Alergeni–IgE specifice

Informatii generale  

In 1968 doua grupuri de cercetatori din SUA si Suedia au anuntat descoperirea unei noi imunoglobuline care a fost denumita IgE. Imunoglobulinele E se gasesc in principal in secretiile mucoase de la nivelul tractului gastrointestinal si respirator, in ser fiind prezente in concentratii foarte mici. Cresteri ale nivelului IgE sunt inregistrate in afectiuni alergice, boli parazitare, boala Hodgkin, mielom multiplu de tip IgE.

Manifestarile clinice majore ale afectiunilor alergice IgE mediate sunt anafilaxia, astmul, rinita alergica, dermatita atopica, alergia alimentara, alergia la intepaturi de insecte, alergia la latex.

Aceste tipuri de alergie sunt raspandite ubicuitar iar prevalenta lor este in continua crestere¹.

Aparitia bolilor sau sindroamelor alergice solicita interventia, pe de o parte a subiectilor “predispusi” (“atopici” in general), iar pe de alta parte a unor factori de mediu extern – aproape totdeauna – denumiti alergeni^1;4;7.

Atopia se refera la tendinta mostenita de a produce continuu anticorpi de tip IgE fata de mai multi alergeni obisnuiti din mediu (ingerati sau inhalati). Astfel definitia atopiei este limitata la o conditie cu trasaturi imunologice si clinice specifice, care afecteaza insa un procent semnificativ din populatia generala (estimat ca fiind 10-30% in tarile dezvoltate). Etiologia atopiei nu este cunoscuta. Studiile epidemiologice, familiale, pe gemeni monozigoti, precum si cele pe modele animale indica faptul ca factorii genetici sunt implicati in atopie, atat in reglarea producerii de IgE totale cat si in producerea de IgE fata de epitopi specifici. Cu toate acestea, nu s-a stabilit inca o baza genetica pentru variatele manifestari ale atopiei¹.

Termenul “alergeni” include antigenele care provoaca simptome alergice: induc sinteza IgE la anumite persoane, se leaga specific de aceste molecule IgE atasate de suprafata celulelor si declanseaza reactia alergica⁷.

Din punct de vedere al structurii chimice alergenii sunt in majoritatea cazurilor proteine cu greutatea moleculara cuprinsa intre 5000 si 100 000 Da. Cu toate acestea, date recente sugereaza ca structura glican a unei glicoproteine poate fi de asemenea alergenica. Aproximativ 20% dintre din pacientii alergici pot produce anticorpi fata de miezul glican al alergenilor cu potential de reactivitate incrucisata.

Alergenii se gasesc de obicei sub forma de amestecuri de (glico)proteine; sursele cele mai complexe sunt polenurile, fungii si acarienii, iar cele mai simple epiteliile si urina de animale, precum si alergenii profesionali. Numarul de proteine potential alergene dintr-o sursa este foarte variabil, iar persoanele sensibilizate recunosc de obicei mai multe proteine alergene. Acei alergeni proveniti dintr-o anumita sursa care sunt recunoscuti de mai mult de jumatate dintre persoanele alergice sunt denumiti ”majori”, in timp ce aceia care prezinta relevanta doar in cazuri individuale sunt considerati ”minori”.

Se crede ca imunogenicitatea alergenilor depinde de factori cum ar fi dimensiunile moleculei, cantitatea si durata expunerii, insa date mai recente atribuie un rol la fel de important evenimentelor inflamatorii care se produc in vecinatatea depunerii alergenilor.

O parte din alergenii cu relevanta clinica poseda activitate proteazica care faciliteaza procesul de sensibilizare prin cresterea permeabilitatii epiteliale sau stimularea eliberarii citokinelor proinflamatorii.

Anumite proteine ale gazdei pot fi uneori alergenice (autoalergeni), asociate in special cu dermatita atopica.  Majoritatea acestor alergeni pare sa aiba origine intracelulara; un exemplu il constituie antigenul specific prostatei care joaca rol in sensibilizarea persoanelor de sex feminin fata de lichidul seminal.

In conformitate cu recomandarile internationale numele fiecarui alergen include primele 3-4 litere ale genului sursei de provenienta, la care se adauga 1-2 litere ale numelui speciei si un numar reprezentat cu cifre arabe care reflecta fie ordinea in care a fost izolat alergenul, fie importanta sa clinica, fie ambele. De exemplu, alergenii de tip cistein-proteaza care provin de la acarieni prezenti in praful de casa cum ar fi Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, Euroglyphus maynei si Blomia tropicalis sunt denumiti astfel: Der p 1, Der f 1, Eur m 1 si Blo t 1².

Dupa sursa si calea de patrundere, alergenii pot fi clasificati in:

1. Pneumalergeni (polen, praf de casa, fungi atmosferici, peri si epiderme de animale);
2. Alergeni alimentari si digestivi (albus de ou, lapte de vaca, capsuni, fragi etc.);
3. Alergeni proveniti de la insecte;
4. Alergeni proveniti de la paraziti;
5. Alergeni medicamentosi;
6. Alergeni chimici (profesionali sau nu)⁴.
7. Pneumalergenii– sunt reprezentati de:

• Polenul atmosferic;
• Fungii alergogeni atmosferici;
• Praful de casa;
• Perii si epidermele de animale.

1. Polenul atmosferic este alergenul atopic raspandit in toata zona temperata raspunzator, in functie de tara si localitati, de un numar relativ mare de rinite intermitente, rino-conjunctivite si astm bronsic.

In mod obisnuit plantele cu polen alergogen se impart in: graminee, ierburi, arbori.

Gramineele cuprind circa 9000 de specii. Exista variatii mari in lume in ceea ce priveste polenizarea lor. In Europa aceasta perioada cuprinde lunile mai-iulie. Cynodon dactylon, Lolium perenae, Sorghum halepense, Bromus inermis, Holcus lanata, Phleum pratense, Triticum sativum, Festuca elation sunt cele mai importante plante polenic alergogene in tara noastra si in Europa temperata.

Alergenii proveniti de la graminee pot fi clasificati in 13 grupuri distincte de proteine cu proprietati biochimice diverse. Astfel, grupurile 1 (ex. Lol p 1, Phl p 1), 2 si 3 (ex. Lol p 2, Lol p 3) sunt β-expansine prezente la majoritatea speciilor de graminee. Grupurile 4 si 13 (ex. Lol p 4, Phl p 4, Phl p 13) sunt enzime implicate in degradarea pectinelor, in timp ce grupul 5 (Lol p 5, Phl p 5, Poa p 5) si grupul 6 sunt ribonucleaze. Alergenii minori sunt inclusi in grupul 7 al proteinelor care leaga calciu, grupul 10 al proteinelor citocromului C si in grupul 12 al profilinelor. Functia alergenilor din grupul 11 este necunoscuta^2;4.

