Prolactinomul

1. DIAGNOSTIC

Definiţie

Prolactinoamele sunt adenoame hipofizare, în majoritate benigne, care produc şi secretă prolactina (PRL) în cantităţi variabile. În funcţie de diametrul maxim tumoral se clasifică în microprolactinoame (diametrul maxim <10 mm) şi macroprolactinoame (diametrul maxim ≥10 mm). Mai mult de 90% dintre prolactinoame sunt cu localizare intraselară.

Prolactinoamele maligne sunt extrem de rare şi se caracterizează prin diseminare în afara sistemului nervos central şi rezistenţa la tratamentul cu agonişti dopaminergici.

Criterii de diagnostic

Diagnosticul în prolactinom se bazează pe următoarele criterii:

1. Criterii clinice: bradi/amenoree, galactoree, infertilitate, osteoporoză (femei)/ infertilitate, libidou scăzut, impotenţă, disfuncţie erectile (barbaţi)/pubertate tardivă (copii), sindrom tumoral hipofizar (inclusiv sindrom optochiasmatic).
2. Dozări hormonale.

Determinarea bazală a PRL serice, în cursul dimineţii, din proba unică reprezintă elementul cheie în diagnostic. Recoltarea se va realiza la cel puţin o oră interval de timp de la trezire sau de la alimentaţie, preferabil evitând stressul puncţiei venoase.

Hiperprolactinemia este definită de concentraţii ale PRL serice* peste 25 μg/L la femei (1 μg/L fiind echivalent cu 21,2 mUI/L) şi 20 μg/L la bărbaţi. Prolactinomul este sugerat de valori ale PRL serice peste 100-150 μg/L (~ 2000-3000 mUI/L). Valorile sub 100 μg/L (~ 2000 mUI/L) sunt adeseori netumorale, ocazional pot fi cauzate de un microprolactinom.

Testele dinamice de evaluare a PRL nu aduc date suplimetare la majoritatea pacienţilor.

            Evaluarea bazală a celorlalţi tropi hipofizari este obligatorie la pacienţii cu macroprolactinom.

3. Evaluarea imagistică

Computer tomografia de craniu cu substanţă de constrast^J este indicată atunci cand examenul RMN este contraindicat sau indisponibil.

Rezonanţa magnetică nucleară (RMN)^J a zonei hipotalamo-hipofizare cu substanţă de contrast (gadolinium) constituie examinarea de elecţie. Examinarea va precede terapia medicamentoasă. O examinare RMN normală nu exclude neapărat prezenţa unui microprolactinom.

4. Campimetria vizualămanuală sau computerizată^J este indicată pacienţilor cu macroprolactinom.
5. Examenul anatomo-patologicconstând în examenul microscopic cu imunocitochimie^N oferă diagnosticul de certitudine.

* unele kituri pot oferi valori de referinţă mai joase sau mai ridicate decât cele prezentate mai sus; aşadar, valoarea bazală normală va fi ajustată în raport cu kitul de testare utilizat.

            Diagnosticul pozitiv se bazează pe valorile serice crescute ale PRL serice (în general >100-150 μg/L) şi evidenţierea imagistică (CT sau RMN) a unui nodul tumoral hipofizar Diagnosticul de certitudine, anatomo-patologic intră în discuţie doar la subiecţii cu indicaţie chirurgicală.

Diagnosticul diferenţial al hiperprolactinemiei:

– macroprolactinemia^U (kituri diagnostice capabile să determine macroprolactina -ex precipitarea serului cu polietilenglicol);

efectul “hook”, ce apare când concentraţia serică a PRL este foarte mare (macroprolactinoame gigante). Excluderea efectului “hook” se indică la toţi pacienţii nou diagnosticaţi cu macroadenoame hipofizare, ce prezintă nivele normale sau moderat crescute de PRL^U. Surprinderea efectului “hook” se realizează prin dozarea PRL dintr-un ser diluat 1:100, sau alternativ, spălarea serului de examinat între prima şi cea de-a doua legare antigenică pentru a elimina PRL-ul în exces nelegat.

