Incidenţă
Incidenţa cancerului ovarian în Uniunea Europeană este de 18/100.000, iar mortalitatea este de 12/100.000 femei/an. Vârsta medie la momentul diagnosticului este de 63 de ani. Incidenţa creşte cu vârsta, fiind maximă în decada a opta.
Diagnostic
Diagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabileşte pe baza examenului histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul anatomo-patologic trebuie să fie în concordanţă cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii. Subtipurile stabilite sunt: carcinom seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziţionale, mixt şi nediferenţiat.
Stadializare şi evaluarea riscului
Stadializarea chirurgicală impune o laparotomie exploratorie, efectuată pe linia mediană a abdomenului, cu examinarea minuţioasă a întregii cavităţi abdominale, realizată în conformitate cu ghidul de clasificare al Federaţiei Internaţionale de Obstetrică şi Ginecologie (FIGO). Dacă boala apare limitată la nivelul ovarului, în afară de lavajul peritoneal sunt necesare biopsierea peritoneului diafragmatic, a receselor paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolică, şi efectuarea de biopsii sau disecţia ganglionilor paraaortici şi pelvini.
Intervenţia chirurgicală trebuie efectuată de un ginecolog oncolog cu instruire adecvată şi experienţă în tratamentul cancerului ovarian [III, B].
Stadializarea corectă utilizează clasificarea FIGO şi AJCC aşa cum se arată în Tabelul 1.
Tabelul 1. Stadializarea cencerului ovarian folosind Clasificarea Federaţie Internaţionale de Ginecologie şi Obstetrică (FIGO) şi American Joint Committee on Cancer (AJCC).
|
Stadiu I |
Boală limitată la nivelul ovarului |
|
Ia |
Boală limitată la un ovar |
|
Ib |
Boală limitată la ambele ovare |
|
Ic |
Capsulă ruptă,invadată de tumoră sau lavaj peritoneal pozitiva |
|
Stadiu II |
Extensie pelvină |
|
IIa |
Invadează uterul sau trompele |
|
IIb |
Invadează alte ţesuturi pelvine, |
|
IIc |
Lavaj peritoneal pozitiv, ascită |
|
Stadiu III |
Extensie abdominală şi/sau limfoganglioni locoregionali |
|
IIIa |
Metastaze peritoneale microscopice |
|
IIIb |
Metastaze peritoneale macroscopice ≤2cm |
|
IIIc |
Metastaze peritoneale macroscopice |
|
Stadiul IV |
Metastaze la distanţă, în afara cavităţii peritoneale |
a Pentru estimarea prognosticului, incluzând inclusiv ruptura iatrogenă a capsulei
În afară de stadiu obţint în urma intervenţiei chirurgicale, alţi factori de prognostic favorabil stabiliţi sunt: volumul tumoral mic (înainte şi după operaţie), vârsta tânără, statusul de performanţă bun, tip celular altul decât cel mucinos sau cu celule clare, tumoră bine diferenţiată şi absenţa ascitei. Pentru pacientele în stadiu I de boală, gradul de diferenţiere scăzut, absenţa aderenţelor, ascita în cantitate minimă, subgrupele a/b versus c şi tipul celular altul decât cu celule clare sunt considerate factori de prognostic bun.
Înainte de intervenţia chirurgicală şi/sau chimioterapie, pacientelor li se recomandă efectuarea unei tomografii computerizată (CT) abdomino-pelvină, radiografie toracică, CA125 seric, o hemoleucogramă completă şi teste biochimice pentru evaluarea funcţiei hepatice şi renală. Nu se recomandă utilizarea de rutină a FDG-PET-CT pentru stadializarea iniţială a bolii.
Plan de tratament
Alegerea tipului de intervenţie chirurgicală şi stabilirea necesităţii chimioterapiei postoperatorii depind de stadiu şi de alţi factori de prognostic clinico-patologici.
