Mutatii EGFR in tumori

Laboratorul Synevo

 

Informatii generale

EGFR (epidermal growth factor receptor = receptorul pentru factorul de crestere epidermica) este un receptor tirozinkinazic ce apartine familiei ErbB alcatuita din patru receptori inruditi: HER-1/ErbB1, HER-2/neu/ErbB2, HER-3/ErbB3 si HER-4/ErbB4. Dupa atasarea liganzilor, homodimerizarea sau heterodimerizarea si activarea (fosforilarea), sunt declansate diverse cascade de transductie a semnalului legate de caile PI3K/AKT si RAS/RAF/MAPK situate in aval. Aceste cai de semnalizare intracelulara regleaza procese celulare esentiale, cum ar fi proliferarea si apoptoza.

Exprimarea EGFR de catre unele tumori pulmonare, optiunile terapeutice limitate in cancerul pulmonar avansat, precum si dezvoltarea unor terapii noi care tintesc EGFR a condus recent la citeva studii clinice; acestea au analizat raspunsul la moleculele mici de inhibitori tirozinkinazici EGFR al pacientilor neselectionati cu cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC). Desi marea majoritate a pacientilor nu a prezentat raspuns terapeutic, un procent redus a demonstrat o reducere dramatica a volumului tumoral insotita de amelioarea simptomatologiei.

Raspunsul favorabil a fost inregistrat mai frecvent la persoanele din sud-estul Asiei, la femei, precum si la pacientii cu adenocarcinoame, in special la tumorile care contin zone de carcinom bronhoalveolar (BAC). Aceste observatii au condus in 2004 la 4 studii de referinta ce au demonstrat ca tumorile ce raspund la inhibitorii tirozinkinazici EGFR gefitinib si erlotinib contin mutatii somatice in domeniul tirozinkinazic al EGFR³.

Din punct de vedere statistic aproximativ 10% din pacientii cu NSCLC raspund la inhibitorii tirozinkinazici EGFR, iar peste 75% dintre acestia prezinta mutatii activatoare ale EGFR². Mutatiile somatice din domeniul tirozinkinazic (exonii 18-21) reprezinta principalul mecanism al activarii receptorului independent de atasarea liganzilor si, consecutiv, al intensificarii semnalelor de „supravietuire” in aval; peste 90% dintre aceste mutatii sunt reprezentate de deletii mici ale cadrului de citire survenite in exonul 19 sau de mutatii missens in exonul 21 (L858R). Studiile au aratat ca deletiile survenite la nivelul exonului 19 sunt asociate cu o probabilitate mai mare de raspuns la tratament decat in cazul receptorului mutant L858R. Alte mutatii EGFR mai rare care confera sensibilitate la inhibitorii tirozinkinazici includ mutatia G719 din exonul 18 si mutatia L861 in exonul 21^2;3.

  

Mutatiile activatoare se dezvolta predominant in adenocarcinoame si mai rar in alte forme de NSCLC; aproximativ 20% din adenocarcinoamele pulmonare prezinta mutatii EGFR. In cadrul adenocarcinoamelor mutatiile sunt mai prevalente in tumorile ce contin arii de carcinom bronhoalveolar. De asemenea exista o asociere negativa intre fumat si mutatiile EGFR.

Screening-ul pacientilor cu adenocarcinom pulmonar pentru cele mai comune mutatii EGFR a devenit disponibil in multe laboratoare clinice de biologie moleculara.

Conform unor studii prospective multiple recente cu gefitinib si erlotinib, ratele de raspuns al pacientilor cu mutatii EGFR au variat intre 65 si 90%. La momentul raportarii datelor nu au fost disponibile informatii privind rata globala de supravietuire. In ceea ce priveste studiile retrospective, cele mai multe dintre acestea au aratat ca pacientii cu mutatii EGFR si raspuns la tratamentul cu gefitinib sau erlotinib prezinta o rata mai mare de supravietuire fara progresie a bolii si o tendinta de imbunatatire a supravietuirii globale in comparatie cu pacientii ale caror tumori prezinta alele EGFR de tip salbatic. Daca durata mai mare de supravietuire observata se datoreaza unei biologii intrinseci mai favorabile a cancerelor pulmonare cu mutatii EGFR sau tratamentului cu inhibitori tirozinkinazici este inca controversata, exista totusi un consens ca ambii factori contribuie la supravietuirea globala mai mare. Intr-adevar un studiu recent a indicat ca mutatiile EGFR sunt asociate cu un beneficiu modest, dar statistic semnificativ in ceea ce priveste supravietuirea pacientilor cu adenocarcinom pulmonar rezecabil (netratat cu inhibitori tirozinkinazici). Prin urmare, mutatiile EGFR pot avea atat valoare predictiva asupra tratamentului cat si prognostica³.