– hiperprolactinemia fiziologică

– hiperprolactinemii patologice: medicamente (vezi Anexa 1), hipotiroidismul, sindromul de ovare polichistice, sindromul de tijă pituitară (compresiunea tijei pituitare cauzată de formaţiuni hipotalamo-hipofizare, altele decât prolactinomul, cu hiperprolactinemie “de defrenare”), postchirurgical, etc.

– idiopatică

Evoluţie naturală şi complicaţii

In absenţa tratamentului, apar complicaţii:

o    complicaţii cauzate de tumoră (macroprolactinom): insuficienţa hipofizară, sindromul optochiasmatic

o    complicaţii cauzate de excesul PRL serice: infertilitatea, osteoporoza, etc.

1. Protocol TERAPEUTIC

Obiective terapeutice

1. Distrucţia tumorală şi normalizarea prolactinei serice.
2. Conservarea funcţiei adenohipofizare.
3. Restabilirea funcţiei gonadice.
4. Ameliorarea/ sindromului tumoral hipofizar, inclusiv a defectelor de câmp vizual.

Metode terapeutice:

1. Tratament medicamentos
2. Tratament chirurgical
3. Radioterapie hipofizară

Mijloace teraputice:

1. Tratamentul medicamentos:
2. agoniştii dopaminergici.
3. Bromocriptinum 2,5 mg/tb
4. Cabergolinum 0,5 mg/tb
5. Alţi agonişti dopaminergici (pergolidum, lisuridum, quinagolidum)

Agoniştii dopaminergici reprezintă prima opţiune terapeutică pentru pacienţii cu prolactinoame. Aceste medicamente normalizează nivelele circulante de PRL şi reduc semnificativ volumul tumoral în majoritatea cazurilor, iar experienţa extensivă a utilizării lor le-au demonstrat eficacitatea în tratamentul prolactinoamelor de orice mărime (recomandare A).

Studii comparative au demonstrat superioritatea cabergolinei în termeni de tolerabilitate şi complianţă, în gradul de reducere a secreţiei prolactinice, în restabilirea funcţiei gonadale normale, precum şi în scăderea volumului tumoral. Cabergolina este eficientă la majoritatea pacienţilor, incluzându-i şi pe cei care nu au răspuns anterior la administrarea bromcriptinei. Bromcriptina intră în discuţie ca opţiune terapeutică când se presupune o durată lungă a terapiei (risc de valvulopatii cardiace, îndeosebi tricuspidiene, induse de caberglină) şi acolo unde există bugete limitate.

Posologie, efecte adverse, contraindicaţii. Tratamentul se iniţiază cu doze mici pentru a evita intoleranţa, cu creşterea progresivă a dozelor.

Bromocriptina: doze 7,5-40 mg/zi; efectele secundare al acestei terapii sunt reprezentate de: hipotensiunea arterială, îndeosebi la prima administrare, greaţă vărsături, dureri abdominale, cefalee, senzaţia de nas înfundat, rinoree, exacerbarea unei psihoze preexistente, disfuncţie hepatică, aritmii cardiace.

Cabergolina: doze 1,5-7 mg/săptămână; majoritatea pacienţilor răspund la doze de 1,5-2 mg/săptămână; în cazurile rezistente la dozele uzuale se recomandă creşterea progresivă a dozelor, până la 7 mg/săptămână. Efectele adverse sunt rare, constând în greaţă, hipotensiunea arterială, depresie sau exacerbarea unei psihoze preexistente, rinoree, disfuncţie hepatică, aritmii cardiace, valvulopatii tricuspidiene.

În cazul pacienţilor cu afecţiuni psihiatrice sau în hiperprolactinemie indusă de medicamente psihoactive, terapia cu agonişti dopaminergici va fi instituită doar după evaluare psihiatrică.

Absenţa modificării nivelelor de PRL, precum şi absenţa reducerii volumului tumoral, sugerează rezistenţa la tratament. Normalizarea nivelului de PRL, fără modificarea dimensiunilor tumorale, sau reducerea nesemnificativă a volumului tumoral poate sugera rezistenţa parţială sau un alt tip de adenom hipofizar şi nu un prolactinom.

Evaluarea eficienţei agoniştilor dopaminergici: la 3 luni, ulterior la fiecare 6 luni.