Stadiul incipient de boală; FIGO I şi IIa
Intervenţia chirurgicală constă în practicarea histerectomiei totale abdominale, salpingo-ooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii peritoneale incluzând recesurile paracolice şi cel puţin biosierea ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc păstrarea fertilităţii, în cazul localizării unilaterale a tumorii (stadiu I) cu histologie favorabilă, salpingo-ooforectomia unilaterală poate să nu se asocieze cu un risc mare de recurenţă. Dacă ovarul controlateral nu apare normal la inspecţie trebuie efectuată biopsia în pană a acestuia. Tumorile în stadiul I FIGO, cu aderenţe dense la alte structuri pelvine, trebuie “suprastadializate” şi tratate ca tumori în stadiul II FIGO întrucât rata recurenţelor este similară.
Pentru stadiul FIGO Ia/b, tumori bine diferenţiate, cu altă histologie decât cu celule clare, este acceptată intervenţia chirugicală ca unică modalitate terapeutică [I, A]. Pentru stadiul FIGO I a/b, slab diferenţiat, cu aderenţe dense, histologia cu celule clare şi pentru stadiile FIGO, Ic şi IIa toate gradele se indică intervenţia chirurgicală şi după stadializarea chirurgicală optimă se recomandă chimioterapie adjuvantă [I, A].
Dacă se optează pentru polichimioterapie, se recomandă trei cicluri de carboplatin [aria de sub curbă (AUC) 5-7 mg/ml/min] + paclitaxel 175 mg/m2/3 h pentru cancerul ovarian incipient [II, B]. În toate celelalte situaţii se recomandă utilizarea a şase cicluri de carboplatin±paclitaxel.
Boala avansată; stadiile IIb-IIIc FIGO
Intervenţia chirurgicală trebui să includă histerectomia abdominală totală şi salpingo-ooforectomia bilaterală cu omentectomie, cu biopsii de stadializare după tehnica descrisă. Efortul chirurgical iniţial maximal va fi îndreptat pentru realizarea unei citoreducţii optimale cu scopul de a nu lăsa pe loc boală reziduală.
Chimioterapia standard recomandată pentru cancerul ovarian avansat, stadiile IIb-IIIc, este reprezentată de admisitrarea a 6 cicluri cu carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min ± paclitaxel 175 mg/m2 la interval de 3 săptămâni. Pacienţii trebuie să primească dozele optime de chimioterapie, în funcţie de rata filtrării glomerulare (RFG) şi greutatea corporală; este descurajată reducerea dozelor la persoanele cu obezitate [III].
Dacă citoreducţia maximală iniţială nu a fost făcută, va fi luată în considerare chirurgia de citoreducţie de interval (interval debulking surgery) la pacientele care răspund la chimioterapie sau prezintă boală staţionară [II, B]. Această intervenţie va fi în mod ideal realizată după trei cicluri de chimioterapie şi va fi urmată de alte trei cicluri de chimioterapie.
Nu există dovada unui beneficiu de supravieţuire pentru chirurgia “second look” la încheierea chimioterapiei la pacienţii la care s-a obţinut remisiunea completă. Această procedură trebuie luată în considerare doar ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreducţiei secundare în cazul unei laparotomii “second look” nu este dovedită.
Chimioterapia intraperitoneală trebuie considerată o opţiune pentru paciente selectate, în centrele care au experienţă în acest domeniu.
Chimioterapia neoadjuvantă este o alternativă terapeutică viabilă pentru paciente considerate iniţial ca având boală nerezecabilă optimal din cauza unor factori legaţi fie de tumoră fie de pacientă; totuşi, datele existente sugerează că beneficiul de supravieţuire pare a fi inferior celui obţinut după o intervenţie chirurgicală iniţială optimală urmată de chimioterapie adjuvantă.
Boala avansată; stadiul IV FIGO
Pacientele cu neoplasm ovarian stadiu IV pot obţine un beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea, în urma citoreducţiei chirurgicale maximale realizată în timpul laparotomiei iniţiale [III, B], deşi nu există studii randomizate care să clarifice acest lucru.
Pacientele tinere cu status de performanţă bun, având ca unică localizare a bolii extra-abdominale prezenţa revărsatului pleural, metastaze de volum mic şi nici o disfuncţie majoră de organ, ar trebui luate în discuţie pentru intervenţia chirurgicală la fel ca pacientele cu stadiu IIb-III FIGO.
Dacă nu este planificată realizarea unei intervenţii chirurgicale, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie, iar chimioterapia trebuie administrată conform recomandărilor de mai sus pentru stadiile FIGO IIb-IIIc.