Polenul de ierburi este al doilea in ceea ce priveste sensibilizarea polinica la noi in tara si provine de la specii de Asteraceae, Urticaceae, Chenopodiaceae si Brassicaceae. Dintre Asteraceae prezinta importanta clinica Ambrosia, Artemisia vulgaris si Hellianthus annus (floarea-soarelui); dintre Urticaceae se remarca Urtica dioica (urzica), Parietaria officinalis si judaica, iar dintre Brassicaceae,  Brassica napus (napul).

Sensibilizarile cele mai numeroase si mai severe apar la polenul de Ambrosia (Ambrosia artemisitolia, psilostachya, trifida). In Romania aceste plante cresc pe Valea Muresului, infloresc vara tarziu si toamna devreme, iar epidemiile de astm bronsic (sever) apar toamna tarziu.

O oarecare importanta prezinta polenul de Artemisia absinthium, Artemisia vulgaris (pelin negru) si Crysantemum care apare in tara noastra mai ales la mijlocul si sfarsitul verii⁴.

Alergenii majori proveniti de la Asteraceae includ liazele pectinelor (ex. Amb a 1, 2), proteinele legate de transferul electronilor (ex. Amb a 3) si β-extensinele; alergenii minori sunt reprezentati in principal de profiline (Amb a 8, Art v 4) si proteine de transfer al lipidelor (ex. Amb a 6, Art v 3)².

In Romania polenul de arbori este dominant in lunile martie-mai si apoi iunie. Arborii, din punct de vedere alergologic, reunesc familia Fagale, cu subdiviziunile ei. (ex.: Betulacee, Fagacee, Ulmacee, Platunacee, Oleacee etc). Desi polenul de arbori este putin alergizant, in unele zone sensibilizarea poate fi importanta⁴.

Alergenii majori proveniti de la Fagale sunt: proteinele legate de patogeneza (PR-10) care poseda activitate de ribonucleaze (ex. Bet v 1), pectin-metil-esterazele, proteinele asemanatoare globulinelor si proteinele de transfer al lipidelor (LTP). Printre alergenii minori se numara profilinele (ex. Bet v 2), izoflavon-reductaza (ex. Bet v 5), peptidil-prolil izomeraza (ex. Bet v 7), proteinele care leaga calciul (ex. Bet v 3, 4)².

1. Fungii atmosfericisunt raspanditi pe tot globul, dar incidenta speciilor este diferita in functie de continent sau regiune si, mai ales, de anotimpul in care s-a facut cercetarea, stiut fiind ca acestia se reduc in lunile de iarna pana aproape de zero. Temperatura medie, curentii de aer, precipitatiile si, mai ales, substratul util hranei lor influenteaza decisiv prezenta si inmultirea lor.

In tara noastra fungul dominant este Cladosporium care insa este putin alergizant, la fel ca si Penicillium spp. Alternaria spp. produce  sensibilizari respiratorii rare, in timp ce  Aspergillus spp. este considerat a fi fungul cel mai important in aparitia accidentelor alergice respiratorii⁴.

Alergenii proveniti de la fungi se pot gasi atat in micelii cat si in spori, desi unii alergeni derivati din spori lipsesc in extractele miceliene; nu este clar insa daca persoanele atopice sunt sensibilizate initial la spori sau la micelii.

Alergenii majori de la speciile cele mai importante de fungi (implicate in alergiile respiratorii sau in aspergiloza bronhopulmonara alergica) includ: Alt a 1, 2, 13; Asp f 1, 2, 4; Cla h 1.

Functiile Alt a 1 si Cla h 1 nu sunt cunoscute pana in prezent. Alt a 2 este o proteina alcalina cu greutate moleculara mica si cu activitate de α-kinaza, detinand rol in sinteza de proteine; Alt a 13 este o glutation-S-transferaza. Asp f 1 este omolog citotoxinelor fungice mitogilin si alfa-sarcin ce se gasesc atat in micelii cat si in spori si au activitate ribonucleazica specifica pentru purine. Alergenul Asp f 2 este o proteina similara manoproteinei de 54 kDa provenita de la Candida albicans , despre care s-a constatat ca leaga fibrinogenul².

1. Praful de casaeste considerat pentru multe tari (inclusiv Romania) ca principalul alergen sensibilizant respirator atat pentru rinita persistenta cat si pentru astmul bronsic. El este de asemenea incriminat a fi agentul etiopatologic pentru unele dermatite alergice.

Praful nu este in sine un alergen ci un amestec de alergeni. Compozitia sa difera de la o casa la alta si de la un loc la altul. Acarienii, perii si epidermele de animale, resturile de insecte si fungi, plus resturile de diverse vegetale constituie, in ordinea de mai sus a importantei, multitudinea compozitiei alergenice a prafului de casa.

Principalul alergen din praful de casa este acarianul Dermatophagoides pteronyssinus, acesta fiind si primul identificat. Ulterior s-a descoperit si al doilea acarian, Dermatophagoides farinae.

Acarienii se gasesc in scuamele umane. Un gram de praf de casa poate contine sute si chiar mii din acesti alergeni, mai ales in lunile februarie-martie si septembrie-noiembrie⁴.

Alergenii majori proveniti de la acarieni sunt reprezentati de:

-enzime: cistein-proteaze (ex. Der p 1, Der f 1), tripsina (ex. Der p 3), chimotripsina (ex. Der p 6), o enzima similara colagenazei (ex. Der p 9), amilaza (ex. Der p 4) si chitinaza care s-a dovedit a fi un alergen implicat in dermatita atopica atat la om (Der f 18) cat si la caine (Der p 15);

-proteine care leaga actina: tropomiozina (ex. Der p 10) si paramiozina (ex. Der f 11) ce fac parte din citoscheletul majoritatii celulelor;

-proteine care leaga liganzi sau proteine a caror functie nu este insa cunoscuta².

Sensibilizarea la alergenul provenit din gandacul de bucatarie, in praful de casa sau ca alergen separat, a fost raportata relativ frecvent in ultimii ani; pot fi infectate bucatariile, aparatura pentru incalzit apa si sistemele centrale de incalzire, aparatele de radio si televiziune, ca si frigiderele deschise. La subiectii sensibilizati alergizarea duce la aparitia astmului bronsic sau a rinitei persistente ca alergen inhalant, dar este incriminat a avea un rol si ca alergen ingestant. Insectele respective fac parte din familia Blatidelor si sunt ubicuitare. Sunt cunoscute mai ales: Blatella germanica, Blatta orientalis,Periplaneta americana ca si Blatta africana⁴.

Alergenii majori proveniti de la gandacul de bucatarie sunt reprezentati de: glutation-S-transferaza (Bla g 5), aspartat proteaza inactiva (Bla g 2), lipocalin (Bla g 4), troponina C (Bla g 6), tropomiozina (Per a 7), hexamerin (Per a 3), precum si de proteine cu functie necunoscuta (Bla g 1, Per a 1)².

1. In afara componentelor alergenice din praful de casa, care provin din peri si epiderme de animale, acestea pot reprezenta uneori alergeni de sine statatori, extrem de puternici.

