Boala Cushing

1. DIAGNOSTIC

Definiţie

1. Boala Cushing defineşte totalitatea manifestărilor clinice consecutive hiperstimulării corticosuprarenalei cauzată de secreţia excesivă şi autonomă de ACTH de la nivelul unui adenom hipofizar.

Boala Cushing reprezintă cea mai frecventă formă a sindromului Cushing (aproximativ 70% dintre cazuri). Afecţiunea este mai frecventă la femei (raport femei/barbaţi =5-8/1). Vârsta medie a diagnosticului este 20-40 ani.

Majoritatea adenoamelor hipofizare secretante de ACTH sunt microadenoame (diametrul maxim <10mm; 80-90%). Sub 10% sunt macroadenoame (diametrul maxim ≥10mm), frecvent invazive şi cu extensie extraselară. Adenomul hipofizar secretant de ACTH malign este extrem de rar.

Criterii de diagnostic

1. Criterii clinice: orientative. Obezitate centripeta/vergeturi roşii-violacee/facies pletoric/fragilitate vasculară cu petesii şi echimoze la traume minime/miopatie proximală/fractură vetebrală de fragilitate/sindrom de heterosexualizare/HTA/depresie

În categoria pacienţilor susceptibili se încadrează:

• pacienţi cu obezitate, depresie, diabet zaharat tip II, HTA, tulburări menstruale,  osteoporoză secundară
• pacienţi cu afecţiuni discordante cu vârsta (osteoporoză, hipertensiune arterială)
• copiii  supraponderali cu hipotrofie staturală
• pacienţii cu masă suprarenaliană de tip incidentalom
• pacienţi cu simptome şi semne clinice multiple şi progresive ca evolutivitate care ar putea fi sugestive pentru excesul de glucocorticoizi

1. Dozări hormonale în ser sau / şi urină: precizează diagnosticul pozitiv.
2. cortizol liber urinar (cel puţin două recoltări diferite), bazat pe anticorpi specifici sau prin HPLC. Se realizează din urină/24 ore conservată la rece (dar fără congelare).
3. 17-hidroxicorticosteroizi urinari, prin metoda Porter Silber  – indică metaboliţii cortizolului, dar şi ai unor mineralocorticoizi.
4. testul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazonă, cu dozare de cortizol seric.
5. testul de supresie cu 2 mg de dexametazonă /zi, 48 ore (în anumite situaţii), cu dozare cortizol seric şi/sau cortizol liber urinar sau 17 hidroxicorticoizi urinari
6. cortizolul seric nocturn (la miezul nopţii), cu cateter intravenos pus seara şi pacient spitalizat minimum 48 ore
7. cortizol salivar la miezul nopţii (cel puţin două recoltări diferite) (neimplementat în practica endocrinologică din România) presupune colectarea salivei între orele 23 şi 24 în două seri diferite, proba fiind stabilă pentru mai multe săptămâni la temperatura camerei sau frigider.

      Diagnosticul pozitiv

Sindromul clinic este orientativ, deşi în fazele avansate este extrem de sugestiv. Iniţial semnele şi simptomele sunt nespecifice, dar de regulă sunt progresive şi ajung la un tablou florid, situaţie în care complicaţiile majore sunt frecvente. Diagnosticul pozitiv al sindromului Cushing se bazează pe evidenţierea secreţiei excesive şi autonome de cortizol (probe hormonale efectuate în testele menţionate).   

Testarea iniţială presupune efectuarea uneia din dozările hormonale nr. 1 – 5 (de la Criterii de diagnostic).

Cortizolul liber urinar în urina de 24 ore, în cel puţin 2 recoltări diferite (sau 17-hidroxicorticosteroizii).

Testul de supresie overnight cu 1 mg de dexametazonă presuune administrarea dexametazonei 1 mg în intervalul orar 23-24, cu dozarea cortizolului seric a doua dimineaţă, între orele 8 şi 9. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 µg/dl (140 nmol/l) caracterizează  sindromul Cushing.

Testul de supresie cu 2mg de dexametazonă /zi (0,5 mg la fiecare 6 ore), 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 µg/dl (140 nmol/l) caracterizează  sindromul Cushing sau/şi o valoare ridicată, nesupresată, de cortizol liber urinar sau/şi 17-hidroxicorticosteroizi urinari. Pentru dozările urinare, vechiul test Liddle cerea o supresie > 50%, ceea ce asigură diagnosticul în majoritatea (70%), dar nu în toate cazurile. Dozarea cortizolului seric are o acurateţe mai mare decât dozările urinare.

