Cefalee în “ciorchine” (“cluster headache”) şi alte cefalalgii vegetative trigeminale

Cefaleea în “ciorchine” şi alte cefalalgii vegetative trigeminale ( hemicrania paroxistică, atacurile de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată, cu hiperemie conjunctivală şi lăcrimare (sindromul SUNCT)] reprezintă boli rare dar încapacitante, având un impact major asupra calităţii vieţii pacientului. Obiectivul acestui studiu este să elaboreze recomandări bazate pe dovezi pentru tratamentul tuturor acestor tipuri de cefalee bazându-se pe cercetările în literatura de specialitate şi pe consensul la care au ajuns experţii în domeniu. Toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cercetate pentru o gamă de studii în ceea ce priveşte cefaleea în „ciorchine”, hemicrania paroxixtică şi sindromul SUNCT. Concluziile acestor studii au fost evaluate în concordanţă cu recomandările  EFNS (European Federation of Neurological Societies) astfel rezultând recomandări de nivel A, B sau C şi indicaţii de  bună practică clinică („good practice points”).

Pentru tratamentul acut al atacurilor de cefalee în „ciorchine”, oxigenul 100% cu un flux de cel puţin 7l/min timp de 15 minute sau sumatriptanul administrat subcutanat sunt de elecţie. În profilaxia cefaleei în ‚ciorchine” este indicat verapamilul în doză zilnică de cel puţin 240 mg (doza maxima depinde de eficacitate şi tolerabilitate). Deşi nu sunt disponibile studii clinice de clasa I sau II steroizii sunt în mod clar eficienţi în tratamentul cefaleei în „ciorchine”. Aşadar este recomandată folosirea metilprednisolonului în doză de cel puţin 100 mg (sau un corticosteroid echivalent) administrat oral sau până la 500 mg intravenos pe zi timp de 5 zile sau mai mult (apoi dozele se scad progresiv). Ca alternativă la tratament se recomandă folosirea metisergidei, litiului şi topiramatului. Intervenţiile chirurgicale, deşi promiţătoare, necesită evaluări ştiinţifice suplimentare. În cazul hemicraniei paroxistice, tratamentul cu indometacin în doză zilnică de până la 225 mg este de prima intenţie. În ceea ce priveşte sindromul SUNCT studii largi au arătat că lamotrigina este cel mai eficient tratament de prevenţie, însă este util şi tratamentul cu topirama şi gabapentin. În tratamentul acut se poate folosi şi lidocaina administrată intravenos în cazul pacienţilor pentru care atacurile frecvente sunt extrem de încapacitante şi supărătoare.

Obiective

Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos al cefaleei în “ciorchine”, hemicraniei paroxixtice şi sindromului SUNCT. Este inclusă, deasemenea, o descriere scurtă a tuturor acestor tulburări.  Cefalalgiile sunt definite pe baza criteriilor de diagnostic ale International Headache Society (IHS) [1].

Istoric

A doua ediţie a clasificării IHS a furnizat un nou grup al cefaleelor primare denumit cefalalgii vegetative trigeminale (TACs), care presupune activarea căilor trigeminovasculare nociceptive şi activare cerebrală autonomă reflexă [1]. Toate aceste sindroame cefalalgice au în comun două trăsături: atacuri de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată şi simptome craniene vegetative tipice de însoţire. Aceste sindroame variază în durată, frecvenţă şi ritmicitatea atacurilor precum şi în intensitatea durerii şi a simptomatologiei vegetative. În prezent următoarele sindroame fac parte din grupul TACs:

• Cefaleea în “ciorchine” episodocă şi cronică
• Hemicrania paroxistică episodică şi cronică
• Sindromul SUNCT.

Aceste sindroame variază în durată, frecvenţă şi ritmicitatea atacurilor [2] precum şi în intensitatea durerii şi a simptomatologiei vegetative dar şi în ceea ce priveşte opţiunile de tratament (vezi tabelul 4). Într-o serie de studii de caz,  bine documentate, ce au prezentat trei tipuri de cefalee în ‘ciorchine’ atipică, autorul sugerează că pe masură ce specialiştii în cefalee văd mai multe cazuri de cefalee cluster vor fi identificate noi forme de astfel de sindroame cefalalgice primare bine definite [3]. Conceptul de sindroame  vegetative trigeminale este în mod sigur folositor pentru clinicienii ce sunt în căutarea unor explicaţii fiziopatologice pentru grupul cefaleelor neurovasculare primare, şi permit abordarea unor strategii variate în tratamentul şi profilaxia acestor cefalee în funcţie de context.

Scopul acestei lucrări a fost să eleboreze recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul diferitelor tipuri de cefalee vegetativă trigeminală. Aceste recomandări sunt bazate pe dovezi ştiinţifice rezultate în urma studiilor clinice precum şi pe expertiza comitetului  European Federation of Neurological Societies (EFNS). Aspectele legale în ceea ce priveşte prescrierea anumitor tratamente  şi disponibilitatea acestora în diferite ţări europene nu vor fi luate în considerare. Definirea nivelelor de recomandare este în acord cu criteriile EFNS [4]

Strategia de cercetare

Cerecetarea în literatura în domeniu a fost facută folosindu-se bazele de date bibliografice MedLine, Science Citation Index, şi Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind ‘cefaleea cluster’ şi ‘hemicrania paroxistica’ şi ‘sindromul SUNCT’ (ultima căutare în Ianuarie 2006). Toate documentele publicate în engleză, franceză, germană au fost luate în considerare atunci când acestea au prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri în ceea ce priveşte tratamentul a cel puţin cinci pacienţi (sau mai puţini în cazul hemicraniei paroxistice şi sindromului SUNCT). În plus, a fost consultate volume revizuite [5,6] şi recomandările germane de tratament pentru cefaleea cluster [7] precum  şi articole cu informaţii noi de la cele mai recente congrese ale IHS (Kyoto, 25 octombrie 2005).

Metodele prin cares-a ajuns la un consens

Toţi autorii au făcut cercetări în literatură. Toţi membrii comitetului au citit prima schiţă şi au discutat modificarea acesteia prin poşta electronică. O a doua schiţă a fost redactată de către preşedinte şi rediscutată. Toate recomandările au fost aprobate de toţi membrii în unanimitate. Istoricul strategiei de cercetare şi prin care s-a ajuns la un consens precum şi definirea dozelor recomandate folosite în acest raport este în concordanţă cu ghidurile EFNS.

Sindroame clinice

Clasificarea internaţională a tulburărilor cefalalgice (Internationa Classification of Headache Disorders [1]) foloseşte criterii de diagnostic explicite (vezi tabelele 1-3). O singură investigaţie (ex. imagistică) nu poate diagnostica si diferenţia diferitele tipuri de sindroame cefalalgice idiopatice [8]. Folosirea neuromagisticii (computer tomograf cerebral, IRM, angiografia-RM) variază larg în cazul pacienţilor cu cefalee. Investigaţiile electrofiziologice şi de laborator inclusiv examenul lichidului cefalorahidian sunt inutile. Pentru diagnosticul iniţial şi în cazul unui examen neurologic anormal se va lua în considerare explorarea imagistica prin tomografie computerizată cerebrală şi IRM cerebral pentru a exclude alte anomalii cerebrale. În mod particular, la pacienţii în vârstă procesele expansive sau malformaţiile situate pe linie mediană se asociază cu cefaleea “cluster” simptomatică [9,10], iar sindromul SUNCT poate aparea în cazul leziunilor ce implică fosa posterioară sau o zona a glandei pituitare [11].