Alergenul “par de pisica” este un alergen puternic si raspandit in masura in care pisica este un oaspete obisnuit in casele noastre, cu copii sau fara. Antigenul este o glicoproteina, continut in principal in saliva, dar existand in cantitate importanta si in extractele de par, ca rezultat al “spalarii” lor prin saliva proprie. Sensibilizarea umana se manifesta sub forma de rinita persistenta sau astm bronsic, uneori sever.

Alergenul “par de caine” are putere sensibilizanta relativ mica, desi cainii reprezinta populatia de animale domestice cea mai mare. Alergenii sunt continuti in scuame, dar se pot gasi si in urina, ser sau saliva.

Reactiile alergice la cobai au fost descrise atat la personalul de laborator cat si in mediul domestic, datorita popularitatii din ce in ce mai mari a cobailor ca animale de companie. Sursele de alergeni sunt reprezentate de par, urina, saliva si epitelii. Persoanele sensibilizate pot dezvolta astm, rino-conjunctivita si dermatita atopica. Simptome clinice similare pot fi generate si de expunerea la epiteliile de hamster^4;5.

Alergenii majori proveniti din peri si epiderme de animale sunt reprezentati de lipocaline (denumite si calicine), care detin rol in legarea si/sau transportul moleculelor hidrofobe mici si includ proteine cum ar fi: β-lactoglobulina, proteine care leaga bilina, α1-microglobina, cistatine, imunoglobuline si albumine².

 

2. Alergenii alimentari

Se apreciaza ca incidenta alergiilor alimentare la copilul mic este in proportie de 0.5-6%.

Trebuie diferentiate alergiile alimentare propriu-zise de hipersensibilizarile non-alergice care sunt de asemenea frecvente. De aceea este importanta cercetarea IgE specifice fata de alergeni alimentari.

Principalele alimente alergizante sunt: laptele de vaca, ouale de pasare, pestele, apoi carnea, nucile, fragii-capsunile, soia, arahidele, midii, scoici, crustacei, legume, fructe si sucuri de fructe.

Destul de frecvent alergenii alimentari dau reactii incrucisate:

-cu alte alimente din aceeasi familie (ex.: graul cu secara sau nucile cu alunele);

-cu alte categorii de alergeni alimentari: frecventa asociere a alergiei la unele fructe (mar, alune) si unele legume (telina si morcov);

-cu alti alergeni (polenuri); de exemplu, polenul de mesteacan reactioneaza cu alunele sau murele si cu telina cruda. Astfel, ingestia de alune la un pacient cu rinita alergica la polen de mesteacan poate declansa un puseu de prurit faringian, insotit de salve de stranuturi si rinoree.

Pe primul loc la noi in tara se afla sensibilizarea la laptele de vaca, urmata de sensibilizarea la alergenii din ou^4;5.

Laptele de vaca contine 3 alergeni, alergenul major fiind beta-lactoglobulina (Bos d 5), celelalte doua fiind alfa-lactalbumina (Bos d 4) si cazeina (Bos d 8). Alergenul major produce sindroame clinice la copilul mic, dar nu si la adult.

Alergenii majori din ou sunt ovalbumina (Gal d 2), conalbumina (Gal d 3) si ovomucoidul (Gal d 1), care sunt continuti in albusul de ou si care sunt sensibilizanti atat pentru copil, cat si pentru adult.

Pestele contine fractiuni alergizante extrem de numeroase, majoritatea fiind termolabile. Alergenul M provenit de la cod a fost primul alergen izolat ca fractiune pura. Pacientii cu alergie la peste prezinta adesea simptome dramatice, cum ar fi crize severe de astm sau reactii anafilactice. Reactiile sistemice sunt induse adesea nu numai de ingestia de peste ci si de inhalarea aburilor care rezulta din prelucrarea termica a acestuia.

Fructele de mare sunt considerate de asemenea alimente cu potential alergenic ridicat, capabile sa determine reactii anafilactice severe.

Alergenii majori proveniti de la peste sunt reprezentati de parvalbumine (ex. Gal c 1), iar cei derivati din crustacee si moluste (crevete, crab si melci) includ tropomiozine (Pen a 1, Met e 1, Cha f 1) si arginin-kinaze asociate actinei^2;4;5.

Carnea, in special cea de porc, contine proteine alergenice, inclusiv gelatina, care dau frecvent reactii alergice.

Glutenul, proteina elastica din grau, secara si orz, intalnit in industria biscuitilor, prajiturilor si pastelor, este implicat in principal in patogenia bolii celiace (afectiune ereditara a sistemului imun, in care ingestia de gluten provoaca afectarea mucoasei intestinului subtire, avand drept consecinta malabsorbtia substantelor nutritive). Boala celiaca (denumita si intoleranta la gluten), cauzata de anticorpi IgA si IgG fata de gluten (gliadina) trebuie diferentiata de alergia la proteinele din cereale (printre care se numara si glutenul), care este mediata prin anticorpi IgE si care se caracterizeaza clinic prin manifestari de tip imediat (cutanate, digestive sau respiratorii).

Legumele si fructele prezinta importanta in alergiile alimentare la copii mari si adulti. Sunt implicate  in special in sindromul alergiei orale – o reactie imunologica la anumite proteine din fructe, legume si nuci care se dezvolta la unele persoane cu alergie la polenuri. Simptomele pot ramane cantonate la nivelul cavitatii bucale (prurit, intepaturi, senzatie de contractie a mucoasei jugale, gingivale, palatine si labiale, insotite de micropapule si vezicule) sau se pot extinde atat la tegumentele periorale si ale fetei, cat si la nivelul altor organe: tract respirator superior sau inferior, conjunctiva, tract digestiv. In cazuri rare se poate instala chiar soc anafilactic. Este important de mentionat ca reactiile alergice apar in majoritatea cazurilor la ingestia de legume si fructe crude; prelucrarea termica sau conservarea acestora elimina de obicei manifestarile. Antigenele alimentare implicate poseda epitopi prezenti in profiline, comuni cu cei ai unor specii de polen (arbori, graminee, herbacee), astfel ca manifestarile clinice, desi pot aparea ori de cate ori sunt consumate alimentele respective, sunt mult agravate in cursul sezonului polinic.

Dintre reprezentantii fructelor distingem:

-fructele familiei Rosaceae: mere, caise, piersici, pere, capsuni. Alergia la mere este de obicei asociata cu cea la polenul de mesteacan datorita similitudinii alergenilor; clinic predomina manifestarile oro-faringiene. Mai pot aparea rinita, astm, edem laringian si tulburari gastrointestinale.Piersicile pot induce atat manifestari orale cat si reactii sistemice: urticarie, astm si chiar soc anafilactic. Capsunile constituie o cauza obisnuita de alergie la copii. Printre manifestarile clinice se numara: tulburari gastrointestinale, dermatita atopica, astm, rinita si sindromul alergiei orale.

-fructele din familia Betulaceae includ in special alunele de padure, care au in componenta lor profiline ce reactioneaza incrucisat cu polenul de mesteacan. Produc de regula sindrom alergic oral, dar sunt posibile si reactii anafilactice severe.

