Melanomul malign cutanat

Recomandările clinice ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire 

1. Dummer¹, A. Hauschild¹& G. Pentheroudakis²

¹Departmentul de dermatologie, Universitatea Kiel, Germania; ²Departamentul de oncologie medicală, Universitatea Ioannina, Grecia 

Annals of Oncology clinical recommendations

Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131 

Incidenţa

Incidenţa melanomului malign variază de la 3-5/100000/an în ţările Mediteraneene la 12-20/100000 în ţările Nordice. Rata mortalităţii este de 2/100000/an pentru femei şi 3/100000/an pentru bărbaţi cu o mică variaţie geografică. Mortalitatea prin melanom la bărbaţi s-a dublat în ultimii 25 de ani, timp în care a apărut o tendinţă de declin al incidenţei şi mortalităţii în ţările nordice cu risc crescut combinată cu o creştere continuă în Europa de Sud [1]. Expunerea crescută la radiaţii ultraviolete-B a unei populaţii cu predispoziţie genetică pare responsabilă de creşterea continuă a incidenţei în ultimele decade [2]. 

Diagnostic

Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie, margini neregulate, culoare heterogenă, dinamică (dinamică a coloritului, elevaţiei sau mărimii) (regula “ABCD”, Assymetry, Border, Color, Dynamics) [3]. Astăzi, multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [B].

Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizională pe toată grosimea, cu o mică margine în jurul leziunii. Dermoscopia efectuată de un examinator cu experienţă poate îmbunătăţi acurateţea diagnostică.

E obligatoriu ca procesarea şă fie făcută într-un serviciu anatomopatologic cu experienţă.

Raportul histologic trebuie să urmeze clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO) şi include grosimea maximă în milimetri (Breslow), nivelul de invazie (Clark, nivel I-V), prezenţa ulceraţiei, prezenţa şi extinderea regresiei şi aspectul marginilor chirurgicale (dacă sunt libere de tumoră). 

Stadializare

Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenţie specială asupra altor leziuni cutanate pigmentate suspecte, tumorilor satelite, metastazelor în-tranzit şi semnelor şi simptomelor sugestive pentru metastazele în ganglionii limfatici regionali şi sistemice.

În melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaţii. În stadiile mai mari, pentru o stadializare corectă sunt recomandate metode de diagnostic imagistic ale bazinului ganglionar, şi pentru torace/abdomen/ pelvis.

Sistemul de clasificare de elecţie este versiunea revăzută a American Joint Comittee on Cancer (AJCC) de stadializare şi clasificare, care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic [5]. 

Tratamentul bolii localizate

Este recomandată excizia largă a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0.5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm şi 2 cm pentru tumorile mai groase [6,7] [IIB]. Pot fi necesare modificări pentru păstrarea funcţiei în melanoamele degetelor şi călcâielor, sau ale urechii.

Limfadenectomia electivă de rutină sau iradierea electivă a ganglionilor limfatici regionali nu este recomandată [II, B].

Biopsia ganglionului santinelă în melanomul cu o grosime >1mm oferă o informaţie de stadializare de mai mare acurateţe, în special pentru leziunile de grosime intermediară (1-4 mm) dar nu are valoare terapeutică întrucât nu a adus şi un beneficiu de supravieţuire globală. Poate fi urmată de îndepărtarea completă a ganglionilor limfatici regionali, dacă ganglionul santinelă a fost găsit pozitiv pentru micro-metastaze [C]. Totuşi, această procedură nu are un efect dovedit asupra supravieţuirii globale [8,9]. Biopsia ganglionului santinelă va fi efectuată doar de echipe antrenate în centre cu experienţă, luând în considerare morbiditatea potenţială versus beneficiu.

Nu există în prezent o terapie adjuvantă general acceptată pentru pacienţii cu melanom malign cu risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III). Datorită absenţei unui beneficiu consistent, semnificativ de supravieţuire globală al oricărei forme de terapie, înrolarea pacienţilor în studii clinice va fi încurajată. Imunoterapia adjuvantă cu interferon alfa (IFN-alfa) duce la o prelungire semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală în unele, dar nu în toate studiile randomizate. Câteva studii independente pe scară largă utilizând doze intermediare (sau interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieţuirii fără semne de boală şi fără metastaze la distanţă la pacienţi cu micrometastaze (N1a) [10]. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu ganglioni excizaţi cu interesare macroscopică (N1b) este de preferinţă aplicat în contextul studiilor clinice randomizate în centre specializate.

Chimioterapia adjuvantă, extractele de vâsc, viscum album, şi terapiile hormonale nu sunt benefice [11,12]. Imunoterapia adjuvantă cu alte citokine inclusiv interleukina-2, vaccinarea tumorală şi imunochimioterapia sunt experimentale şi nu sunt recomandate în afara unor studii clinice controlate.

Radioterapia pentru control tumoral local va fi luată în considerare în caz de margini de rezecţie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecţii R1 ale metastazelor de melanom când re-excizia nu este fezabilă [B]. 