Tabelul 1 Criteriile de diagnostic pentru cefaleea în “ciorchine”

Clasificarea internaţională a tulburărilor cefalalgice A : cel puţin cinci atacuri ce îndeplinesc criteriile B şi D B : atacuri severe şi foarte severe de cefalee cu localizare unilarerală orbitală, supraorbitală şi/sau temporală, care netratate au o durată de 15-180 minute. Pe parcursul timpului (dar mai puţin de jumătate din această) atacurile pot fi mai puţin severe, mai puţin frecvente sau de durată mai scurtă.  C : cefaleea este acompaniată de cel puţin unul dintre următoarele simptome ipsilaterale cu durerea   1. congestie conjunctivală sau lacrimare   2. congestie nazală şi/sau rinoree   3. edem al pleoapei   4. transpiraţie la nivelul frunţii şi feţei   5. mioză şi/sau ptoză   6. stare de nelinişte şi agitaţie D : atacurile pot avea o frecvenţă de unu până la opt atacuri pe zi E : anamneza, examenul fizic şi neurologic nu sugerează o altă boală sau aceasta este exclusă de investigaţii adecvate Cefaleea “cluste”r episodică: cel puţin două perioade de cefalee cluster cu durata de 7 zile până la un an separate de perioade fără cefalee cu durata >1 an Cefaleea “cluster”  cronică: atacuri cu durata de mai mult de un an fără remisiune sau cu remisiune< 1 lună Cefaleea “cluster” probabilă: atacuri cu caracteristic ce îndeplinesc criteriile pentru cefaleea cluster cu excepţia unuia dintre ele.

Tabelul 2 Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistică

A : cel puţin 20 atacuri ce îndeplinesc criteriile B şi D B : atacuri severe şi foarte severe de cefalee cu localizare unilarerală orbitală, supraorbitală şi/sau temporală, care netratate au o durată de 2-30 minute C : cefaleea este acompaniată de cel puţin unul dintre următoarele simptome   1. congestie conjunctivală sau lacrimare, ipsilateral   2. congestie nazală şi/sau rinoree, ipsilateral   3. edem al pleoapei, ipsilateral   4. transpiraţie la nivelul frunţii şi feţei, ipsilateral   5. mioză şi/sau ptoză, ipsilateral D : atacurile pot avea o frecvenţă de cinci sau mai multe atacuri pe zi, în mai mult de jumătate din timp, deşi pot apărea perioade în care frecvenţa este mai scăzută E : atacurile sunt prevenite complet prin administrarea de indometacin în doză terapeutică F : simptomele nu pot fi atribuite altor boli

Tabelul 3 Criteriile de diagnostic pentru sindromul SUNCT

A : cel puţin cinci atacuri ce îndeplinesc criteriile B şi D B : atacuri  de cefalee cu caracter de junghi sau pulsatil, cu localizare unilarerală orbitală, supraorbitală şi/sau temporală, cu durată de 5-240 secunde C : cefaleea este acompaniată de congestie conjunctivală sau lacrimare ipsilaterală D : atacurile pot avea o frecvenţă de 3 până 200 atacuri pe zi E : simptomele nu pot fi atribuite altor boli

Cefaleea “cluster” episodică şi cronică (IHS 3.1)

 Criteriile de diagnostic pentru cefaleea în “ciorchine” sunt prezentate în tabelul 1. Cefaleea “cluster” este definită ca cefalee paroxistică, strict unilaterală, foarte severă, durerea maximă fiind localizată la nivel retroorbital. Simptomele vegetative unilaterale cum ar fi ptoza, mioza, lacrimaţia, congestia conjunctivală, rinoreea, congestia nazală, sunt prezente doar pe parcursul atacului dureros şi sunt ipsilaterale cu durerea, indicând hiperactivitate parasimpatică şi tulburare simpatică. Aproximativ 3% din pacienţi nu prezintă simptome vegetative [12], şi în cazuri rare, la pacienţii la care cefaleea cluster îşi schimbă sediul tulburările simpatice persistă pe acea parte a feţei anterior afectată [6]. O altă trăsătură clinică marcantă a sindromului este ritmicitatea circadiană a atacurilor dureroase de scurtă durată (15-180 minute). În forma episodică, atacurile apar zilnic pentru câteva săptămâni urmate de o perioadă de remisiune. În forma cronică atacurile apar fără perioade semnificative de remisiune, însă pot exista perioade de creştere a frecvenţei ca şi cum ar exista un motiv de ciclicitate sezonieră. În medie o perioadă de “cluster” durează 6-12 săptămâni în timp ce remisiunea poate avea o durată de până la 12 luni. Cefaleea “cluster” este considerată o tulburare a bioritmului deoarece atacurile apar uneori cu o periodicitate mare şi crizele apar de obicei pe parcursul primăverii şi toamnei. Mai mult, au fost detectate tulburări în eliberarea diurnă a hormonilor implicaţi în bioritmicitate. Comparativ cu migrena, cefaleea în “ciorchine” este mai rar întâlnită [13-15]. Prevalenţa cefaleei “cluster” este de mai puţin de 1% [16] şi afectează în principal barbaţii [17], cu raportul între sexul masculin şi cel feminin între 2,5 la 1 şi 7,1 la 1 [18]. Recent numărul pacienţilor de sex feminin a crescut [19]. Nu este clar dacă aceasta schimbare este naturală sau de fapt a crescut capacitatea de a recunoaşte tulburarea [20]. Nu a fost descris un fond genetic pentru cefaleea “cluster”, dar este posibil să existe [16]. Cefaleea “cluster” este rară dar cu siguranţă întâlnită şi la copii, existând cazuri familiale într-un procent de 2-7%. Medie de vârstă  la care apar atacurile este între 28 şi 30 de ani (însă acestea pot să apara la orice vârstă). După 15 ani, 80% din pacienţii cu cefalee “cluster” încă vor mai prezenta atacuri [18].

Hemicrania paroxistică periodică şi cronică

Hemicrania paroxistica a fost descrisă pentru prima dată în 1974 în formă cronică [21,22]. Atacurile paroxistice de cefalee, caracterul şi localizarea durerii, şi simptomele vegetative sunt similare cu cele observate în cefaleea “cluster”. În contrast cu cefaleea “cluster”, atacurile sunt mai scurte (2-30 minute) şi mai frecvente (mai mult de 5 atacuri pe zi). Simptomatologia vegetativă este de obicei mai puţin severă decât în cefaleea cluster. Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistică sunt prezentate în tabelul 2. O parte a pacienţilor relatează că atacurile survin după o iritare a zonei gâtului, în principal în segmentele cervicale C2 şi C3. Există forme episodice şi forme cronice de hemicranie paroxistică. Criteriile de diferenţiere între acestea sunt aceleaşi ca şi pentru cefaleea “cluster” (vezi mai sus). Cel mai important criteriu pentru diagnosticul hemicraniei paroxistice este răspunsul complet la administrarea de indometacin. La o săptămână (uneori 3 zile) după iniţierea tratamentului cu indometacin în doză adecvată, atacurile dispar şi acest efect se menţine pe termen lung. Prevalenţa este foarte mică; însă nu se ştiu cifrele exacte. Se estimează că hemicrania paroxistică reprezintă aproximativ 3-6 % din toate cefalalgiile vegetative trigeminale. Cefaleea debutează de obicei între 20 şi 40 ani, deşi s-au descris cazuri cu debut în copilărie cu răpuns bun la indometacin [23,24].

În contrast cu cefaleea cluster raportul între sexul masculin şi cel feminin este de 1:3.

Sindromul SUNCT (IHS 3.3)  

Numele acestui sindrom (“Atacuri de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată, cu hiperemie conjunctivală şi lăcrimare”) descrie trăsăturile sale caracteristice. A fost descris pentru prima dată în 1989 [25, 26]. Criteriile de diagnostic sunt prezentate în tabelul 3. Sindromul SUNCT este caracterizat de atacuri foarte scurte (5-240 secunde) cu durere de tip nevralgic şi intensitate severă. Atacurile au o frecvenţă medie de 60 (3-200) pe zi, sunt strict unilaterale (periorbitale) şi sunt de obicei declanşate de atingere, mestecat sau de actul vorbirii, iar în momentul în care au fost declanşate nu exista perioadă refractară. Simptomele vegetative sunt limitate la congestie conjunctivală şi lacrimare. Formele distincte de SUNCT episodice şi cornice, nu sunt încă incluse în clasificarea internaţională formală, dar acestea sunt recunoscute clinic. Cel mai important diagnostic diferenţial îl reprezintă nevralgia trigeminală. În nevralgia trigeminală spre deosebire de SUNCT simptomele vegetative nu sunt atât de proeminente iar atacurile declanşate de un “trigger” au o perioadă refractară clară [27]. Sindromul SUNCT este rar şi adevărata lui frecvenţă nu este clară. Raportul sex masculin la sex feminin este de 1:4. diagnosticul sindromului SUNCT urmează acelaşi tipar ca în cazul cefaleei “cluster”.