Evaluarea răspunsului
Nivelurile CA125 în timpul chimioterapiei se corelează cu răspunsul tumoral şi supravieţuirea [III, A]. Nivelul CA125 va fi determinat la intervale regulate în timpul chimioterapiei (de ex. înaintea fiecărui ciclu de chimioterapie).
Pacientelor care prezentau anomalii pe TC, li se va repeta examinarea după al şaselea ciclu, în afara cazurilor în care există dovezi că boala este refractară; în acest caz examenul CT va fi indicat mai devreme.
Pacientele cu CT normal iniţial, nu au nevoie de examinări CT suplimentare dacă nu există semne clinice sau biochimice de progresie a bolii. O examinare CT intermediară după trei cicluri de chimioterapie trebuie considerată la pacientele cu serologia CA125 negativă sau pentru cele la care se are în vedere chirurgia citoreductivă de interval.
Datele curente nu susţin recomandarea de rutină a Tratamentului de întreţinere după 6 cicluri; totuşi, datele pentru 12 luni de întreţinere cu paclitaxel trebuie discutate cu pacientele, având în vedere ameliorarea semnificativă a supravieţuirii fără progresia bolii [II, C], în special la pacientele cu concentraţii scăzute ale CA125 [III, B]. La pacientele cu răspuns parţial (sau CA125 crescut) după şase cicluri, dar la care scăderea CA125 mai continuă, va fi considerată administrarea suplimentară a trei cicluri din aceeaşi chimioterapie [V, D].
Monitorizare
Urmărirea pacienţilor cu cancer ovarian presupune realizarea de către medic a unei anamneze detaliată, examen clinic obiectiv incluzând examinarea pelvisului la fiecare 3 luni, în primii 2 ani, la fiecare 4 luni în al treilea an şi la 6 luni în al patrulea şi al cincilea an sau până când este documentată progresia bolii.
CA125 poate prezice cu acurateţe recurenţa tumorii [I, A] şi trebuie efectuat la fiecare din examinările ulterioare. Nu este clar dacă, diagnosticul precoce al recidivelor pe baza creşterilor valorilor CA125 aduce vreun beneficiu. CT trebuie efectuată în cazul în care există dovezi clinice sau biochimice (CA125) privind progresia bolii.
Boala recurentă
Pacientele care au un interval lung (>1 an) de la tratamentul chirurgical iniţial vor fi evaluate pentru rezecţia chirurgicală a recidivei [III, A]. Pacientelor cu un interval lung (>6 luni) de la chimioterapia iniţială li se va propune o chimioterapie pe bază de platină (carboplatin+paclitaxel, carboplatin+gemcitabină) [I, A]. Pentru pacientele cu un interval liber scurt de la ultima administrare de chimioterapie şi cu a doua recădere sau recăderi ulterioare, va fi considerată chimioterapia paliativă cu doxorubicină lipozomală peghilată, gemcitabină sau topotecan [II,B].
Notă
În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.
Cancerul ovarian non-epitelial
Recomandările clinice ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire
Incidenţă
Tumorile non-epiteliale reprezintă aproximativ 10% din toate cancerele ovariene. Tumorile cu celule germinale (TCG) sunt diagnosticate în principal la subiecte tinere în timp ce tumorile stromale de cordoane sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezintă 5% din totalitatea neoplaziilor ovariene şi 80% din tumorile maligne ovariene în preadolescenţă. Tumorile stromale sunt neoplazii rare care reprezintă aproximativ 3-5% din tumorile maligne ovariene şi majoritatea sunt tumori funcţionale cu manifestări clinice. Incidenţa anuală ajustată este 3.7/1000000 şi 2.1/1000000 femei pentru TCG şi, respectiv, TSCS.
Diagnostic
Simptomele şi semnele iniţiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt de obicei caracterizate de durere pelvină subacută, senzaţia de presiune pelvină datorată prezenţei unei mase pelvine sau neregularităţi ale ciclului menstrual. Procedurile de diagnostic vor include ultrasonografia pelvină, tomografia computerizată abdomino-pelvină (CT scan), RX toracic şi PET-scan pentru cazuri selectate. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionică umană serică (hCG), titrul alfa-fetoproteinei (AFP) şi lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogramă completă, funcţiile hepatice şi renale. Inhibina este secretată de tumorile cu celule de granuloasă şi este un marker util pentru această afecţiune. În cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obţine un cariotip preoperator la toate fetele înainte de menarhă datorită predilecţiei acestor tumori de a apare în gonade cu disgenezii.