Durata terapiei: îndelungată; pacienţii responsivi la agonişti dopaminergici (normalizarea PRL, scăderea volumului tumoral > 50% şi obţinerea unui rest tumoral < 1cm) primesc terapie 2 ani cu doza minimă eficientă; se recomandă un trial de oprire a terapiei după 2 ani pentru testarea vindecării.

4. În cazurile rezistente, invazive: terapii de avangardă (agenţi alchilanţi, etc)^U
5. Tratamentul chirurgical: adenomectomie transsfenoidală/transfrontală, funcţie de dimensiunile tumorii;prolactinomul rezistent la terapia farmacologica/intolerantă agoniştilor dopaminergici/macroprolactinomul chistic/apoplexia pituitară cu semne neurologice şi oftalmologice.

Succesul intervenţiei chirurgicale se corelează invers cu dimensiunea tumorii, nivelele PRL şi experienţa neurochirurgului. Rata de succes chirurgical în cazul microadenoamelor este de aproximativ 75%^U, cu frecvenţă mai crescută la pacienţii cu nivele de PRL situate sub 200 μg/L ( ~ 4000 mUI/L), cu tumori de mici dimensiuni, sau cu istoric de amenoree de scurtă durată. Rata de vindecare a macroprolactinoamelor este mult mai redusă (<50%). Recurenţa hiperprolactinemiei se înregistrează la 20% dintre pacienţii declaraţi iniţial vindecaţi.

2. Radioterapia supravoltată (stereotaxică, cyberknife, gammaknife)este rezervată pacienţilor cu rezistenţă la terapia medicamentoasă care nu sunt vindecaţi prin metodele chirurgicale sau celor cu prolactinoame maligne.

Pentru tumorile cu secreţie mixtă (GH+PRL): vezi ghidul de acromegalie

Algoritmi de tratament

Tratamentul prolactinomului va fi iniţiat şi supravegheat de medicul specialist endocrinolog.

Microprolactinomul are ca terapie de primă intenţie tratamentul medicamentos cu agonişti dopaminergici, cu reevaluarea la 3 luni prin dozarea PRL serice. Normalizarea PRL serice pe o perioadă de 2(3) ani, cu evaluare anuală permite întreruperea terapiei cu monitorizare. În caz de recădere se indică reluarea tratamentului sau, ca alternativă, terapia chirurgicală ^U. În microrolactinomul fără răspuns la tratament se indică schimbarea agonistului dopaminergic cu evaluarea la 3 luni, apoi la 1 an în caz de răspuns favorabil. Absenţa răspunsului terapeutic orientează spre tratament chirurgical.

Macroprolactinomul are ca terapie de primă intenţie tratamentul medicamentos cu agonişti dopaminergici, cu reevaluarea la 2-3 luni prin dozarea PRL serice, imagistica CT/ RMN ± câmpimetrie vizuală. La 80% dintre pacienţii cu macroprolactinom, agoniştii dopaminergici reduc sau normalizează nivelurile de PRL, reduc volumul tumoral şi ameliorează tulburările de câmp vizual produse de compresia chiasmatică de o manieră similară intervenţiei neurochirurgicale. După obţinerea reducerii tumorale, doza medicamentoasă poate fi încet scăzută, cu condiţia menţinerii PRL în intervalul normal. În macroadenoame suspendarea terapiei este frecvent urmată de expansiune tumorală şi recurentă hiperprolactinemiei, impunând supravegherea în cazul scăderii sau retragerii tratamentului. Absenţa răspunsului terapeutic la terapia medicamentoasă orientează spre terapia chirurgicală, urmată sau nu de radiotrapie.

Prolactinomul malign se caracterizează prin tumori rezistente la terapia medicamentoasă sau cu disociere între nivelele bazale serice de PRL şi masa tumorală. Extensia tumorală la nivel cerebral, precum şi apariţia metastazelor în afara creierului sugerează un prolactinom malign. Chirurgia şi radioterapia sunt singurele metode terapeutice disponibile pentru cazurile de prolactinoame maligne. Beneficiul chimioterapiei**** este controversat.

Prolactinomul in sarcină. Supravegherea prolactinomului în sarcină se face de către medicul specialist endocrinolog şi ginecolog. Se preferă administrarea bromocriptinei.