  

Tratamentul cefaleei cluster

Tratamentul cefaleei “cluster” se bazează mai mult pe date empirice decât pe un mecanism fiziopatologic al bolii [20,28,29]. Deşi atacurile dureroase sunt de obicei cumplite tratamentul cu placebo prezintă rate similare de eficacitate cu cele observate în tratamentul migrenei [30], de aproximativ 30%.

În general tratamentul cefaleei “cluster” poate fi împărţit în terapia acută menită să înlăture atacurile şi terapia profilactică menită să prevină recurenţa atacurilor în perioada de ‘cluster’ [11,31,32]. Tratamentul non-farmacologic este ineficient la aproape toţi pacienţii (tabelul 4).

Tabelul 4 Comparaţie clinică între cefaleea cluster cu sindroame cefalalgice înrudite

	Cefalee “cluster”	Hemicrania paroxistica	Sindrom SUNCT
Epidemiologie   Sex   Prevalenţa   Vârstă de debut Durerea   Calitatea     Intensitatea   Localizare   Durata atacului   Frecvenţa atacului Simptome vegetative Ritmicitatea circadiană Declanşarea de către alcool	3:1 0,9% 28-30 ani   Sfredelitoare, pulsatilă Foarte crescută Periorbital 15-120 min 1-8/zi ++   +   ++	1:3 0,02% 20-40 ani   Sfredelitoare   Crescută Orbital, temporal 2-45 min 1-40/zi ++   (-)   (+)	8:1 Foarte rară 20-50 ani   Junghi   Moderat-crecută Orbital, temporal 5-240 secunde 1/zi până la 30/ora +   –   (-)

– =fără, (-) =rar, (+) =mai puţin frecvent, + = modest, ++ =puternic

Tratamentul atacului

Inhalarea de oxigen pur (100%) prin mască facială cu un flux de 7l/min (uneori mai mult de 10l/min) este eficientă în oprirea atacului [33,34] şi trebuie făcută în poziţie şezândă. Nu există contraindicaţii cunoscute în ceea ce priveşte oxigenoterapia (tabelul 5), acesta fiind sigur şi fără efecte secundare. În cazul unora dintre pacienţi oxigenoterapia este eficientă şi atunci când durerea a atins intensitatea maximă, în timp ce în cazul altora atacul este mai degrabă  amânat cu minute, ore –  decât stopat complet. În cel din urmă caz oxigenoterapia trebuie restricţionată, deoarece poate să crească semnificativ frecvenţa atacului [20]. Aproximativ 60% din pacienţii cu cefalee cluster răspund la acest tratament, cu o reducere semnificativă a intensităţii durerii în aproximativ 30 minute [35,36]. Un studiu placebo-controlat, dublu-orb a confirmat fără îndoială că oxigenul hiperbar este ineficient în prevenirea atacurilor de cefalee cluster [37]. În studiile placebo-controlate dublu-orb, sumatriptanul, un agonist 5HT 1B/1D, injectat subcutanat în doză de 6 mg este eficient în aproximativ 75% din cazuri (dispariţia durerii după 20 minute) [38-40]. Doze mai mici de 6 mg au fost deasemenea descrise ca fiind eficiente [41]. La majoritatea pacienţilor tratamentul este sigur, fără dovezi de tahifilaxie sau rebound, chiar şi după folosirea sa frecventă [42-44], deşi dovezi recente sugerează că pacienţii cu cefalee cluster şi migrenă pot prezenta recădere a cefaleei [45]. Contraindicaţiile sunt reprezentate de bolile cardio şi cerebrovasculare şi hipertensiunea arterială netratată. Cele mai neplăcute efecte adverse sunt toracalgiile şi paresteziile [46]. În studii clinice dublu-orb placebo-controlate recente, sumatriptanul spray intra-nazal 20 mg [47,48] şi zolmitriptanul 10 mg [49] au fost eficiente în aproximativ 30 minute. Autorii au decoperit ca zolmitriptanul spray intra-nazal 5 mg are eficenţa crescută, un studiu clinic bine conceput ce tocmai a fost finalizat [50].

Tratamentul preventiv cu agonişti 5HT1B/1D (triptani) pentru cefaleea “cluster” rămâne controversat. Într-un studiu pacebo-controlat sumatriptanul administrat oral în doza de 100 mg nu a fost eficient [51]. În studii clinice deschise, 40 mg/zi de eletriptan [52] sau 2,5-5 mg pe zi de naratriptan [53] au redus numărul atacurilor la pacienţii cu cefalee “cluster”. Ergotamina administrată oral a fost folosită în tratamentul atacurilor de cefalee “cluster” pentru mai mult de 50 de ani [54-56] şi este eficientă atunci când este administrată faza iniţială atacului, fiind recomandată sub formă de aerosoli [57,58], însă nu există studii recente. Într-un singur studiu dihidroergotamina administrată intranazal în atac nu a fost superioară fără de placebo [59]. Foarte recent, administrarea intravenoasă a 1 mg dihidrergotamină timp de 3 zile s-a dovedit eficientă în atenuarea atacurilor severe, într-un studiu retrospectiv deschis [60], aceasta fiind şi experienţa noastră în cazul unor pacienţi.

Ergotamina a fost luată în considerare şi pentru tratamentul profilactic pe termen scurt, administrându-se seara pentru a preveni atacurile pe parcursul nopţii [28,61].

Administrarea intra-nazal a lidocainei (1 ml cu o concentraţie de 4-10%, ipsilateral cu durerea, cu capul înclinat la 45 grade şi rotat spre partea afectată cu 30-40 grade) este eficientă în cel puţin o treime din cazuri [62-64]. Se pare că aceasta bolchează regiunea fosetei ganglionului pterigopalatin (sfenopalatin). Folosirea lidocainei s-a bazat pe observaţia timpurie că, în stoparea atacurilor de cefalee “cluster” cocaina este eficientă, deşi este greu de determinat dacă efectul clinic al cocainei pentru a stopa atacurile [65] este determinat de proprietăţile sale anestezice sau euforizante.

Foarte recent, octreotidul  in doza de 100 μg administrat subcutan s-a dovedit eficient în tratamentul atacului din cefaleea “cluster”, într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [66], confirmând constatările anterioare asupra eficacităţii administrării parenterale  a somatostatinei în cefaleea “cluster” [67].

Tabelul 5 recomandările de tratament pentru cefaleea “cluster”, hemicrania paroxistică şi sindromul SUNCT

Tratament de electie

Terapie           cefalee cluster                 hemicranie paroxistica          sindrom SUNCT

Acute                        oxygen100%, 15 l/min (A)                        fără                                                       fără                                  Sumatriptan 6 mg s.c. (A)                                  Sumatriptan 20 mg intranazal (A)                                  Zolmitriptan 5 mg intranazal (A/B)                                  Zolmitriptan 10 mg intranazal (A/B)                                  Zolmitriptan 10 mg oral (B)                                  Zolmitriptan 5 mg oral (B)                                  Lidocaina intranazal (B)                                  Octreotid (B) Preventative             Verapamil (A)                                          Indomethacin (A)                                      Lamotrigina (C)                                  Steroizi(A)                                                Verapamil (C)                                                                                                                                                               Carbonat de litiu (B)                                 AINS(C)                                   Metilsergida(B)                                  Topiramate (B)                                   Ergotamin tartrat (B)                                   Acid valproic  (C)                                   Melatonina (C)                                   Baclofen (C) Pentru dozele exacte vezi textul (A = eficient, B =probabil eficient, C = posibil eficient

Tratamentul medicamentos de prevenţie

Importanţa unui tratament profilactic eficient nu trebuie ignorată. Deoarece mare parte a pacienţilor au între 1-8 atacuri cu durată scurtă pe zi, încercările repetate de a folosi medicaţie pentru a le stopa poate să ducă la exces medicamentos şi toxicitate. Scopul primar al terapiei de prevenţie este de a determina o supresie a atacurilor şi de a menţine remisiunea peste durata presupusă pentru o perioada “cluster”.