-fructele din familia Cucurbitaceae: pepene galben, pepene verde, dovleac. Pepenele galben induce simptome la persoanele sensibilizate, in special la cei cu alergie la latex (sindromul latex-fructe). Sindromul alergiei orale reprezinta cea mai obisnuita manifestare, dar pot aparea si urticarie, tulburari gastrointestinale, dermatita, angioedem si anafilaxie.

-kiwi (familia Actinidiaceae) este implicat in special in producerea sindromului alergiei orale; se asociaza adesea cu sensibilizarea fata de mere si alune. Aproximativ 17% dintre pacientii cu alergie la latex prezinta sensibilizare fata de kiwi.

-portocalele (familia Rutaceae) consumate ca atare sau sub forma de sucuri proaspete induc frecvent manifestari clinice la persoanele sensibilizate: tulburari gastrointestinale, angioedem, urticarie, rinita, brohospasm, sindromul alergiei orale, anafilaxie.

-bananele (familia Musaceae) contin alergeni termostabili ce determina manifestari alergice ca sindromul alergiei orale si rino-conjunctivita, prin sensibilizare incrucisata cu polenul de ambrozie. In plus exista alergie incrucisata intre banane si latex, deci personalul sanitar poate prezenta manifestari anafilactice severe sau simple urticarii de contact, induse de manipularea manusilor chirurgicale dar pregatite de sensibilizarea realizata pe cale orala prin consumul de banane.

-ananasul (familia Bromeliaceae) poate determina la persoanele sensibilizate astm, rinita, tulburari gastrointestinale, uneori angioedem sau chiar soc anafilactic. Studiile au confirmat implicarea sa in sindromul latex-fructe.

Dintre legumele implicate in reactii alergice mentionam:

-legumele familiei Apiaceae: telina si morcovul. Telina poate determina atat manifestari oro-faringiene cat si reactii generalizate: urticarie, astm bronsic sau soc anafilactic. Panalergenul profilina este responsabil de alergia incrucisata cu polenul de mesteacan si pelin. Morcovul prezinta acelasi spectru de reactii ca si telina dar cu o amplitudine mult mai redusa.

-legumele familiei Solanaceae: cartofii si rosiile. Cartoful contine alergene volatile capabile sa induca manifestari extradigestive de rino-conjunctivita si astm. Este implicat de asemenea in sindromul alergiei orale, prezentand reactie incrucisata cu polenul de mesteacan. Manifestarile alergice determinate de rosii includ: urticarie-angioedem, dermatita, sindromul alergiei orale, astm, rinita si tulburari gastrointestinale. Prezinta alergie incrucisata cu diverse tipuri de polenuri.

-ceapa (familia Alliaceae) induce manifestari de alergie alimentara, astm si rino-conjunctivita la persoanele sensibilizate. De asemenea, au fost descrise cazuri de anafilaxie indusa de efort dupa ingestia de ceapa.

O atentie speciala trebuie acordata arahidelor (familia Fabaceae – arahidele apartin legumelor, spre deosebire de nuci si alune de padure ) care se numara printre alimentele cele mai alergizante. Arahidele intra in compozitia unor prajituri, ciocolate, inghetate si bauturi, fiind consumate insa, cel mai frecvent, sub forma lor integrala. Cei doi alergeni majori sunt termostabili si rezistenti la actiunea enzimelor digestive. Declanseaza reactii alergice digestive si extradigestive (astm, rinita, urticarie si eczeme), precum si soc anafilactic. Instalarea manifestarilor clinice se produce rapid (in cateva minute), iar alergenii pot actiona si pe cale inhalatorie (miezul arahidelor). Prezinta reactii alergice incrucisate cu polenul unor graminee (floarea-soarelui)^4;5.

Alergenii majori derivati din arahide sunt: proteina majora de stocare – vicilina (Ara h 1), conglutina (Ara h 2) si aglutininele. Alergenii minori sunt reprezentati de profiline (Ara  h 5), glicinine (Ara h 4, 5) si proteine similare conglutinelor (Ara h 6, 7)².

Alergia la cacao a fost descrisa in special la personalul care lucreaza in cofetarii; clinic se poate manifesta ca rinita alergica sau astm bronsic.

Piperul negru constituie unul din condimentele cu cea mai larga utilizare. La persoanele sensibilizate poate induce manifestari clinice de severitate variabila, de la prurit pana la anafilaxie. Poate prezenta reactie incrucisata cu unele legume si polenuri, fiind implicat in aparitia sindromului pelin-telina-condimente⁵. 

3. Alergenii de insecte

Alergizarea prin intepatura de insecte nu este frecventa, insa poate fi extrem de grava, chiar fatala.

Principalele insecte responsabile sunt albina (Apis melifera) si viespea (Vespula spp.).

Toate proteinele din veninul de albina sunt alergice, dar mai ales hialuronidaza si fosfolipaza A. Dupa inocularea veninului se observa relativ repede o reactie locala cu eritem si edem important si, in unele cazuri, soc anafilactic cu toate consecintele lui.

Uneori se remarca prezenta unor sindroame clinice cum ar fi rinita si astmul bronsic⁴.

4. Alergenii proveniti de la paraziti

Dintre patogenii asociati cu reactii alergice parazitii helmintici sunt cei mai bine studiati. Au fost descrisi mai multi alergeni printre care se numara: poliproteinele care leaga lipide provenite de la speciile de Ascaris si Dirofilaria immitis, serin-proteazele derivate din Trichinella spiralis, ciclofilina de laEchinococcus granulosus si un spectru de inhibitori de proteaza proveniti de la Anisakis simplex, E.granulosus si speciile de Schistosoma. Majoritatea acestor proteine se gaseste in secretii, fiind esentiala pentru protejarea parazitului de mecanismele de aparare a gazdei².

Clinic sensibilizarea la paraziti se poate manifesta prin urticarie, edem angioneurotic, anafilaxie; in ser se pot evidentia niveluri crescute de IgE totale si alergen-specifice⁴.

5. Alergenii medicamentosi

In mod obisnuit reactiile adverse la medicamente se impart in reactii alergice sau non-alergice. Primele recunosc un mecanism imunologic care se incadreaza cel mai obisnuit in tipul I, mediat IgE, dar sunt posibile si mecanismele de tip II, III si IV.

In tipul I de hipersensibilizare, mediata IgE, alergenii principali sunt: penicilina si derivatii sai, nitrofurantoinul, extractele alergenice, antiserurile straine (inclusiv gamaglobulinele), hormonii (ACTH, TSH, insulina) si vaccinurile (toxoid tetanic, gripal si alte vaccinuri care contin componente din ou).

Antibioticele beta-lactamice (penicilinele si cefalosporinele) constituie cea mai frecventa cauza de reactii alergice la medicamente. Se estimeaza astfel ca la pacientii tratati incidenta alergiei la penicilina variaza intre 0.7 si 10%. Sensibilizarea se poate produce in cursul administrarii terapeutice (calea parenterala fiind mai riscanta decat cea orala), ca urmare a consumului de alimente provenite de la animale tratate cu penicilina sau a expunerii profesionale. Tabloul manifestarilor alergice IgE-mediate include urticarie, angioedem si soc anafilactic.

