE, Hays RD, Younger DS. Fludarabine for IgM antibody-mediated neuropathies.

Annals of Neurology 1994; 36: 326–327. Ref. type: Abstract.

53. Wilson HC, Lunn MP, Schey S, Hughes RA. Successful treatment of IgM paraproteinaemic neuropathy with fludarabine. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 66: 575–580.
54. Ghosh A, Littlewood T, Donaghy M. Cladribine in the treatment of IgM paraproteinemic polyneuropathy. Neurology 2002; 59: 1290–1291.
55. Rudnicki SA, Harik SI, Dhodapkar M, Barlogie B, Eidelberg D. Nervous system dysfunction in Waldenstrom’s

macroglobulinemia: response to treatment. Neurology 1998; 51: 1210–1213.

56. Pestronk A, Florence J, Miller T, Choksi R, Al-Lozi MT, Levine TD. Treatment of IgM antibody associated polyneuropathies

using rituximab. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2003; 74: 485–489.

57. Rojas-Garcia R, Gallardo E, de Andres I, de Luna N, Juarez C, Sanchez P, et al. Chronic neuropathy with IgM

anti-ganglioside antibodies: lack of long term response to rituximab. Neurology 2003; 61: 1814–1816.

58. Renaud S, Gregor M, Fuhr P, Lorenz D, Deuschl G, Gratwohl A, et al. Rituximab in the treatment of polyneuropathy

associated with anti-MAG antibodies. Muscle and Nerve 2003; 27: 611–615.

59. Nobile-Orazio E, Casellato C, Di Troia A. Neuropathies associated with IgG and IgA monoclonal gammopathy.

Revue Neurologique (Paris) 2002; 158 (10 Pt 1): 979–987.

60. Dispenzieri A, Moreno-Aspitia A, Suarez GA, Lacy MQ, Colon-Otero G, Tefferi A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in 16 patients with POEMS syndrome, and a review of the literature. Blood 2004; 104: 3400–3407.