Verapamilul în doză zilnică de 240-960 mg este considerat de elecţie în profilaxia cefaleei “cluster” periodice sau cronice [11, 68], deşi sunt disponibile puţine studii dublu-orb placebo-controlate. Studiile controlate care au comparat verapamilul şi litiul cu placebo au demonstrat eficacitatea ambelor substanţe, cu un debut mai rapid al acţiunii în cazul verapamilului [69]. Comparaţia între verapamil 360 mg şi placebo, a aratat deasemenea superioritatea verapamilului [70]. În unele cazuri poate fi necesară o doză zilnică mai mare de 720 mg [11,71]. Sunt necesare evaluări electrocardiografice (ECG) pentru a evalua creşterea timpului de conducere cardiacă refelectată în alungirea intervalului PR [72]. Uneori ECG-ul poate fi necesar datorită efectelor inotrop negative ale verapamilului. Efectele secundare ale verapamilului sunt bradicardia, edeme gambiere, constipaţie, tulburări gastrointestinale, hiperplazie gingivală [73] şi cefalee surdă. Însă este bine tolerat în general şi poate fi folosit în combinaţie cu sumatriptan, ergotamina, corticosteroizi şi alte substanţe folosite în profilaxie. Nu există date clare despre doza optimă de verapamil. O creştere a dozei cu 80 mg la fiecare 14 zile este recomandată, eficienţa maximă fiind la 2-3 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Atât comprimatele standard cât şi cele cu eliberare prelungită sunt utile, însă nu au existat studii clinice care să le compare eficacitatea. În primele două saptămâni de tratament cu verapamil este admisă de către unii clinicieni şi administrarea de corticosteroizi.

Nu există studii adecvate randomizate, placebo-controlate pentru uzul corticosteroizilor în cefaleea cluster. Câteva studii deschise şi serii de cazuri au fost publicate şi revizuite de Ekborn şi Hardebo [19]. Toate studiile deschise au demonstrat bine-cunoscută eficienţă a steroizilor administraţi în diferite scheme terapeutice (30 mg prednison/zi sau chiar mai mult, 2×4 mg dexametazona/zi). Acestea sunt opţiuni terapeutice foarte eficiente, care suprimă rapid atacurile până ce intră în acţiune un medicament cu durată lungă de acţiune. Unii pacienţi nu prezintă atacuri atunci când se află în tratament cu corticosteroizi, în acest caz fiind necesară administrarea continuă. Ca şi în cazul verapamilului nu există un regim special de administrare a steroizilor. La începutul tratamentului se poate administra prednison în doze de 60-100 mg o dată pe zi pentru cel puţin 5 zile, apoi se scade doza cu 10 mg în fiecare zi. Aproximativ 70-80% din toţi pacienţii cu cefalee cluster răspund la tratamentul cu steroizi. Se poate administra şi terapie combinată cu steroizi administraţi oral şi intravenos.

Litiul (carbonatul de litiu) a fost studiat în doze cuprinse între 600-1500 mg în mai mult de 20 de studii deschise, revizuite de Ekborn [75]. O îmbunătăţire în cefaleea cluster cronică a apărut în mai mult de 78% din cazuri (63% în cefaleea cluster episodică). Însă un studiu recent placebo-controlat nu a demonstrat acelaşi beneficiu al litiului administrat în cefaleea cluster periodică [76], dar un studiu comparativ, transversal, dublu-orb, litiul şi verapamilul au avut eficacitate similară (cu îmbunătăţire mai rapidă a simptomatologiei după administrarea de verapamil)[69]. Nivelul plasmatic trebuie măsurat şi ţinut la 0,6-1,2 mmol/l [77]. Este necesar controlul periodic al funcţiei hepatice, renale şi tiroidiene precum şi al elecrolitilor. Efectele secundare majore sunt hipertiroidie, tremor şi insuficienţă renală. Deoarece litiul are o fereastră terapeutică îngustă este recomandat în principal pentru profilaxia cefaleei cluster cronică când alte tratamente sunt ineficiente sau contraindicate. Metilsergida a fost recomandată pentru formele episodice de cefalee “cluster” [19,20,78,79], însă nu există studii clinice dublu-orb, placebo-controlate. Ratele de eficienţă fost raportate în studii clinice deschise şi revizuite de Ekborn [5]. Numărul de pacienţi care au răspuns pozitiv la administrarea de metilsergida variază între 20 şi 73%, fiind mai eficientă în formele episodice de cefalee cluster. Dozele folosite în studiile deschise au variat de la 4 la 16 mg. De obicei metilsergida se admninistrează în doză de 4-8 mg zilnic, doza poate fi crescută până la 12 mg (se începe cu 1 mg zi). Metilsergida trebuie utilizată cu precauţie când pacienţii primesc derivaţi de ergotamina sau triptani. Deoarece folosirea pe termen lung creşte riscul de fibroza pulmonară şi retroperitoneală, tratamentul este limitat la 6 luni [80,81]. Medicaţia antiserotoninergică, cum ar fi pizotifenul (3 mg/zi) şi-a demonstrat eficienţa în profilaxia cefaleei “cluster’ într-un studiu simplu-orb, pacebo-controlat mai vechi [82]. Pe baza analizei a şapte studii clinice mici s-a concluzionat ca pizotifenul are doar efecte modeste [83], folosirea acestuia fiind limitată de reacţiile sale adverse cum ar fi oboseala şi creşterea în greutate. Acidul valproic a fost studiat  în două studii clinice deschise având rezultate acceptabile [84, 85] şi într-un studiu controlat în care nu s-au evidenţiat diferenţe faţa de placebo[86]. Aceste studii sugerează că acidul valproic este în general ineficient în cefaleea “cluster”, dar poate fi încercat ca medicaţie de alegere terţiară în doze zilnice între 5 şi 20 mg/kg corp. Studiile deschise arată că topiramatul este eficient în profilaxia cefaleei “cluster” [87-90]. Doza recomandată este de cel puţin 100 mg zilnic, cu doza de iniţiere de 25 mg. Reacţiile adverse ale acestuia sunt tulburările cognitive, paresteziile şi scăderea în greutate, fiind contraindicat în litiaza renală. În ceea ce priveşte administrarea intranazală a capsaicinei de partea afectată au fost publicate două studii deschise [91,92] şi un studiu dublu-orb, placebo-controlat [93], acestea demonstrand eficacitatea acesteia în cazul a două treimi din pacienţi, după administrări repetate. Administrarea intranazală de civamida a demonstrat eficacitate modestă într-un studiu recent dublu-orb, placebo-controlat [94]. De aceste studii susţin că sunt studii orb, acest lucru este greu de realizat având în vedere efectul iritant al administrarii intranazale.

Melatonina în doză de 10 mg, administrată oral şi-a dovedit eficienţa într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [95], însă în cefaleea “cluster’ refractară nu prezintă eficacitate suplimentară [96].

Nu există dovezi ca baclofenul în doze de 15-30 mg [97], toxina botulinică [98] sau clonidina administrată transdermic [99] au vreun efect în tratamentul profilactic al cefaleei cluster. Deşi nu există dovezi concrete care să ateste superioritatea combinaţiilor medicamentoase în  tratamentul profilactic al cefaleei cluster, este important de reţinut că unii pacienţi pot avea un beneficiu mai mare prin administrarea unei combinaţii medicamentoase decât de pe urma administrării unor doze crescute dintr-un singur medicament [20]. În practica clinică, este foarte des necesară o combinaţie medicamentoasă, folosind în general, verapamilul (240-480 mg) ca medicaţie standard  la care se adaugă oricare din medicamentele folosite în profilaxia cefaleei “cluster”, sus menţionate. Pe baza consensului la care s-a ajuns la cel de al-X-lea seminar Internaţional de Cercetare al Cefaleei, se pot recomanda combinaţii medicamentoase în cazul pacienţilor cu cefalee “cluster” refractară la administrarea unui singur medicament [100].

Tratamentul interventional şi chirurgical

 S-a observat că blocul anestezic al nervului occipital mare a determinat o reducere semnificativă a atacurilor de cefalee “cluster” la aproximativ două treimi din pacienţi [101,102], fiind confirmate observaţiile anterioare, fiind însă necesare studii controlate.