Date noi dintr-un studiu de faza trei sugereaza ca statusul mutatiilor EGFR poate influenta alegerea terapiei de prima linie. In acest studiu, pacientii cu mutatii EGFR au prezentat o durata de supravietuire mai mare fara progresie a bolii atunci cand au fost tratati cu gefitinib in comparatie cu carboplatin-paclitaxel, in timp ce pacientii fara mutatii EGFR au prezentat o durata de supravietuire semnificativ mai mare in urma tratamentului cu carboplatin-paclitaxel⁴.

Alaturi de mutatiile EGFR, cresterea numarului de copii genice ar putea constitui un mecanism alternativ de activare EGFR. Cu toate acestea, studii recente au aratat ca un numar crescut de copii genice EGFR (detectat prin tehnici FISH sau CISH) si supraexprimarea proteinei EGFR (evidentiata imunohistochimic) nu au valoare predictiva independenta, astfel ca secventierea genei EGFR este singura metoda cu valoare predictiva asupra raspunsului la terapia cu inhibitori tirozinkinazici si a duratei de supravietuire fara progresie a bolii².

In concluzie, inainte de a se administra un inhibitor de tirozinkinaza la un pacient cu NSCLC avansat sau metastatic este justificat sa se analizeze proba de tesut tumoral pentru prezenta mutatiilor EGFR in domeniul tirozinkinazic. Mai mult, recomandarile workshop-ului european recent unde s-a stabilit un consens privind analiza mutatiilor EGFR in NSCLC vor ajuta la implementarea testarii in Europa si vor contribui astfel la optimizarea utilizarii inhibitorilor de tirozinkinaza in practica clinica⁵.

Specimen recoltat – sectiuni nefixate, necolorate din tesut conservat in parafina (4-5 lame); cu ajutorul unui marker carioca vor fi evidentiate zonele in care este prezent tesutul tumoral¹.

Metoda – secventierea exonilor 18-21 ai genei EGFR.

Raportarea rezultatelor

Va fi comunicata prezenta sau absenta unei mutatii la nivelul exonilor 18-21 ai genei EGFR in ADN-ul extras din tesutul tumoral pulmonar¹.

Bibliografie

1. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.
2. Lynette M. Sholl, MD; Yun Xiao, PhD; Victoria Joshi, PhD; Beow Y. Yeap, PhD; Leigh-Anne Cioffredi; David M. Jackman, MD; Charles Lee, PhD; Pasi A. Jänne, MD, PhD; Neal I. Lindeman, MD. EGFR Mutation is a Better Predictor of Response to Tyrosine Kinase Inhibitors in Non–Small Cell Lung Carcinoma Than FISH, CISH, and Immunohistochemistry. In American Journal of Clinical Pathology, 2010;133(6):922-924..
3. Mark Ladanyi, William Pao. Lung adenocarcinoma: guiding EGFR-targeted therapy and beyond. In Modern Pathology, 2008, 21, S16-S22.
4. Maurie Markman. Lung Cancer and EGFR. http://emedicien.medscape.com.
5. Pirker, Robert MD; Herth, Felix J. F. MD, PhD, FCCP; Kerr, Keith M. MD, FRCPath; Filipits, Martin PhD; Taron, Miquel PhD§ Gandara, David MD; Hirsch, Fred R. MD; Grunenwald, Dominique MD; Popper, Helmut MD; Smit, Egbert MD, PhD; Dietel, Manfred MD; Marchetti, Antonio MD, Ph; Manegold, Christian MD; Schirmacher, Peter MD; Thomas, Michael MD, PhD; Rosell, Rafael MD, PhD; Cappuzzo, Federico MD; Stahel, Rolf MD; on Behalf of the European EGFR Workshop Group. Consensus for EGFR Mutation Testing in Non-small Cell Lung Cancer: Results from a European Workshop. In Journal of Thoracic Oncology, October 2010, Volume 5, Issue 10, pp1706-1713.