Penicilinele naturale si semisintetice prezinta o structura comuna – acid 6-amino penicilanic -alcatuita din inelul betalactam legat de tiazolidina; difera intre ele prin catena laterala fixata la functia 6-amino.  Pe de alta parte, cefalosporinele sunt alcatuite ca si penicilinele din inelul betalactam, care este insa legat de un inel de 1,3 tiazina. Existenta gruparilor beta-lactam in molecula penicilinelor si a cefalosporinelor favorizeaza reactii de sensibilizare incrucisata intre aceste antibiotice. Incidenta acestora este insa destul de scazuta in special pentru cefalosporinele de generatia a doua si a treia.

Penicilina si derivatele sale semisintetice se comporta ca haptene care devin alergene numai daca in urma combinarii lor cu proteine plasmatice sau tisulare rezulta un complex medicament-proteina sau metabolit medicament-proteina care stimuleaza raspunsul imun. Se considera ca exista doua tipuri de determinanti alergenici in penicilina si anume:

-determinantul alergenic major (80-85% din totalul metabolitilor), benzilpeniciloil;

-determinanul alergenic minor format din penicilina cristalina, benzilpeniciloat si alfabenzil peniciloilamina.

Reactiile alergice de tip imediat sunt mediate prin anticorpi IgE indreptati fie impotriva determinantului major, fie a celor minori, fie  impotriva amandorura. Trebuie mentionat faptul ca testele alergologice in vitro depisteaza numai anticorpi IgE indreptati impotriva determinantilor majori.

Studiile efectuate pentru a identifica zonele de legare a anticorpilor IgE la nivelul moleculelor de penicilina a demonstrat existenta unor determinanti haptenici heterogeni reprezentati de catenele laterale precum si de inelele betalactam si tiazolidina. Ca urmare a existentei unor epitopi imunogeni localizati la nivelul catenelor laterale este posibil sa se dezvolte reactii alergice specifice numai anumitor peniciline semisintetice (spre exemplu, ampicilina si amoxicilina), testele pentru benzilpenicilina fiind negative in aceste situatii. Astfel este important ca evaluarea pacientilor cu fenomene alergice la peniciline sa includa pe langa testarea clasica fata de Penicilloyl G (benzilpenicilloyl) si determinari de IgE specifice fata de Ampicilloyl, Amoxicilloyl siPenicilloyl V^5;8

5. Alergenii profesionali

Bolile alergice profesionale rezulta in urma contactului cu alergeni prezenti la locurile de munca. Severitatea simptomelor este dictata de orarul de lucru, existand tendinta de disparitie a manifestarilor clinice in perioadele mai lungi de concediu. In mod obisnuit, contactul cu alergenii profesionali se realizeaza  prin inhalare si pe cale cutanata.

Una din cele mai frecvent intalnite boli profesionale este astmul bronsic profesional – afectiune caracterizata prin crize recurente de obstructie bronsica, reversibile spontan sau prin tratament, provocate de expunerea la noxe (pulberi, vapori, aerosoli, gaze) degajate in atmosfera locurilor de munca prin diverse procese tehnologice. Exista doua tipuri de astm profesional, diferentiate pe baza existentei sau absentei unei perioade de latenta intre expunere si aparitia simptomelor: astmul cu perioada de latenta la care se demonstreaza implicarea mecanismului imunologic (sensibilizarea la anumite substante) si astmul “chimic-iritativ”, nealergic, fara perioada de latenta, la care sindromul de obstructie bronsica se instaleaza dupa o expunere la concentratii mici/medii de gaze iritante, sub pragul la care se declanseaza o reactie bronhospastica la toti subiectii expusi. Astmul bronsic profesional trebuie diferentiat de astmul agravat la locul de munca – astm bronsic preexistent, exacerbat de diversi factori prezenti la locul de munca: efort fizic sustinut, umezeala, praf, vapori, fum de tigara.

Principalii agenti etiologici ai astmului alergic profesional cuprind in general alergeni completi (de origine animala sau vegetala: par, pene si alte produse de la animale domestice si de laborator, acarieni, insecte, mucegaiuri, faina de peste, crustacee, fructe de mare, enzime proteolitice, plante de cultura, furajere sau ornamentale, pulbere de esente indigene sau exotice, latex) sau haptene (compusi chimici micromoleculari: izocianati, vapori de formaldehida, anhidride, amine si diamine, rasini epoxidice, compusi ai platinei, cromului hexavalent, vanadiului, nichelului, cobaltului, antibiotice). Durata expunerii necesare pentru instalarea unei sensibilizari este foarte variabila: de la cateva saptamani sau luni, in cazul alergenilor puternici (ricin, guma arabica, enzime proteolitice, etc) pana la 10-15 ani in cazul alergenilor slabi (ex: faina de cereale).

Ne vom referi in continuare la cativa alergeni profesionali ce pot fi identificati prin determinarea IgE specifice in serul persoanelor sensibilizate.

Izocianatii (diizocianatul de toluen TDI, difenilmetilen MDI si hexametilen HDI), larg utilizati in industria plasticelor, cleiurilor si vopselelor, poliuretanilor, adezivilor, elastomerilor, izolarea cablurilor electrice, sunt foarte iritanti pentru caile respiratorii si ochi. Au fost descrise numeroase afectiuni respiratorii, avand la baza reactii de hipersensibilitate de tip imediat sau intarziat: rinita, bronsita acuta, astm, bronsita cronica, bronhopneumonie si pneumonita prin hipersensibilizare. Un procent de pana 5% din muncitorii expusi dezvolta astm bronsic profesional. In serul persoanelor expuse au fost depistate IgE specifice fata de haptenele izocianatilor in 14-19% din cazuri. Muncitorii asimptomatici au in general nivele foarte scazute sau nedetectabile de IgE specifice. Determinarea IgE specifice permite astfel monitorizarea expunerii profesionale la izocianati, nivelurile crescute fiind corelate cu agravarea expunerii. Sensibilitatea determinarii IgE specifice este maxima atunci cand recoltarea probei de sange se face intr-un interval de o luna de la ultima expunere.

Anhidrida ftalica este un compus cu multiple aplicatii industriale, constituind materie prima pentru plastice, vopsele, rasini poliesterice. Printre reactiile IgE mediate se numara astmul, precedat in general de rinita. Determinarea IgE specifice este utila in monitorizarea expunerii profesionale.

Formaldehida este folosita in industria textila, a hartiei, cauciucului, adezivilor, cosmeticelor. La persoanele expuse pot aparea IgE specifice, responsabile de simptome similare astmului bronsic.

Cloramina T este un compus micromolecular utilizat ca sterilizant, antiseptic, dezinfectant si reactiv chimic in spitale, laboratoare, industria alimentara. Cloramina este implicata in aparitia astmului profesional la persoanele expuse. Au fost raportate de asemenea si alte reactii IgE mediate: rinita si urticarie.