Tratamentul bolii metastatice locoregionale

În cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicată îndepărtarea chirurgicală, care să includă şi regiunea ganglionară înconjurătoare; excizia limitată la ganglionii invadaţi nu este suficientă[14]. Intervenţia chirurgicală este de asemenea recomandată în cazul unei metastaze izolate într-un organ parenchimatos, inclusiv în sistemul nervos central. Totuşi, înainte de iniţierea unor tratamente adiţionale chirurgicale locale agresive, sunt necesare investigaţii detaliate de stadializare, incluzând tehnici ca tomografia computerizată (CT) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezenţa altor metastaze [3] [B].

Metastazele “în transit” nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fără alte metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolată a membrului, folosind de exemplu melfalan şi factorul de necroză tumorală [II-III, C]. Totuşi, un asemenea tratament implică chirurgie majoră şi trebuie restricţionat la câteva centre experimentate. Radioterapia poate fi utilizată în loc [V,D], deşi nu există date care să arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de eficacitate clinică.

Terapia adjuvantă sistemică după rezecţia completă aşa cum a fost menţionată mai sus.

Tabel 1.

AJCC	TNM	Supravieţuirea la 10 ani (%)	Criteriile pentru stadializare
IA	T1a N0 M0	87.9	T1a = Breslow ≤1 mm, fără ulceraţie (U-)şi nivel Clark ≤III
IB	T1b N0 M0   T2a N0 M0	83.1   79.2	T1b = Breslow ≤1 mm cu ulceraţie (U+) sau nivel Clark ≥IV T2a = Breslow 1.01-2.0 mm U-
IIA	T2b/T3a N0 M0	64.4/63.8	T2b = Breslow 1.01-2.0 mm, U+/ T3a = 2.01-4.0mm U-
IIB	T3b/T4a N0 M0	53.9/50.8	T3b = Breslow 2.01-4.0 mm, U+/ T4a  >4.0mm U-
IIC	T4b N0 M0	32.3	T4b = Breslow >4.0 mm U+
IIIA	Orice Ta N1a/N2a M0	63.0/56.9	U-, N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni
IIIB	Orice Tb N1a/N2a M0	47.7/35.9	U+, N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni
IIIC	Orice Tb N1b/N2b M0   Orice T N3 M0	24.4/15.0   18.4	U+, N1b = 1 ganglion limfatic macroscopic +/N2 = 2-3 ganglioni U- or U+, N3 ≥4 ganglioni, sateliţi sau metastaze în tranzit
IV	Orice T orice N M1a   Orice T orice N M1b Orice T orice N M1c	15.7   2.5 6.0	M1a = metastaze ganglionare cu LDH normal, cutanate la distanţă, metastaze subcutanate cu LDH normal M1b = metastaze pulmonare cu LDH normal M1c = LDH crescut şi/sau orice metastaze viscerale nonpulmonare

 Tratamentul bolii metastatice sistemice (stadiul IV AJCC)

Terapia paliativă pentru boala avansată cu câteva metastaze în diferite regiuni anatomice va utiliza iniţial citostatice bine tolerate în monoterapie, ca dacarbazină, temozolomidă, întrucât nici o terapie sistemică nu a dus la prelungirea supravieţuirii ci doar la palierea simptomelor [15, 16] [C]. Pacienţii cu status de performanţă bun cu boală metastatică viscerală cu volum mare care necesită o paliere rapidă a simptomelor pot fi trataţi cu regimuri de polichimioterapie sau combinaţii ale chimioterapiei cu citokine având în vedere rata de răspuns superioară raportată în unele trialuri. Totuşi, această activitate vine cu preţul unei toxicităţi crescute şi nu este asociată cu prelungirea supravieţuirii [17]. Întrucât nu există un impact global al terapiei sistemice asupra supravieţuirii pacienţilor cu melanom avansat, aceştia vor fi trataţi preferenţial în studii clinice controlate care să evalueze terapii novatoare combinaţii de chimioterapie cu agenţi noi, citokine, terapie ţintită, imunoterapie). Chirurgia metastazelor viscerale poate fi potrivită pentru cazuri selecţionate cu status de performanţă bun şi manifestări tumorale izolate. La toţi pacienţii trataţi prin chirurgie, scopul trebuie să fie rezecţiile R0.

Radioterapia paliativă trebuie considerată în special pentru metastazele cerebrale simptomatice sau metastazele osoase localizate. 

Informarea pacientului şi urmărire

Pacientul va fi instruit să evite arsurile solare, expunerile extinse neprotejate la soare sau expunerea la radiaţii ultraviolete artificiale şi va fi sfătuit pentru autoexaminarea periodică a tegumentului şi a ganglionilor limfatici periferici pe toată perioada vieţii. Pacientul trebuie să fie făcut conştient că membrii familiei au un risc crescut de melanom [B].