În microprolactinoame, riscul creşterii tumorale pe parcursul sarcinii este de mai puţin de 2%. Se administrează cea mai mică doză de bromocriptină care menţine valorile PRL în intervalele normale pentru vârsta sarcinii. Pacientele vor fi supravegheate clinic şi paraclinic şi sfătuite să se prezinte la medic în caz de cefalee sau tulburări de vedere.

În macroprolactinom, expansiunea tumorală se produce la 20-30% dintre cazuri. Se administrează cea mai mică doză de bromocriptină care menţine valorile PRL în intervalele normale pentru vârsta sarcinii. În caz de cefalee sau tulburări de vedere se indică examen RMN fără substanţă de contrast şi câmpimetria vizuală. Progresia tumorală în sarcină impune creşterea dozelor. În absenţa răspunsului se poate tenta naşterea în sarcina avansată sau se apelează la chirurgia transsfenoidală.

Nu există date care să sugereze creşterea ratei avorturilor sau malformaţiior congenitale la paciente tratate cu bromcriptină sau cabergolină.

Pacientele care doresc să alăpteze la sân nou-nascuţii nu ar trebui să primească agonişti dopaminergici. Nu există date care să sugereze că alăptatul conduce la creşterea dimensiunilor tumorale.

Criterii de eficienţă terapeutică sunt:

-clinice

• restabilirea funcţiei gonadice
• ameliorarea/dispariţia cefaleei şi a sindromului optochiasmatic

-paraclinice

• normalizarea PRL serice
• reducerea cu ≥50% a volumului tumoral

Rezistenţa la tratament este definită prin absenţa răspunsului/creşterea PRL serice sau a volumului tumoral, uneori cu agravarea simptomatologiei şi impune modificarea atitudinii terapeutice.

Remisia terapeutică completă este definită de normalizarea PRL serice şi diminuarea < 1 cm a volumului tumoral şi permite sistarea tratamentului după un interval minim de 2 ani şi reluarea acestuia în caz de recădere.

****cazuri izolate au fost raportate in literatură cu răspuns favorabil la temozolomid, un agent alchilant.

Remisia parţială intră în discuţie în macroprolactinoamele la care se normalizeaza PRL, iar volumul tumoral scade cu ≥50%, caz în care se scade doza de medicament la o doză minimă de întreţinere.

  

Prognostic

            Prognosticul quo ad vitam este bun, exceptând formele maligne, rare.

            Prognosticul quo ad integrum este bun în microprolactinom; în macroprolactinom depinde de factori ca:

o    persistenţa disfuncţiei gonadice

o    persistenţa defectelor de câmp vizual

o    asocierea şi severitatea insuficienţei hipofizare.

^J Spitale Judeţene

^N Centre Naţionale sau Centre de Excelenţă

^U Centre Universitare specializate în domeniu

Anexa 1

Tabelul 1 Efectele medicamentelor psihotrope asupra PRL serice

Antipsihotice	Creşterea PRL	Antidepresive	Creşterea PRL
Tipice Fenotiazine Butirofenone	+ + + + + +	Triciclice Amitriptilină Desipramină Clomipramină Nortriptilină Imipramină	+ + + + + – CR
Atipice Risperidonă Molindonă Clozapină Quetiapină Ziprasidonă	+ + + + + 0 + 0	Maprotilină Amoxapină Inhibitori MAO Aripipraol Olanzapină Pargylină Clorgylină Tranylcypromină SSRI Fluoxetină Paroxetin Citalopram Fluvoxamină Altele Nefazodonă Bupropionă Venlaflaxină Trazodonă	CR CR   0 + + + + + + + +/-   CR +/- +/- +/-   0 0 0 0

0 = fără efect; +/- = creştere minimă, dar fără apariţia de nivele anormale; + = creştere la nivele anormale la un număr mic de pacienţi; + + = creştere la nivele anormale la 25-50% din pacienţi; + + + = creştere la nivele anormale la peste 50% dintre pacienţi.

CR = case reports izolate de hiperprolactinemie, dar în general nu produc creşterea nivelelor de PRL; MAO = monoamin oxidaze; SSRIs = inhibitori de recaptare serotononinergică.

În acord cu ghidul internaţional şi adaptat pentru România după:

Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinology, 2006, 65(2):265-7