De asemenea, injectarea suboccipitală de steroizi cu durată lungă de acţiune s-a demonstrat a fi eficientă în profilaxia cefaleei “cluster”, într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [103, 104]. Dacă toate variantele de tratament medicamentos sunt ineficiente şi a fost exclusă o cauză secundară pentru cefaleea “cluster’, opţiunea de tratamentul chirurgical trebuie prezentată pacientului. Procedurile chirurgicale trebuie luate în considerare, însă cu precauţie deoarece nu există date pe termen lung disponibile şi deoarece ele pot induce nevralgie trigeminală sau anaesthesia dolorosa. Au fost sugerate diferite modalităţi de prevenţie pentru cefaleea “cluster”: aplicaţiile de glicerol sau anestezice locale la nivelul cisternei trigeminale a ganglionului Gasser [105]; rizotomia cu radiofrecvenţa a ganglionului Gasser [106] sau a nervului trigemen [107]; decompresia microvasculară [108]; rezecţia sau blocarea nervului pietros superficial [109] sau a ganglionului pterigopalatin [110]. Există, de asemenea raportări de cazuri cu cefalee “cluster” şi sindroame înrudite în care tratamentul chirurgical a fost complet ineficient [111-114]. În unele circumstanţe, cefaleea “cluster” cronică trebuie judecată cu precauţie, deoarece cursul natural al bolii presupune şi perioade de remisiune. Pe de altă parte, există dovezi clare că denervarea trigeminală completă nu este eficientă în prevenirea atacurilor de cefalee cluster sau a simptomelor vegetative [111]. Foarte recent, a fost demonstrată eficienţa stimulării cerebrale profunde a hipotalamusului postero-inferior [115, 116] în cazul unor pacienţi cu cefalee “cluster” rezistentă la tratament [117-119], fiind publicate recomandări pentru selectarea pacienţilor ce pot efectua această procedură.

Recomandări

Nivel A de recomandare

Prima opţiune de tratament în atacul de cefalee “cluster” trebuie să fie oxigenoterapia cu oxigen 100% cu flux de 7l/min timp de 15 minute (studii de clasa II) sau injectarea subcutană de sumatriptan 6 mg (studii clinice de clasa I). O alternativă poate fi reprezentată de  sumatriptan în doză de 20 mg, administrat intra-nazal sau zolmitriptan în doză de 5 mg spray intranazal ( fiecare având câte un studiu clinic de clasa I), cu dezavantajul unui timp de intrare în acţiune mai lung şi avantajul de a putea trata mai multe atacuri pe parcursul a 24 ore decât cu sumatriptan injectat subcutan.

Profilaxia cefaleei “cluster” trebuie făcută iniţial cu verapamil în doză zilnică de cel puţin 240 mg (doza maximă depinde de eficacitate şi tolerabilitate, monitorizarea prin ECG fiind obligatorie în cazul în care se cresc dozele). Deşi nu sunt diponibile studii clinice de clasa I şi II, steroizii sunt în mod clar eficienţi în tratamentul cefaleei cluster. Aşadar, este recomandată administrarea orală a cel puţin 100 mg metilprednisolon (sau un corticosteroid echivalent) sau 500 mg i.v pe zi timp de cinci zile (cu scăderea progresivă a dozelor).

Nivel B de recomandare

Lidocaina (4%) administrată intranazal şi octreotidul (100 microg) administrat subcutan pot fi încercate în tratamentul acut al atacurilor de cefalee “cluster” dacă medicaţia de nivel A de recomandare este ineficientă sau contraindicată. Administrarea orală de zolmitriptan în doze de 5-10 mg este eficientă în cazul unor pacienţi (studiu de clasa I) însă dozele mari pot determina mari reacţii adverse şi îi pot limita uzul. Metilsergida şi litiul reprezintă medicaţie de alegere secundară în cazul în care verapamilul este ineficient sau contraindicat. Corticosteroizii pot fi utilizaţi pe perioade scurte când crizele sunt scurte sau pentru a ajuta la stabilirea unei alte medicaţii. Topiramantul este promiţător, însă în acest moment există doar studii deschise. Melatonina este utilă în cazul unor pacienţi. Cu excepţia litiului, doza maximă depinde de eficienţă şi tolerabilitate. Tartratul de ergotamina este recomandat pentru profilaxia pe termen scurt (studii de clasa III). În ciuda studiilor de clasa II cu rezultate pozitive, pizotifenul şi capsaicina trebuie utilizate doar în cazuri rare datorită efectelor adverse.

Nivel C de recomandare.

Baclofenul administrat în doze de 15-30 mg şi acidul valproic au probabil eficienţă şi pot fi încercate ca medicaţie de terţă-alegere. La majoritatea pacienţilor cu cefalee “cluster” nu sunt indicate intervenţiile chirurgicale. Pacienţii cu cefalee “cluster” cronică refractară la tratament trebuie îndrumaţi către centre cu experienţă atât în intervenţiile neurodistructive cât şi neuromodulatorii pentru a li se prezenta toate alternativele înainte ca intervenţia să fie efectuată, această recomandare fiind privită ca o indicaţie de bună practică clinică (“good practice point”).

Tratamentul hemicraniei paroxistice

 Prin definiţie indometacinul în doză zilnică de 225 mg este eficient [121-124], fiind clar superior faţă de placebo la pacienţii cu hemicranie paroxistică tipică [125]. Indometacinul trebuie administrat în trei sau mai multe doze pe zi datorită timpului de înjumătăţire de doar 4 ore. Mulţi pacienţi necesită o doză mare de indometacin doar pe parcursul primelor saptămâni de tratament, apoi  se pot încerca doze mai mici. Foarte rar sunt necesare doze mai mari de 200 mg/zi. Un inhibitor de pompă de protoni trebuie asociat atunci când apar reacţii adverse precum tulburări gastrointestinale şi sângerare digestivă. Indometacinul administrat intramuscular în doză de 50 mg poate determină încetarea atacului în 30 de minute.

Nu există un alt medicament pentru tratamentul hemicraniei paroxistice cu efecte similare cu ale indometacinului, deşi studiile deschise (de clasa IV) evidenţiază o eficacitate moderată altor tratamente în cazul în care indometacinul nu este tolerat. Cea mai bună alternativă o reprezintă conform acestor studii deschise, verapamilul [124,126]. Au  fost publicate puţine raportări cu rezultate pozitive pentru acetazolamida [127] şi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)-piroxicam [128] precum şi pentru acid acetilsalicilic [21, 124]. Sumatriptanul administrat subcutan este ineficient [129]. Raportări limitate ale efectelor pozitive al coxibilor au fost considerate nefolositoare din motive de siguranţă în ceea ce priveşte utilizarea acestora pe termen lung [130,131]. Blocul anestezic al nervilor pericranieni [132] pare să fie ineficient deşi un membru al grupului de experţi a observat răspuns excelent la blocarea anestezică a nervului occipital mare [133].

În concluzie, hemicrania paroxistică trebuie tratată cu indometacin în doze de până la 200 mg (nivel A de recomandare). Ca alternativă de tratament se poate folosi verapamilul şi alte AINS (nivel C de recomandare).

Tratamentul sindromului SUNCT

Până nu demult, nu a existat un tratament cunoscut a fi eficient în sindromul SUNCT, incluzând şi indometacinul în doze mari sau blocul anestezic [134]. Nu au fost publicate studii controlate, iar raritatea cu care se întâlneşte acest sindrom face ca acesta să fie dificilă efectuarea acestor studii. Însă, au fost publicate studii de caz pentru anumite medicamente şi recent serii largi de 52 de pacienţi dintr-un centru medical, care au dus la definirea sindromului şi a posibilităţilor de tratament. Datorita dizabilităţii semnificative indusă de SUNCT ar trebui încercate toate opţiunile de tratament.

Dintre toate medicamentele folosite în sindromul SUNCT, lamotrigina este cea mai eficientă [136] acest lucru fiind în concordanţă cu studiile de caz precedente [26, 134, 137, 138]. Alte opţiuni de tratament sunt gabapentinul [139,140], topiramatul [141, lidocaina intravenos [142] şi fenitoin intravenos [143]. În unele circumstanţe aceste medicamente au fost administrate în combinaţie.