În cursul perioadei de urmărire pentru melanom, pacienţii sunt monitorizaţi clinic pentru a detecta cât mai precoce posibil o recidivă şi a recunoaşte tumori cutanate adiţionale, în special un al doilea melanom [3] [B]. Un al doilea melanom se dezvoltă la 8% din pacienţii cu melanom, în 2 ani de la diagnosticul iniţial [18]. Pacienţii cu melanom au de asemenea un risc crescut pntru alte tumori cutanate. La pacienţii cu melanom de tip lentigo malign, 35% din pacienţi au dezvoltat un alt cancer cutanat în decurs de 5 ani [14].

Totuşi, în acest moment nu există un consens în ceea ce priveşte frecvenţa vizitelor de urmărire şi utilizarea tehnicilor de imagistică. Tipic pacienţii vor fi văzuţi la fiecare 3-6 luni în timpul primilor 3 ani şi la fiecare 6-12 luni ulterior. Această recomandare se bazează pe profilul riscului de reşută în funcţie de timp, cu vizite mai puţin frecvente la pacienţii cu melanoame localizate mai subţiri.

Urmărirea va fi orientată de prognostic şi va include îngrijirea psihologică a pacienţilor. Întrucât pacienţii cu un melanom primar subţire au doar un risc redus de recădere, tehnicile de imagistică nu sunt necesare la această populaţie de pacienţi. Ultrasonografia ganglionilor limfatici, CT sau PET/PET-CT pot fi utilizate pentru urmărirea pacienţilor cu tumori primare groase sau după tratamentul metastazelor. Totuşi, întrucât în prezent nu este disponibilă o terapie de salvare eficientă, aceste investigaţii doar arareori duc la diagnosticul precoce şi chirurgia de salvare a pacienţilor ocazionali cu metastaze solitare, cu excepţia participării la studii clinice cu terapii experimentale. 

Notă

Nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt date în paranteze pătrate. Enunţurile fără gradare au fost considerate practică clinică standard de către autori şi experţii ESMO. 

Bibliografie 

1. MacKie RM, Bray C, Vestey J et al. Melanoma incidence and mortality in Scotland 1979–2003. Br J Cancer 2007; 96: 1772–1777.
2. de Vries E, Bray FI, Coebergh JW, Parkin DM. Changing epidemiology of malignant cutaneous melanoma in Europe 1953–1997: rising trends in incidence and mortality but recent stabilizations in western Europe and decreases in Scandinavia. Int J Cancer 2003; 107: 119–126.
3. Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al.Evidence-based and interdisciplinary consensus-based German guidelines: systemic medical treatment of melanoma in the adjuvant and palliative setting. Melanoma Res 2008; 18: 152–160.
4. Bono A, Tolomio E, Trincone S et al. Micro-melanoma detection: a clinical study on 206 consecutive cases of pigmented skin lesions with a diameter £3 mm. Br J Dermatol 2006; 155: 570–573.
5. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635–3648.
6. Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. Brief guidelines: malignant melanoma of the skin. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 344–349.
7. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005; 365: 687–701.
8. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006; 355: 1307–1317.
9. Rosenberg SA. Why perform sentinel-lymph-node biopsy in patients with melanoma? Nat Clin Pract Oncol 2008; 5: 1.
10. Eggermont AM, M. SS, Santinami M, Kruit W et al. EORTC Melanoma Group. Adjuvant therapy with pegylated interferon a-2b versus observation in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase 3 trial. Lancet 2008; 372: 117–126.
11. Kleeberg UR, Suciu S, Broecker EB et al. Final results of the EORTC 18871/DKG 80–1 randomised phase III trial: rIFN-alpha 2b versus rIFN-gamma versus ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 2004; 40: 390–402.
12. Eigentler TK, Radny P, Hauschild A et al. German Dermatologic Cooperative Oncology Group. Adjuvant treatment with vindesine in comparison to observation alone in patients with metastasized melanoma after complete metastasectomy: a randomized multicenter trial of the German Dermatologic Cooperative Oncology Group. Melanoma Res 2008; 18: 353–358.
13. Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R. A retrospective study of 150 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of

radiotherapy using Grenz or soft X-rays. Br J Dermatol 2002; 146: 1042–1046.

14. AustralianCancerNetwork. Guidelines for the management of cutaneous melanoma. Sydney: Stone Press 1997.
15. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R. Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a metaanalysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 2001; 11: 75–81.
16. Kaufmann R, Spieth K, Leiter U et al. Temozolomide in combination with interferon-alfa versus temozolomide alone in patients with advanced metastatic

melanoma: a randomized, phase III, multicenter study from the Dermatologic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005; 23: 9001–9007.

17. Verma S, Petrella T, Hamm C et al. the members of the Melanoma Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care. Biochemotherapy for the treatment of metastatic malignant melanoma: a clinical practice guideline. Curr Oncol 2008; 15: 85–89.
18. Titus-Ernstoff L, Perry AE, Spencer SK et al. Multiple primary melanoma: twoyear results from a population-based study. Arch Dermatol 2006; 142: 433–438.

Annals of Oncology clinical recommendations

Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131