Nu se recomandă (conform consensului internaţional) pentru diagnosticul de sindrom Cushing cortizolul seric sau plasmatic de-a lungul zilei, ACTH seric de-a lungul zilei,  17-ketosteroizii urinari, testul hipoglicemiei insulinice, explorări imagistice anterioare diagnosticului hormonal.  

Confirmarea diagnosticului pozitiv. Se recomandă a fi făcută de endocrinolog, într-un centru de endocrinologie specializat. Se recomandă efectuarea unuia din testele menţionate (nr. 3 – 4 din Criterii de diagnostic) şi dozare de cortizol seric la miezul nopţii.

Cortizolul seric la miezul nopţii. Recoltarea se  face la pacientul dormind sau la pacientul treaz, cu cateter intravenos pus înainte de culcare şi spitalizare minim 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5 µg/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind sau mai mare de 7,5 µg/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz caracterizează sindromul Cushing.

În general, două teste negative exclud sindromul Cushing. De asemenea o valoare a cortizolului seric sub 1,8 µg/dl (50 nmol/l) în testele de inhibiţie şi/sau la miezul nopţii de regulă exclude sindromul Cushing.

În cazul în care testele sunt discordante între ele, se recomandă reevaluarea pacientului după 6 luni. În boala Cushing ciclică, cortizolul liber urinar este preferat altor metode.

Diagnostic diferenţial al sindromului Cushing

Se face cu:

1. expunerea exogenă la glucocorticoizi (sindrom Cushing iatrogen).
2. condiţiifiziologice asociate cu hipercorticism: sarcina (se preferă cortizolul liber urinar în loc de testele cu dexametazonă)
3. condiţiipatologice asociate cu hipercorticism în absenţa sindromului Cushing (pseudo-Cushing): boli psihice (depresie, anxietate, sindrom obsesiv-compulsiv), diabet zaharat inadecvat controlat, alcoolism, obezitate severă. Deşi testul de supresie cu dexametazonă 2 mg x 2 zile este preferat, are specificitate de numai 70% (mai ales la acutizarea unei psihoze ciclice).

Diagnosticul etiologic/etiopatogenic

Testele necesare pentru diagnosticul etiologic se recomandă a fi făcute de endocrinolog, numai la pacienţii la care diagnosticul pozitiv este cert.

Dozarea ACTH a jeun, între orele 8 si 9, preferabil cu evitarea stresului puncţiei venoase. O valoare crescută este o regulă în sindromul Cushing prin ACTH ectopic.

Testul de supresie cu 8 mg dexametazona (1 mg la fiecare 6 ore per os), 48 ore. Scăderea nivelului cortizolului seric sau/şi a cortizolului liber urinar sau a 17-hidroxicorticoizilor urinari £50% faţă de valoarea bazală pledeaza pentru boala Cushing. Lipsa inhibiţiei apare în tumorile suprarenale secretante de cortizol, în sindroamele paraneoplazice cu ACTH ectopic, dar şi în unele cazuri cu boală Cushing, în special prin macroadenom hipofizar.

Diagnosticul diferenţial între sindromul Cushing paraneoplazic prin ACTH ectopic şi boala Cushing este adesea greu de efectuat şi necesită teste speciale:

 Testul la CRH^E presupune administrarea 1 μg/kgc CRH cu dozarea seriată a cortizolului şi ACTH-ului. Creşterea ACTH cu 40-50% şi a cortizolului cu 15-20% pledează pentru boala Cushing.

Cateterizarea sinusurilor venoase petroase^E cu testul la CRH, cu determinarea gradientului dintre concentraţiile ACTH-ului central/periferic (>3 sugestiv pentru boala Cushing) sau a gradientului dreapta/stânga; acesta din urma oferă indicaţii asupra localizării adenomului în caz de lipsă a vizualizării imagistice a leziunii.

Imagistica

Explorările imagistice se efectuează după ce s-a precizat diagnosticul pozitiv de sindrom Cushing.

Rezonanţa magnetică nucleară a zonei hipotalamo-hipofizare şi suprarenale cu substanţă de contrast (gadolinium) constituie examinarea de elecţie. În boala Cushing aproximativ 40% sunt microadenoame hipofizare, uneori dificil de vizualizat; confuzia cu incidentaloamele hipofizare este posibilă. În boala Cushing RMN suprarenal arată hiperplazie, care uneori poate fi micro sau macronodulară.  Aceeaşi hiperplazie apare în sindromul Cushing paraneoplazic. O masă tumorală adrenală unilaterală cu atrofie contralaterală se întâlneşte în sindromul Cushing prin adenoame secretante de cortizol.  