Diagnosticul definitiv de cancer ovarian non-epitelial necesită un specimen chirurgical. Diagnosticul anatomo-patologic va fi făcut de un anatomopatolog cu pregătire în cancerul ovarian, în acord cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO).
Subtipurile histologice sunt listate în tabelele 1 şi 2.
Tabel 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinale
Disgerminom
Teratom
Imatur
Matur
Monodermal şi înalt specializat
Tumoră de sinus endodermal
Carcinom embrionar
Poliembriom
Coriocarcinom
Forme mixte
Tabel 2. Clasificarea tumorilor stromale ovariene de cordoane sexuale
Tumora cu celule stromale-de granuloasă
Tumori cu celule de granuloasă
Tip adult
Tip juvenil
Tumori din grupul tecom-fibrom
Tecom
Fibrom-fibrosarcom
Tumora stromală sclerozantă
Tumori cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame)
Tumori cu celule Sertoli
Tumori cu celule Leydig
Tumori cu celule Sertoli-Leydig
Ginandroblastom
Tumoră de cordoane sexuale cu tubuli inelari
Neclasificate
Stadializare şi evaluarea riscului
Sistemul de stadializare pentru tumorile non-epiteliale ovariene este în general adoptat după cel utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale aşa cum a fost iniţial definit de Federaţia Internaţională de Obstetrică şi Ginecologie (FIGO). Chirurgia poate fi făcută prin laparatomie sau, în cazuri selectate, prin laparoscopie. Este necesară o examinare atentă a cavităţii abdominale. Procedura de stadializare include omentectomia infracolică, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor paracolice, a peritoneului pelvin, şi lavaje peritoneale. Limfadenectomia sistematică nu este cerută; nu există un consens asupra acesteia. Disecţia ganglionilor limfatici este cerută doar în cazul că se constată ganglioni patologici. O stadializare chirurgicală minuţioasă pentru tumorile de sinus endodermal nu este indicată întrucât toţi pacienţii necesită chimioterapie. Pentru tumorile stromale evaluarea retroperitoneală nu este obligatorie datorită incidenţei foarte reduse a metastazelor retroperitoneale în stadii precoce [III, A]. La pacientele cu celule de granuloasă trebuie practicat un curetaj endometrial pentru a exclude un cancer uterin concomitent. Tumorile cu celule Sertoli-Leydig sunt cel mai adesea cu grad redus de malignitate, deşi ocazional o variantă puţin diferenţiată poate să se comporte mai agresiv. În mod tipic tumorile produc androgeni, şi virilizarea clinică este notată la 70-85% dintre paciente.
Salpingo-ooforectomia unilaterală cu păstrarea ovarului contralateral şi a uterului este acum considerată drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar în cazurile cu boala avansată, datorită sensibilităţii acestor tumori la chimioterapie, şi nu este necesară biopsia sistematică ovariană unde ovarul contralateral este macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare de asemenea adecvată la pacientele tinere cu tumori stromale în stadiul I. La pacientele în postmenopauză şi la pacientele cu boala în stadiu avansat sau interesare ovariană bilaterală, vor fi efectuate histerectomia abdominală şi salpingo-ooforectomia bilaterală cu o stadializare chirurgicală atentă.
Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit până în prezent pentru TSCS şi diferite articole au raportat că pacientele cu boala avansată au o rată de supravieţuire semnificativ mai redusă.
Pentru TCG stadiul este de asemenea un factor de prognostic important, deşi datorită chimiosensibilităţii chiar stadiile avansate pot avea un prognostic bun.
Plan de tratament
Stadiul precoce de boală; FIGO I-IIa
Tumori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt diagnosticate într-un stadiu precoce. Pacientele în stadiul I au un prognostic excelent (supravieţuire pe termen lung fără semne de boală la aproximativ 90%) şi, după stadializare chirurgicală adecvată, foarte adesea un tratament adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea, pacientele cu teratom imatur stadiul Ia sau disgerminom pur stadiul I pot fi tratate prin chirurgie singură. Toate pacientele cu tumoră de sinus endodermal stadiul I sunt tratate cu chimioterapie adjuvantă. Datele din literatura de limbă engleză arată că cea mai utilizată combinaţie de chimioterapie este bleomicină, etoposid şi cisplatin (BEP) [III, A].