În concluzie, rezultatele recente ale unor serii de cazuri largi sugerează că lamotrigina este tratamentul de elecţie în SUNCT, urmat de topiramat şi gabapentin.

Necesitatea de actualizare

Aceste recomandări trebuie să fie reactualizate în 3 ani, în principal în ceea ce priveşte eficienţa noilor tratamente antiepileptice în profilaxia cefaleei cluster precum şi în ceea ce priveşte eficacitatea, tolerabilitatea şi rezultatele pe termen lung pentru stimularea hipotalamică.

Conflicte de interes

Ghidurile prezente au fost redactate fără sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar după cum urmează: Arne May: Salariu plătit de University Hospital of

Hamburg; onorarii şi burse de cercetare oferite de Almirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie, Glaxo-SmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer. 

Massimo Leone: Salariu plătit de Istituto Nazionale Neurologico C. Besta; onorarii oferite de GlaxoSmithKline, Almirall, Medtronic.

Judit Afra: Salariu plătit de Hungarian Ministry Health; onorariu plătit de GlaxoSmithKline.

Mattias Linde: Salariu plătit de Swedish government; onorarii plătite de AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MSD, Nycomed, Pfizer.

Peter S. Sandor: Salariu plătit de University Hospital of Zurich; onorarii de la AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan.

Stefan Evers: Salariu de la  The government of the State Northrhine-Westphalia; onorarii şi burse de cercetare de la Almirall, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer,GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Pfizer, Novartis, Pharm Allergan, Pierre Fabre.

Peter J. Goadsby: Salariu de la University College of London; onorarii de la Almirall, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MSD, Pfizer, Medtronic, Advanced Bionics.

  

Bibliografie

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24(Suppl. 1): 1–160.
2. Goadsby PJ, Lipton RB. A review of paroxysmal hemicranias,SUNCT syndrome and other short-lasting

headaches with autonomic feature, including new cases. Brain 1997; 120: 193–209.

3. Rozen TD. Atypical presentations of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 725–729.
4. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by

EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581.

5. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches, 2^ndedn. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.
6. Sjaastad O (ed.). Cluster Headache Syndrome. London: W B Saunders Company Ltd, 1992.
7. May A, Evers S, Straube A, Pfaffenrath V, Diener H. Therapie und Prophylaxe von Cluster Kopfschmerzen

und anderen Trigemino-Autonomen Kopfschmerzen. Uberarbeitete Empfehlungen der Deutschen Migra¨ neund Kopfschmerzgesellschaft. Nervenheilkunde 2004; 23: 478–490.

8. Sandrini G, Friberg L, Janig W, et al. Neurophysiological tests and neuroimaging procedures în non-acute

headache: guidelines and recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 217–224.

9. Hannerz J. A case of parasellar meningioma mimicking cluster headache. Cephalalgia 1989; 9: 265–269.
10. Purdy RA, Kirby S. Headaches and brain tumors. Neurologic Clinics 2004; 22: 39–53.
11. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. Management of trigeminal autonomic cephalalgias and hemicrania continua. Drugs 2003; 63: 1637–1677.
12. Ekbom K. Evaluation of clinical criteria for cluster headache with special reference to the classification of the International Headache Society. Cephalalgia 1990; 10: 195–197.
13. D’Alessandro R, Gamberini G, Benassi G, Morganti G, Cortelli P, Lugaresi E. Cluster headache în the Republic of San Marino. Cephalalgia 1986; 6: 159–162.
14. Ekbom K, Ahlborg B, Schele R. Prevalence of migraine and cluster headache în Swedish men of 18. Headache 1978; 18: 9–19.
15. Kudrow L. Cluster Headache, Mechanism and Management, 1st edn. New York: Oxford University Press, 1980.
16. Russell MB. Epidemiology and genetics of cluster headache. Lancet Neurology 2004; 3: 279–283.
17. Sjaastad O, Bakketeig LS. Cluster headache prevalence. Vaga study of headache epidemiology. Cephalalgia 2003; 23: 528–533.
18. Bahra A, May A, Goadsby PJ. Cluster headache: a prospective clinical study with diagnostic implications. Neurology 2002; 58: 354–361.
19. Ekbom K, Hardebo JE. Cluster headache: aetiology, diagnosis and management. Drugs 2002; 62:

61–69.

20. May A. Cluster headache: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet 2005; 366: 843–855.
21. Sjaastad O, Dale I. Evidence for a new (?), treatable headache entity. Headache 1974; 14: 105–108.
22. Dodick DW. Indomethacin-responsive headache syndromes. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 19-26.
23. Broeske D, Lenn N, Cantos E. Chronic paroxysmal hemicrania în a young child: possible relation to ipsilateral

occipital infarction. Journal of Child Neurology 1993; 8: 235–236.

24. De Almeida D, Cunali P, Santos H, Brioschi M, Prandini M. Chronic paroxysmal hemicrania în early childhood: case report. Cephalalgia 2004; 24: 608–609.
25. Sjaastad O, Saunte C, Salvesen R, et al. Shortlasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection, tearing, sweating, and rhinorrhea. Cephalalgia 1989; 9: 147–156.
26. Matharu MS, Cohen AS, Boes CJ, Goadsby PJ. Shortlasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing syndrome: a review. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 308–318.
27. Goadsby PJ, Matharu MS, Boes CJ. SUNCT syndrome or trigeminal neuralgia with lacrimation. Cephalalgia 2001; 21: 82–83.
28. Dodick D, Rozen T, Goadsby P, Silberstein S. Cluster headache. Cephalalgia 2000; 20: 787–803.
29. Goadsby PJ. Pathophysiology of cluster headache: a trigeminal autonomic cephalalgia. Lancet Neurology 2002; 1: 251–257.
30. Nilsson Remahl AI, Laudon Meyer E, Cordonnier C, Goadsby PJ. Placebo response în cluster headache trials: a review. Cephalalgia 2003; 23: 504–510.
31. May A, Leone M. Update on cluster headache. Current Opinion în Neurology 2003; 16: 333–340.
32. Leone M. Chronic cluster headache: new and emerging treatment options. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 347–352.
33. Kudrow L. Response of cluster headache attacks to oxygen inhalation. Headache 1981; 21: 1–4.
34. Fogan L. Treatment of cluster headache. A double-blind comparison of oxygen v air inhalation. Archives of Neurology 1985; 42: 362–363.
35. Ekbom K. Treatment of cluster headache: clinical trials, design and results. Cephalalgia 1995; 15: 33–36.
36. Gallagher RM, Mueller L, Ciervo CA. Analgesic use în cluster headache. Headache 1996; 36: 105–107.
37. Nilsson Remahl AI, Ansjon R, Lind F, Waldenlind E. Hyperbaric oxygen treatment of active cluster headache: a double-blind placebo-controlled cross-over study. Cephalalgia 2002; 22: 730–739.
38. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Treatment of acute cluster headache with sumatriptan.

New England Journal of Medicine 1991; 325: 322–326.

39. Ekbom K, Monstad I, Prusinski A, Cole JA, Pilgrim AJ, Noronha D. Subcutaneous sumatriptan în the acute treatment of cluster headache: a dose comparison study. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Acta Neurologica Scandinavica 1993; 88: 63–69.
40. Stovner LJ, Sjaastad O. Treatment of cluster headache and its variants. Current Opinion în Neurology 1995; 8: 243–247.
41. Gregor N, Schlesiger C, Akova-Ozturk E, Kraemer C, Husstedt IW, Evers S. Treatment of cluster headache attacks with less than 6 mg subcutaneous sumatriptan. Headache 2005; 45: 1069–1072.
42. Wilkinson M, Pfaffenrath V, Schoenen J, Diener HC, Steiner TJ. Migraine and cluster headache – their

management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience. Cephalalgia 1995; 15:337– 357.