Computer tomografia cu substanţă de constrast are o sensibilitate mai mică decât examinarea RMN.

       Ultrasonografia abdominală are sensibilitate mai redusă decât CT în evidenţierea modificărilor glandelor suprarenale.

       Imagistica funcţională

      Scintigrafia suprarenală cu I¹³¹-colesterol^E are valoare limitată în diagnosticul formei etiopatogenice de sindrom Cushing.

      Scintigrafia cu octreotid marcat^E este utilă pentru diagnosticul tumorilor cauzale de sindrom Cushing paraneoplazic şi poate da unele indicaţii de tratament antitumoral.     

Diagnosticul de certitudine. Adenomul hipofizar corticotrop, tumora secretantă de ACTH ectopic şi tumora suprarenală secretantă de cortizol sunt certificate de examenul anatomopatologic şi imunohistochimie pozitivă. Rareori există carcinoame hipofizare ACTH-secretante, dar unele adenoame hipofizare corticotrofe pot avea mare putere de invazie locală şi sunt dificil de tratat. Tumorile suprarenale secretante de cortizol sunt în majoritate benigne, dar pot fi şi maligne.

În concluzie, în toate sindroamele Cushing clinica este similară, cu câteva excepţii.

În sindroamele Cushing prin tumori suprarenale imagistica tipică arată o tumoră suprarenală pe o parte şi atrofie suprarenală contralaterală, iar toate probele arată lipsa de supresie a cortizolului seric, iar ACTH seric este scăzut.

În boala Cushing există suprarenale de regulă suprarenale netumorale bilateral, testele de supresie cu dexametazonă în doze mari reduc cortizolul seric, iar ACTH este crescut sau normal.

 În sindromul Cushing paraneoplazic se evidenţiază o tumoră extraadrenală şi extrahipofizară, cortizolul seric este de regulă nesupresat de doze mari de dexametazonă şi ACTH seric este în general crescut sau foarte crescut.  

Complicaţii:

Complicaţiile cauzate de excesul hormonilor corticosuprarenali constau în HTA, accident cerebro-vascular, insuficienţă cardiacă, osteoporoză cu fracturi de fragilitate, diabet zaharat secundar, tromboze venoase, embolia pulmonară, infecţii. In macroadenomul corticotrop extensia tumorala extraselară poate provoca sindroame neuro-oftalmice.

1. GHID TERAPEUTIC

Obiective terapeutice

Tratamentul în boala Cushing are ca obiective normalizarea funcţiei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, conservarea funcţiilor hipofizare şi prevenirea şi tratarea complicaţiilor.

Tratamentul bolii Cushing se face de o echipă endocrinolog-chirurg-radioterapeut. Este  supravegheat de medicul endocrinolog.

Metode şi mijloace terapeutice

1. Tratamentul chirurgical

Tratamentul chirurgical reprezintă tratamentul de elecţie al bolii Cushing şi se referă fie la chirurgia hipofizei, fie la suprarenalectomia bilaterală.

Chirurgia hipofizară transsfenoidală. Se recomandă efectuarea chirurgiei transsfenoidale în centre specializate, cu experienţă în domeniu şi dotare tehnica corespunzătoare. Chirurgia transsfenoidală pentru microadenoame are rata înaltă de succes în centrele internaţionale experimentate (85%) (majoritatea tumorilor corticotrope sunt microadenoame cu localizare intraselara). Tot în centre europene specializate se operează şi hipofize cu adenomul nevizualizat imagistic, după ce un test la CRH combinat cu cateterizarea sinusurilor pietroase este sugestiv pentru lateralizarea hipersecreţiei de ACTH şi se practică hemihipofizectomia, cu raportarea unei rate de succes. In macroadenoame cu sau fără extensie supraselară rata de succes scade la 25%.

Suprarenalectomia bilaterală totală este indicată ca alternativă în boala Cushing, ca şi în sindromul Cushing paraneoplazic cu tumora cauzală rezecată incomplet sau nedepistată. De asemenea se practică dacă chirurgia hipofizară nu a avut succes. Se poate efectua pe cale laparoscopică.

Suprarenalectomia unilaterală este indicaţia de electţie pentru sindromul Cushing prin tumoră suprarenală secretantă de cortizol.