Tumori stromale de cordoane sexuale. Majoritatea TSCS (60-95%) sunt în stadiul I în momentul diagnosticului. Pacientele în stadiul I au un prognostic excelent (supravieţuire pe termen lung fără semne de boală la aproximativ 90%). Selecţia pacientelor cu TSCS în stadiu precoce pentru orice tratament postoperator este controversată. În prezent beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante trebuie încă demonstrat. Unii autori sugerează terapia adjuvantă pentru pacientele cu TSCS stadiul Ic cu index mitotic înalt. În această situaţie, chimioterapia bazată pe platină este tratamentul de elecţie [II-III].
Boala avansată; stadiile IIb-IV FIGO
Tumori cu celule germinale. Pacientele cu boală avansată vor fi supuse unei chirurgii de citoreducţie (debulking) care să îndepărteze cît mai mult posibil din tumora macroscopică, dar fără proceduri extensive având în vedere gradul înalt de chimiosensibilitate al acestor tumori. Regimurile bazate pe platină au fost tratamentul de elecţie în ultima decadă pentru TCG, şi regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optimă a terapiei este încă dezbătută, însă în general mulţi investigatori recomandă trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecată şi patru cicluri la pacientele cu boală reziduală macroscopică [III, A]. Deşi disgerminoamele sunt foarte sensibile la radioterapie, nu există dovezi care să susţină utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG în stadii avansate.
Tumori stromale de cordoane sexuale. Chirurgia de citoreducţie (debulking), ori de câte ori poate fi făcută, rămâne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloasă metastatice sau recurente. Chimioterapia pe bază de platină este în mod curent utilizată pentru pacienţii cu TSCS avansate sau recidivate, cu o rată globală de răspuns de 63-80%. Există date limitate privind utilitatea chimioterapiei la paciente cu tumori Sertoli-Leydig persistente, dar au fost raportate răspunsuri la paciente cu boala măsurabilă. Regimul BEP 3-6 cicluri este recomandat pentru chimioterapia adjuvantă postoperatorie şi la pacienţii cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o activitate interesantă în TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [III, A]. Combinaţiile între taxani şi platină constituie un candidat raţional pentru trialurile viitoare. Există puţine dovezi pentru utilizarea hormonoterapiei şi a radioterapiei şi aceste modalităţi vor fi restrânse la cazuri selectate.
Evaluarea răspunsului
Markerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA 125 şi inhibina) pot fi corelaţi cu acurateţe cu răspunsul tumoral în cursul chimioterapiei. Cele mai comune şi utile modalităţi de evaluare a răspunsului la chimioterapie la pacientele cu boală măsurabilă sunt tomografia computerizată pentru abdomen, pelvis şi torace (în cazuri de suspiciune de metastaze pulmonare) şi ultrasonografia pelvină.
Urmărire
Aproximativ 75% din recurenţele TCG apar în primul an după tratamentul iniţial; cel mai comun sediu este cavitatea peritoneală şi mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali.
În contrast, natura indolentă a TSCS cu o tendinţă de recurenţă tardivă (timp median până la reşută se aproximativ 4-6 ani), nercesită urmărire îndelungată. Unele raportări au descris recăderi la >20 ani (până la 37 ani) după diagnostic. Sedii comune de recurenţă sunt abdomenul superior (55-70%) şi pelvisul (30-45%).
Vizitele de urmărire trebuie să includă anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului şi markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, şi la fiecare 6 luni în anii 3-5 sau până când este documentată progresia. Ultrasonografia pelvină va fi făcută la fiecare 6 luni la pacientele care au avut o chirurgie conservatoare de păstrare a fertilităţii, în timp ce examenul CT al abdomenului şi pelvisului este de obicei făcut anual.
Notă
Nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt date în paranteze pătrate. Enunţurile fără notă sunt considerate ca practica clinică standard de experţii ESMO