Etilen oxidul (etenoxid) este in mod obisnuit utilizat in sterilizarea instrumentelor medicale termosensibile. Produsele sterilizate pot contine reziduuri de etilen oxid, astfel ca la pacientii cu hemodializa cronica s-au descris reactii alergice si anafilaxie initiate de anticorpi IgE specifici, ce pot fi pusi in evidenta in ser.

Enzima alfa-amilaza, implicata in degradarea amidonului, este un aditiv prezent constant in faina utilizata in brutarii, avand origine fungica (Aspergillus niger sau orizae). Aceasta enzima impreuna cu componentelor cerealelor este responsabila de sensibilizarile si simptomele IgE mediate inregistrate la morari, brutari si alte persoane expuse la faina. Astmul brutarilor este adesea asociat cu prezenta in serul persoanelor expuse de IgE specifice fata de alfa-amilaza.

Sitophilus granarius este o insecta ce contamineaza cerealele din depozite, fiind recunoscuta ca una din cauzele “astmului morarilor”  si “plamanului fermierilor”. La unele din persoanele expuse pot fi evidentiate IgE specifice.

Latexul este cauciucul natural obtinut din arborele Hevea brasiliensis fiind folosit la fabricarea urmatoarelor produse: manusi chirurgicale, catetere, prezervative, baloane, echipament sportiv. Alergia la latex constituie o problema de sanatate cu incidenta in crestere; prevalenta sa la persoanele din sectorul medical variaza intre 2 si 25%. Sensibilizarea se poate face atat pe cale respiratorie, prin inhalarea pudrei provenite de la manusile de latex cat si pe cale cutanata, prin contactul direct cu produsele respective. Manifestarile alergiei la latex sunt reprezentate de : urticarie-angioedem, eczema, rinita, astm, sindromul latex-fructe si uneori anafilaxie. Grupul cu risc crescut include pe langa personalul medical, muncitorii din industria cauciucului, copiii cu spina bifida sau anomalii urologice, pacientii care au suferit interventii chirurgicale multiple, datorita expunerii prelungite la latex^4;5.

Alergenii majori derivati din latex sunt reprezentati de factorii de elongatie a cauciucului (Hev b 1, 3), proheveina (Hev b 6) si o proteina cu functie necunoscuta (Hev b 5). Alergenii minori includ o proteina similara patatinei (Hev b 7), enolaza (Hev b 9), superoxid-dismutaza manganului (Hev b 10), profilina (Hev b 8 ) si carbohidraza (Hev b 2)².

Tutunul este o planta din familia Solanaceae. Alergia la frunza de tutun mediata prin anticorpi IgE a fost descrisa la fermieri si la muncitorii din industria tutunului; manifestarile clinice includ urticarie si rinoconjunctivita.  A fost de asemenea demonstrata existenta unor epitopi antigenici comuni intre tutun si polenul de pelin⁴.

In ceea ce priveste investigatiile de laborator in afectiunile alergice IgE-mediate sunt disponibile mai multe tipuri de teste:

– teste pentru screening-ul atopiei: Phadiatop si Phadiatop Infant;

– teste pentru diverse amestecuri de alergeni: praf amestec, fungi amestec, polen graminee etc.;

– teste pentru alergeni individuali: lapte de vaca, gluten, frunza de tutun etc⁵.

Componenta cea mai variabila a testelor care detecteaza IgE specifice este reactivul care contine extractul de alergen(i). Variatiile in continutul alergenic al materialelor-sursa, procesul de extractie a alergenilor din materialele brute, metodele de manufacturare a alergenilor, legarea diferentiata de diverse faze solide, instabilitatea in cursul stocarii, heterogenitatea standardelor interne de referinta, precum si diferentele de procedura (antiseruri, solutii de lucru) face dificila obtinerea unor rezultate reproductibile prin metode diferite.

Sistemul ImmunoCap folosit in laboratorul nostru a fost validat clinic de numeroase studii efectuate de-a lungul timpului. Acesta foloseste atat extracte naturale de alergeni din diverse surse cat si alergeni recombinati^5;6.

Alergenii recombinati ofera posibilitatea imbunatatirii diagnosticului de alergie mediata IgE prin identificarea componentelor proteice responsabile la nivel molecular de initierea simptomelor alergice, spre deosebire de testele traditionale care folosesc extracte naturale de alergeni si care evidentiaza numai sursa de alergeni. De asemenea testele bazate pe alergeni recombinati permit analiza unor fenomene mai complicate, cum ar fi diferentele geografice in ceea ce priveste reactivitatea clinica si reactiile incrucisate cu alergeni la distanta⁵.

Testele Phadiatop si Phadiatop Infant diferentiaza bolile atopice de afectiunile non-atopice. Dupa efectuarea anamnezei si a examenului fizic, solicitarea unui test Phadiatop constituie prima etapa a diagnosticului de laborator, care ofera informatii despre statusul atopic al pacientului⁵.

Trebuie mentionat faptul ca determinarea IgE totale prezinta utilitate clinica limitata in diagnosticul afectiunilor atopice atat la copil cat si la adult. Astfel, un nivel IgE normal la copilul mic sau la subiectii de varsta mai mare nu exclude diagnosticul de boala alergica. Pe de alta parte niveluri IgE crescute sunt intalnite si in afectiuni non-alergice cum ar fi, cel mai adesea, unele infestari parazitare¹.

In cazul testelor Phadiatop, reactivii folositi sunt alcatuiti dintr-un amestec echilibrat de alergeni relevanti (in functie de varsta pacientului) care reactioneaza cu anticorpii IgE specifici din serul pacientului.

Phadiatop si Phadiatop Infant demonstreaza prezenta alergiei atopice la alergeni obisnuiti, relevanti pentru adulti si, respectiv, pentru copiii cu varste intre 0-4 ani.

Efectuate la copii, adolescenti sau adulti, testele raspund foarte eficient la intrebarea: “Este posibil ca simptomele pacientului sa se datoreze unei alergii?”.

Un test Phadiatop ofera un raspuns obiectiv Da sau Nu:

• Un rezultat pozitiv demonstreaza prezenta alergiei atopice. Medicul va continua investigarea alergologica recomandand teste mai specifice pentru a confirma agentul etiologic.
• Un rezultat negativ indica faptul ca simptomele nu sunt produse de alergeni obisnuiti, inhalanti in cazul testului Phadiatop si inhalanti + alergeni alimentari in cazul testului Phadiatop Infant.

La copiii mici (0-4 ani) sensibilizarea alergica este in mod obisnuit legata de alergeni alimentari cum ar fi: oul, laptele de vaca, soia si arahidele, si mai putin de alergeni inhalanti. Totusi, s-a demonstrat ca anticorpii IgE specifici alergenilor inhalanti, cum ar fi acarienii din praful de casa si perii de animale, apar precoce in cursul vietii la persoanele predispuse la atopie si pot avea valoare predictiva. Tinand cont de aceste date, Phadiatop Infant ofera posibilitatea testarii la un complex de alergeni obisnuiti, atat alimentari cat si inhalanti. Acest test este recomandat copiilor mici (0-4 ani) care prezinta clinic wheezing si/sau eczema, cu scopul de a detecta atopia.