2. Radioterapia hipofizară pentru boala Cushing

Radioterapia convenţională fracţionată se efectuează în prezent cu echipamente pentru radioterapie supravoltată (accelerator linear sau cobaltron), eventual conformaţională sau stereotaxică, sau radiochirurgie (gamma-knife sau cyber-knife). Este indicată ca terapie secundară pentru boala Cushing, mai ales prin tumori hipofizare invazive. Asigură controlul hipercortizolismului în 50 – 60% din pacienţi la 3-5 ani. Se indică de asemenea în sindromul Nelson care a complicat suprarenalectomia bilaterala.

3. Tratamentul medicamentos

Tratamentul medicamentos este adjuvant.

Nu se cunosc preparate care să supreseze cu succes secreţia autonomă de ACTH. Există mai multe clase de medicamente cu efect inhibitor asupra steroidogenezei suprarenale. Au indicaţie în cazurile severe pentru ameliorarea preoperatorie a efectelor hipercortizolismului sau în tumori nerezecabile. Se pot folosi:

1. a)      ketoconazolul 400-1200 mg/zi în 2 prize cu creşterea progresivă a dozei

Reacţiile adverse constau în tulburări gastrointestinale, disfuncţie gonadică şi efecte toxice hepatice

1. b)      metopiron 1-4 g/zi in 2-4 prize^E

Efectul se instalează lent, iar reacţiile adverse constau în ataxie, vertij, letargie, rash, hipertensiune arterială. Normalizarea cortizolemiei se obţine în 50-70% din cazuri

1. c)     o’p’DDD (MitotaneÒ) 6-12 g/zi in 3-4 prize^E.La acest preparat doza eficace este aproape de doza toxică.

Reacţiile adverse constau în intoleranţă digestivă, ataxie, confuzie. Instalarea efectului este lentă cu normalizarea cortizolemiei în aprox 80% din cazuri.

Chimioterapia nespecifică are o rată de succes mică în carcinoamele suprarenale sau hipofizare sau cu secreţie paraneoplazică de ACTH. Sunt în investigaţie noi clase de medicamente de tip temozolomid sau inhibitori mTOR.

Evaluarea postoperatorie (clinic şi hormonal) se realizează la 1, 3, 6, 12 luni şi, apoi anual în caz de evoluţie favorabilă. Evaluarea efectului radioterapiei se face la 1-3 ani. Evaluarea imagistică hipofizară se indică la 3-6 luni postoperator şi apoi anual, mai ales la pacienţii cu suprarenalectomie bilaterală, pentru detectarea apariţiei sindromului Nelson.

Complicaţii postterapeutice

Complicaţiile tratamentului chirurgical hipofizar sunt reprezentate de diabet insipid tranzitor (aproximativ 10% din cazuri) sau permanent, hipopituitarism, rareori complicaţii neurochirurgicale.

Complicaţiile suprarenalectomiei bilaterale sunt reprezentate de insuficienţa suprarenală cronică şi sindromul Nelson. Sindromul Nelson definind hiperplazia reactivă a celulelor corticotrope survine în 8-29% din cazuri după suprarenalectomia bilaterală  şi necesită chirurgie hipofizară sau radioterapie.

Complicaţiile radioterapiei sunt insuficienţa hipofizară, arahnoidita optochiasmatica, dublarea riscului cumulativ de tumori cerebrale la 20 ani după radioterapie (1-2%), creşterea riscului de accidente cerebro-vasculare (controversat).

Complicaţiile tratamentului medicamentos se referă la insuficienţa corticosuprarenală ce impune ajustarea dozei.

Criterii de eficienţă terapeutică sunt:

1. Normalizarea producţiei de cortizol
2. Absenţa recurenţei/progresiei tumorale
3. Prevenirea şi vindecarea complicaţiilor

Prognostic

Prognosticul quo ad vitam este bun la pacienţi cu rezecţie completă a adenomului.  Comparativ cu populaţia generală, speranţa de viaţă a pacienţilor cu sindrom Cushing rămâne scăzută.

Prognosticul quo ad integrum depinde de persistenţa sau recidiva excesului de hormoni corticosuprarenali, asocierea hipopituitarismului şi evoluţia complicaţiilor.

^E Centre specializate din Europa

Adaptat pentru România după ghidurile internaţionale:

The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008

Treatment of ACTH-dependent Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab.93(7):2454-62, 2008

Informaţiile oferite de LaMedic.ro sunt concepute să vină în sprijinul, şi nu să înlocuiască relaţia existentă între pacient / vizitator al website-ului şi medicul său.