43. Ekbom K, Krabbe A, Micelli G, et al. Cluster headache attacks treated for up to three months with subcutaneous sumatriptan (6 mg). Sumatriptan Cluster Headache Long-term Study Group. Cephalalgia 1995; 15: 230–236.
44. Go¨ bel H, Lindner V, Heinze A, Ribbat M, Deuschl G. Acute therapy for cluster headache with sumatriptan: findings of a one-year long-term study. Neurology 1998; 51: 908–911.
45. Paemeleire K, Bahra A, Evers S, Matharu M, Goadsby P. Medication-overuse headache în cluster headache patients. Neurology 2006; 67: 109–113.
46. Dodick DW, Martin VT, Smith T, Silberstein S. Cardiovascular tolerability and safety of triptans: a review of clinical data. Headache 2004; 44(Suppl. 1): S20–S30.
47. Schuh-Hofer S, Reuter U, Kinze S, Einhaupl KM, Arnold G. Treatment of acute cluster headache with 20 mg sumatriptan nasal spray – an open pilot study. Journal of Neurology 2002; 249: 94–99.
48. Van Vliet JA, Bahra A, Martin V, et al. Intranasal sumatriptan în cluster headache: randomized placebocontrolled double-blind study. Neurology 2003; 60: 630– 633.
49. Bahra A, Gawel MJ, Hardebo JE, Millson D, Breen SA, Goadsby PJ. Oral zolmitriptan is effective în the acute treatment of cluster headache. Neurology 2000; 54: 1832– 1839.
50. Cittadini E, May A, Straube A, Evers S, Bussone G, Goadsby P. Zolmitriptan nasal spray is effective în the acute treatment of cluster headache: a double-blind placebo-controlled crossover study. Cephalalgia 2005; 25: 921.
51. Monstad I, Krabbe A, Micieli G, et al. Preemptive oral treatment with sumatriptan during a cluster period. Headache 1995; 35: 607–613.
52. Zebenholzer K, Wober C, Vigl M, Wessely P. Eletriptan for the short-term prophylaxis of cluster headache. Headache 2004; 44: 361–364.
53. Mulder LJ, Spierings EL. Naratriptan în the preventive treatment of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 815–817.
54. Horton B, Ryan R, Reynolds J. Clinical observations of the use of E.C. 110, a new agent for the treatment of headache. Mayo Clinic Proceedings 1948; 23: 104–108.
55. Kunkle EC, Pfieffer J, Wilhoit WM, Hamrick J. Recurrent brief headache în cluster pattern. Transactions of the American Neurological Association 1952; 27: 240–243.
56. Friedman AP, Mikropoulos HE. Cluster headaches. Neurology 1958; 8: 653–663.
57. Graham JR, Malvea BP, Gramm HF. Aerosol ergotamine tartrate for migraine and Horton’s syndrome. New England Journal of Medicine 1960; 263: 802–804.
58. Ekbom K, Krabbe AE, Paalzow G, Paalzow L, Tfelt- Hansen P, Waldenlind E. Optimal routes of administration of ergotamine tartrate în cluster headache patients. A pharmacokinetic study. Cephalalgia 1983; 3: 15–20.
59. Andersson PG, Jespersen LT. Dihydroergotamine nasal spray în the treatment of attacks of cluster headache. A double-blind trial vs. placebo. Cephalalgia 1986; 6: 51–54.
60. Magnoux E, Zlotnik G. Outpatient intravenous dihydroergotamine for refractory cluster headache. Headache 2004; 44: 249–255.
61. Ekbom K. Ergotamine tartrate orally în Horton’s histaminic cephalalgia (also called Harris’s ciliary neuralgia). Acta Psychiatrica Scandinavica 1947; 46: 106.
62. Robbins L. Intranasal lidocaine for cluster headache [see comments]. Headache 1995; 35: 83–84.
63. Mills TM, Scoggin JA. Intranasal lidocaine for migraine and cluster headaches. Annals of Pharmacotherapy 1997; 31: 914–915.
64. Markley HG. Topical agents în the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 139–143.
65. Costa A, Pucci E, Antonaci F, et al. The effect of intranasal cocaine and lidocaine on nitroglycerin-induced attacks în cluster headache. Cephalalgia 2000; 20: 85–91.
66. Matharu MS, Levy MJ, Meeran K, Goadsby PJ. Subcutaneous octreotide în cluster headache: Randomized placebo-controlled double-blind crossover study. Annals of Neurology 2004; 56: 488–494.
67. Sicuteri F, Geppetti P, Marabini S, Lembeck F. Pain relief by somatostatin în attacks of cluster headache. Pain 1984; 18: 359–365.
68. May A. Headaches with (ipsilateral) autonomic symptoms. Journal of Neurology 2003; 250: 1273–1278.
69. Bussone G, Leone M, Peccarisi C, et al. Double blind comparison of lithium and verapamil în cluster headache prophylaxis. Headache 1990; 30: 411–417.
70. Leone M, D’Amico D, Frediani F, et al. Verapamil în the prophylaxis of episodic cluster headache: a double-blind study vs. placebo. Neurology 2000; 54: 1382–1385.
71. Gabai IJ, Spierings EL. Prophylactic treatment of cluster headache with verapamil. Headache 1989; 29: 167–168.
72. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. ECG abnormalities on verapamil în cluster headache. Cephalalgia 2005; 25: 1200.
73. Matharu MS, van Vliet JA, Ferrari MD, Goadsby PJ. Verapamil induced gingival enlargement în cluster headache. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 124–127.
74. Mir P, Alberca R, Navarro A, et al. Prophylactic treatment of episodic cluster headache with intravenous bolus of methylprednisolone. Neurological Science 2003; 24: 318–321.
75. Ekbom K. Lithium for cluster headache: review of the literature and preliminary results of long-term treatment. Headache 1981; 21: 132–139.
76. Steiner TJ, Hering R, Couturier EGM, Davies PTG, Whitmarsh TE. Double-blind placebo-controlled trial of lithium în episodic cluster headache. Cephalalgia 1997; 17: 673–675.
77. Manzoni GC, Bono G, Lanfranchi M, Micieli G, Terzano MG, Nappi G. Lithium carbonate în cluster headache: assessment of its short- and long-term therapeutic efficacy. Cephalalgia 1983; 3: 109–114.
78. Curran D, Hinterberger H, Lance J. Methysergide. Research and Clinical Studies în Headache 1967; 1: 74–122.
79. Dodick DW, Capobianco DJ. Treatment and management of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 83–91.
80. Graham J, Suby H, LeCompte P, Sadowsky N. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. New England Journal of Medicine 1966; 270:67–72.
81. Muller R, Weller P, Chemaissani A. Pleural fibrosis as a side effect of years-long methysergide therapy. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1991; 116: 1433–1436.
82. Ekbom K. Prophylactic treatment of cluster headache with a new serotonin antagonist, BC 105. Acta Neurologica Scandinavica 1969; 45: 601–610.
83. Speight TM, Avery GS. Pizotifen (BC-105): a review of its pharmacological properties and its therapeutic efficacy în vascular headaches. Drugs 1972; 3: 159–203.
84. Gallagher RM, Mueller LL, Freitag FG. Divalproexsodium în the treatment of migraine and cluster headaches. Journal of the American Osteopathic Association 2002; 102: 92–94.
85. Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate în the treatment of cluster headache: an open clinical trial. Cephalalgia 1989; 9: 195–198.
86. El Amrani M, Massiou H, Bousser MG. A negative trial of sodium valproate în cluster headache: methodological  issues. Cephalalgia 2002; 22: 205–208.
87. McGeeney BE. Topiramate în the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 135–138.
88. Forderreuther S, Mayer M, Straube A. Treatment of cluster headache with topiramate: effects and side-effects în five patients. Cephalalgia 2002; 22: 186–189.
89. Rozen TD. Antiepileptic drugs în the management of cluster headache and trigeminal neuralgia. Headache 2001; 41(Suppl. 1): 25–33.
90. Leone M, Dodick D, Rigamonti A, et al. Topiramate în cluster headache prophylaxis: an open trial. Cephalalgia 2003; 23: 1001–1002.
91. Sicuteri F, Fusco BM, Marabini S, et al. Beneficial effect of capsaicin application to the nasal mucosa în cluster headache. Clinical Journal of Pain 1989; 5: 49–53.
92. Fusco BM, Marabini S, Maggi CA, Fiore G, Geppetti P. Preventative effect of repeated nasal applications of capsaicin în cluster headache. Pain 1994; 59: 321–325.
93. Marks DR, Rapoport A, Padla D, et al. A double-blind placebo-controlled trial of intranasal capsaicin for cluster headache. Cephalalgia 1993; 13: 114–116.
94. Saper JR, Klapper J, Mathew NT, Rapoport A, Phillips SB, Bernstein JE. Intranasal civamide for the treatment of episodic cluster headaches. Archives of Neurology 2002; 59: 990–994.
95. Leone M, D’Amico D, Moschiano F, Fraschini F, Bussone G. Melatonin vs. placebo în the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups. Cephalalgia 1996; 16: 494–496.
96. Pringsheim T, Magnoux E, Dobson CF, Hamel E, Aube M. Melatonin as adjunctive therapy în the prophylaxis of cluster headache: a pilot study. Headache 2002; 42: 787–792.
97. Hering-Hanit R, Gadoth N. The use of baclofen în cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 79–82.
98. Evers S, Rahmann A, Vollmer-Haase J, Husstedt IW. Treatment of headache with botulinum toxin A – a review according to evidence-based medicine criteria. Cephalalgia 2002; 22: 699–710.
99. Leone M, Attanasio A, Grazzi L, et al. Transdermal clonidine în the prophylaxis of episodic cluster headache: an open study. Headache 1997; 37: 559–560.
100. Tfelt Hansen P. Prophylactic pharmacotherapy of cluster headache. In: Olesen J, Goadsby P, eds. Cluster Headache and Related Conditions. Oxford, New York: Oxford University Press, 1999: 257–263.
101. Anthony M. Arrest of attacks of cluster headache by local steroid injection of the occipital nerve. In: Rose C, ed. Migraine. Basel: Karger, 1985: 169–173.
102. Peres MF, Stiles MA, Siow HC, Rozen TD, Young WB, Silberstein SD. Greater occipital nerve blockade for

cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 520–522.

103. Ambrosini A, Vandenheede M, Rossi P, et al. Suboccipital injection with a mixture of rapid- and longacting

steroids în cluster headache: a double-blind placebo-controlled study. Pain 2005; 118: 92–96.

104. Magnoux E. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2004; 24: 239.
105. Ekbom K, Lindgren L, Nilsson BY, Hardebo JE, Waldenlind E. Retro-Gasserian glycerol injection în the treatment of chronic cluster headache. Cephalalgia 1987; 7: 21–27.
106. Taha JM, Tew JM Jr. Long-term results of radiofrequency rhizotomy în the treatment of cluster headache. Headache 1995; 35: 193–196.
107. Ford RG, Ford KT, Swaid S, Young P, Jennelle R. Gamma knife treatment of refractory cluster headache. Headache 1998; 38: 3–9.
108. Lovely TJ, Kotsiakis X, Jannetta PJ. The surgical management of chronic cluster headache. Headache 1998; 38: 590–594.
109. Onofrio BM, Campbell JK. Surgical treatment of chronic cluster headache. Mayo Clinic Proceedings 1986; 61: 537–544.
110. Sanders M, Zuurmond WW. Efficacy of sphenopalatine ganglion blockade în 66 patients suffering from cluster headache: a 12- to 70-month follow-up evaluation. Journal of Neurosurgery 1997; 87: 876–880.
111. Matharu MS, Goadsby PJ. Persistence of attacks of cluster headache after trigeminal nerve root section. Brain 2002; 125: 976–984.
112. Black D, Dodick DW. Two cases of medically and surgically intractable SUNCT: a reason for caution and an argument for a central mechanism. Cephalalgia 2002; 3: 201–204.
113. Jarrar RG, Black DF, Dodick DW, Davis DH. Outcome of trigeminal nerve section în the treatment of chronic cluster headache. Neurology 2003; 60: 1360–1362.
114. Donnet A, Valade D, Regis J. Gamma knife treatment for refractory cluster headache: prospective open trial. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 218–221.
115. Leone M, Franzini A, Bussone G. Stereotactic stimulation of posterior hypothalamic gray matter în a patient

with intractable cluster headache. New England Journal of Medicine 2001; 345: 1428–1429.

116. Franzini A, Ferroli P, Leone M, Broggi G. Stimulation of the posterior hypothalamus for treatment of chronic

intractable cluster headaches: first reported series. Neurosurgery 2003; 52: 1095–1101.

117. Leone M, Franzini A, Broggi G, May A, Bussone G. Long-term follow-up of bilateral hypothalamic stimulation for intractable cluster headache. Brain 2004; 127: 2259–2264.
118. Schoenen J, Di Clemente L, Vandenheede M, et al. Hypothalamic stimulation în chronic cluster headache: a pilot study of efficacy and mode of action. Brain 2005.
119. May A, Leone M, Boecker H, et al. Hypothalamic deep brain stimulation în PET. Journal of Neuroscience 2006; 26: 3589–3593.
120. Leone M, May A, Franzini A, et al. Deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: proposals for patient selection. Cephalalgia 2004; 24: 934–937.
121. Sjaastad O, Stovner LJ, Stolt Nielsen A, Antonaci F, Fredriksen TA. CPH and hemicrania continua: requirements of high indomethacin dosages – an ominous sign? Headache 1995; 35: 363–367.
122. Sjaastad O, Apfelbaum R, Caskey W, et al. Chronic paroxysmal hemicrania (CPH). The clinical manifestations. A review. Uppsala Journal of Medical Sciences. Supplement 1980; 31: 27–33.
123. Boes CJ, Dodick DW. Refining the clinical spectrum of chronic paroxysmal hemicrania: a review of 74 patients. Headache 2002; 42: 699–708.
124. Evers S, Husstedt IW. Alternatives în drug treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1996; 36: 429– 432.
125. Matharu MS, Cohen AS, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Posterior hypothalamic activation în paroxysmal hemicrania. Annals of Neurology 2006; 59: 535–545.
126. Shabbir N, McAbee G. Adolescent chronic paroxysmal hemicrania responsive to verapamil monotherapy. Headache 1994; 34: 209–210.
127. Warner JS, Wamil AW, McLean MJ. Acetazolamide for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1994; 34: 597–599.
128. Sjaastad O, Antonaci F. A piroxicam derivative partly effective în chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua. Headache 1995; 35: 549–550.
129. Dahlof C. Subcutaneous sumatriptan does not abort attacks of chronic paroxysmal hemicrania (CPH). Headache 1993; 33: 201–202.
130. Lisotto C, Maggioni F, Mainardi F, Zanchin G. Rofecoxib for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Cephalalgia 2003; 23: 318–320.
131. Mathew N, Kailasam J, Fischer A. Responsiveness to celecoxib în chronic paroxysmal hemicrania. Neurology 2000; 55: 316.
132. Antonaci F, Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. Chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua: anaesthetic blockades of pericranial nerves. Functional Neurology 1997; 12: 11–15.
133. Afridi S, Shields K, Bhola R, Goadsby P. Greater occipital nerve injection în primary headache syndromes – prolonged effects from a single injection. Pain 2006; 26:126–129.
134. Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. SUNCT syndrome: diagnosis and treatment. CNS Drugs 2002; 16: 373–383.
135. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Revisiting the International Headache Society Criteria for SUNCT and

SUNA: a case series of 52 patients. Cephalalgia 2005; 25: 1194.

136. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Suggested guidelines for treating SUNCT and SUNA. Cephalalgia 2005; 25: 1200.
137. D’Andrea G, Granella F, Cadaldini M. Possible usefulness of lamotrigine în the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 1999; 53: 1609.
138. D’Andrea G, Granella F, Ghiotto N, Nappi G. Lamotrigine în the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 2001; 57: 1723–1725.
139. Hunt CH, Dodick DW, Bosch EP. SUNCT responsive to gabapentin. Headache 2002; 42: 525–526.
140. Porta-Etessam J, Benito-Leon J, Martinez-Salio A, Berbel A. Gabapentin în the treatment of SUNCT syndrome. Headache 2002; 42: 523–524.
141. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. SUNCT syndrome: prolonged attacks, refractoriness and response to topiramate. Neurology 2002; 58: 1307.
142. Matharu MS, Cohen AS, Goadsby PJ. SUNCT syndrome responsive to intravenous lidocaine. Cephalalgia

2004; 24: 985–992.

143. Schwaag S, Frese A, Husstedt IW, Evers S. SUNCT syndrome: the first German case series. Cephalalgia 2003;23: 398–400.