Atopia la copil constituie un factor de risc pentru dezvoltarea astmului bronsic. De aceea este foarte importanta demonstrarea prezentei acestei conditii pentru monitorizare si tratament adecvat.

Daca testul Phadiatop Infant este pozitiv, medicul va continua investigarea alergologica pentru a detecta alergenul/alergenii raspunzatori de simptome, solicitand determinarea de anticorpi IgE specifici pentru:

• Lapte de vaca
• Albus de ou
• Arahide
• Acarienii din praful de casa
• Par de pisica
• Par de caine

In situatii speciale se va recurge la testarea polenurilor (graminee, ierburi, arbori).

La copii peste 5 ani si adulti se recomanda testul Phadiatop care demonstreaza prezenta anticorpilor IgE la cei mai obisnuiti alergeni inhalanti din mediu.

Mentionam ca testele Phadiatop, in ciuda eficacitatii lor clinice satisfacatoare, nu pot fi folosite efectiv in scop de screening pe o populatie neselectionata. Pe de alta parte, testele reprezinta un instrument de diagnostic eficient, de prima alegere, la pacientii suspectati ca fiind atopici in baza predispozitiei genetice si a istoricului familial.

Sensibilitatea si specificitatea testelor sunt de 89% si, respectiv, 91%.

Dupa evidentierea statusului atopic se poate trece la testarea  IgE specifice unor grupuri de alergeni sau a unor alergeni individuali⁵.

Aprecierea cantitativa a anticorpilor IgE circulanti la alergeni specifici individuali ofera o evaluare obiectiva a sensibilizarii la un alergen.

Determinarile cantitative de IgE specifice reprezinta un instrument pretios pentru:

-diagnostic: confirma sensibilizarea fata de un anumit alergen si permit clinicianului sa identifice alergenii posibil raspunzatori de inflamatia alergica si de simptomele prezentate de pacient;

-prognostic: sensibilizarea precoce poate avea valoare predictiva pentru dezvoltarea in viitor a unei manifestari alergice; s-a demonstrat ca prezenta in primul an de viata de IgE specifice fata de alergeni alimentari se asociaza cu un risc crescut de sensibilizare fata alergeni inhalanti si dezvoltare a unei boli alergice la o varsta mai mare (7-10 ani)⁵.

Recomandarile actuale privind determinarea IgE alergen-specifice in practica medicala se bazeaza pe rezultatele studiilor clinice in care sensibilitatea si valoarea predictiva a testelor alergologice in vitro a fost comparata cu cea a altor tipuri de investigatii, cum ar fi testele cutanate si testele de provocare.

Testele in vitro prezinta  avantajul ca nu confera nici un fel de risc pentru pacienti, pot fi efectuate la toate categoriile de varsta, iar medicatia anti-alergica nu influenteaza rezultatele, nefiind necesara intreruperea acesteia.

De asemenea pot fi recomandate in situatiile in care nu pot fi efectuate teste cutanate in vivo : copii mici, pacienti cu dermografism sau cu leziuni cutanate extinse.

Trebuie insa mentionat faptul ca sensibilitatea diagnostica a IgE alergen-specifice variaza considerabil in functie de intervalul de timp intre momentul expunerii si cel al testarii, de clasa de alergeni, varsta si de organele tinta afectate.

Copiii atopici dezvolta adesea simptome si semne de boala alergica intr-o succesiune predictibila ce este denumita ”mars alergic“. Astfel, prima manifestare este reprezentata cel mai frecvent de eczema/dermatita atopica; copiii sub 3 ani pot prezenta de asemenea manifestari gastrointestinale (colici, diaree, varsaturi), wheezing-ul recurent fiind mai putin obisnuit la acesta grupa de varsta. Dupa varsta de 3 ani, manifestarile cutanate si gastronitestinale fac adesea loc simptomelor respiratorii cu dezvoltarea rinitei alergice si astmului.

Intr-un document de consens recent (Host 2003), Academia Europeana de Alergie si Imunologie Clinica a formulat recomandarea ca toate persoanele cu posibile ”simptome alergice“ severe, persistente sau recurente, indiferent de varsta, sa beneficeze de teste alergologice specifice.

La grupa de varsta sub 3 ani diagnosticul prezumtiv de boala alergica poate fi stabilit prin testarea IgE specifice fata de alergeni alimentari obisnuiti si acarienii din praful de casa. Un rezultat pozitiv are o semnificatie dubla: indica o probabilitate crescuta de alergie de tip imediat si in acelasi timp arata un risc crescut de sensibilizare la alti alergeni in viitor. In general, cu cat nivelul IgE specifice este mai mare cu atat exista o probabilitate mai mare de sensibilizare clinic semnificativa fata de fiecare alergen alimentar. In conditiile obtinerii unui rezultat negativ la alergenii alimentari comuni este rareori necesar sa se testeze IgE fata de alte alimente. De asemenea nu se considera utila testarea la copiii mici de IgE specifice fata de alergeni inhalanti ca polenurile si mucegaiurile (fungii).

La copiii peste 3 ani determinarea IgE specifice fata de alergeni inhalanti devine mult mai importanta pentru decizia clinica. Deoarece exista o varietate larga de alergeni inhalanti se recomanda folosirea de amestecuri multialergeni sau de profile mici de alergeni individuali. Nu exista un consens asupra numarului minim de alergeni inhalanti ce trebuie testati la un copil cu simptome respiratorii, dar se agreeaza ca determinarea trebuie sa includa acarienii din praful de casa, par de pisica si caine, o specie ubicuitara de fungi (ex. Alternaria tenuis) si polenuri. Testarea fata de polenuri se indica la copiii mai mari, mai ales daca simptomele sunt sezoniere, iar determinarile pot fi efectuate in timpul episoadelor de alergie. Se recomanda folosirea initiala de amestecuri de polenuri urmata de IgE specifice fata de alergeni individuali.

La adultii cu rinita alergica sau astm testarea de IgE specifice prezinta aceeasi acuratete in identificarea sensibilizarii fata de toate clasele de alergeni. Testarea este utila mai ales pentru includerea pacientilor in programele de imunoterapie.

Introducerea in ultimii ani a medicatiei anti-IgE (anticorpi monoclonali de soarece umanizati care se leaga de anticorpii IgE si blocheaza atasarea acestora de receptorii mastocitari) a redus rata exacerbarilor bolii si a necesitatii corticoterapiei la pacientii cu astm alergic sever persistent. Pentru ca un pacient sa fie tratat cu un preparat anti-IgE este nevoie sa se demonstreze ca acesta prezinta un nivel seric bazal crescut de IgE totale si IgE specifice fata pneumalergeni pereni. Tratamentul anti-IgE este recomandat de asemenea si la pacientii cu alergie la arahide precum si la cei cu rinita alergica severa.

O alta aplicatie clinica a IgE alergen-specifice este evaluarea hipersensibilitatii la alergeni alimentari. Determinarea este indicata la pacientii cu simptome induse de alimente care afecteaza mai multe organe-tinta (tegument, tract gastro-intestinal, respirator) sau care produc reactivitate sistemica. Metoda “gold-standard” pentru evidentierea hipersensibilitatii la un alergen alimentar este testul de provocare dublu-orb placebo-controlat (DBPCFC). Date recente au aratat ca nivelurile de IgE specifice pot avea valoare predictiva asupra raspunsului la testul de provocare pentru cateva alimente obisnuite. Aceste rezultate definesc nivelurile de IgE specifice sub care probabilitatea de obtine un raspuns negativ la testul de provocare depaseste 95% si deasupra carora provocarea nu mai este necesara.

Testarea IgE specifice prezinta importanta si in cazurile in care se suspecteaza o sensibilizare la veninurile de Hymenoptera.

De asemenea determinarea IgE specifice este utila in diagnosticul alergiei la medicamente. Desi multe medicamente si metaboliti ai acestora pot induce sinteza anticorpi, datele clinice si determinarile IgE indica o relevanta semnificativa numai in cazul penicilinelor si derivatilor acestora, precum si pentru unii compusi polipeptidici, cum ar fi insulina. Testarea in vitro pentru determinantul major al penicilinei (peniciloil) se indica numai la pacientii cu antecedente recente de reactii de hipersensibilizare, deoarece nivelul IgE poate deveni nedetectabil daca se evita antibioticele incriminate.

Pacientii cu boli alergice profesionale pot beneficia de asemenea de testari IgE specifice. Determinarea IgE specifice fata de latex este importanta pentru identificarea persoanelor sensibilizate³.

Au fost stabilite si profile de alergeni care pot fi solicitate in functie de simptomatologia pacientului:

-profil eczema/dermatita atopica: include IgE specifice pentru albusul de ou, laptele de vaca, grau, soia si Dermatophagoides pteronyssinus;

-profil astm/rinita alergica intermitenta: include IgE specifice pentru polen Betula verrucosa (mesteacan), polen Phleum pratense (timoftica), polen Artemisia vulgaris (pelin) si Alternaria alternata;

-profil astm/rinita persistenta: include IgE specifice pentru  Dermatophagoides pteronyssinus, par de pisica, par de caine si fungi amestec⁵.

Recomandari pentru determinara IgE alergen-specifice

In concluzie, determinarea de IgE alergen-specifice este utila si poate fi recomandata in urmatoarele situatii clinice:

1)evaluarea copiilor cu istoric familial pozitiv de afectiuni alergice si semne precoce de boala;

2)evaluarea copiilor si adultilor suspectati de afectiuni alergice respiratorii pentru stabilirea diagnosticului si definirea specificitatii sensibilizarii fata de polenuri, praf, antigene fungice si alimente;

3)confirmarea hipersensibilitatii la alimente in cazul pacientilor cu reactii anafilactice, angioedem, astm sau dermatita;

4)evaluarea sensibilizarii fata de veninurile de insecte in special in situatiile in care testele cutanate au dat rezultate echivoce;

5)confirmarea sensibilizarii la penicilina in cazul pacientilor cu antecedente recente de reactii anafilactice;

6)confirmarea prezentei de anticorpi IgE fata de alergeni profesionali cum ar fi latexul.

Testarea IgE specifice nu este utila pentru evaluarea efectelor imunoterapiei si nici pentru excluderea sensibilizarii anafilactice la veninuri de insecte in cazul pacientilor tratati³.

In tabelul de mai jos sunt prezentate categoriile de alergeni pentru care laboratorul Synevo efectueaza determinari de IgE specifice⁵:

1. TESTE PENTRU SCREENING-UL ATOPIEI

Testul Phadiatop Infant

Testul Phadiatop

1. PNEUMALERGENI

Polen graminee

Alergeni individuali

g1    Anthoxanthum odoratum (vitelar)

g2    Cynodon dactylon (pir gros)

g3    Dactylis glomerata (golomat)

g4    Festuca elatior (iarba inalta)

g5    Lolium perenne (iarba de gazon)

g7    Phragmites communis (trestie, stuf)

g6    Polen Phleum pratense (timoftica)

g8    Poa pratensis (firuta)

g9    Agrostis stolonifera (iarba campului)

g10  Sorghum halepense (costrei)

g11  Bromus inermis (tarsaca)

g12  Secale cereale (secara)

g13  Holcus lanatus (iarba cailor)

g14  Avena sativa (ovaz)

g15  Triticum aestivum (grau)

g16  Alopecurus pratensis (coada-vulpii)

g17  Paspalum notatum (bahia grass)

g70  Elymus triticoides (secara salbatica)

g71  Phalaris arundinacea (iarba alba)

g201 Hordeum vulgare (orz)

g202 Zea mays (porumb)

g203 Distichlis spicata (salt grass)

g204 Arrhenaltherum elatius (ovazcior)

g208 Phleum pratense (alergen nativ   timoftica: nPhl p 4)

Alergeni recombinati

g205 Phleum pratense (alergen recombinat timoftica: rPhl p 1)

g206 Phleum pratense (alergen recombinat timoftica: rPhl p 2)

g209 Phleum pratense (alergen recombinat timoftica: rPhl p 6)

g210 Phleum pratense (alergen recombinat timoftica: rPhl p 7)

g211 Phleum pratense (alergen recombinat timoftica: rPhl p 11)

g212 Phleum pratense (alergen recombinat profilina timoftica: rPhl p 12)

g213 Phleum pratense (alergeni recombinati timoftica: rPhl p 1, rPhl p 5b)

g214 Phleum pratense (alergeni recombinati timoftica: rPhl p 7, rPhl p 12)

g215 Phleum pratense (alergen recombinat timoftica: nPhl p 5b)

Amestecuri

gx1  Dactylis glomerata, Festuca elatior, Lolium perenne, Phleum pratense, Poa pratensis;

gx2  Cynodon dactylon, Lolium perenne, Phleum pratense, Poa pratensis, Sorghum  halepense, Paspalum notatum;

gx4  Anthoxanthum odoratum, Lolium perenne, Phragmites communis, Secale cereale, Holcus lanatus;

gx6  Cynodon dactylon, Lolium perenae, Sorghum halepense, Bromus inermis, Holcus lanata, Paspalum notatum.

Polen ierburi

Alergeni individuali

w1    Ambrosia elatior

w2    Ambrosia psilostachya

w3    Ambrosia trifida

w4    Franseria acanthicarpa

w5    Ambrosia absinthium

w7    Chrysantemum leucanthemum (margareta)

w6    Polen Artemisia vulgaris (pelin)

w8    Taraxacum vulgare (papadie)

w9    Plantago lanceolata (patlagina ingusta)

w10  Chenopodium album (spanac salbatic)

w11  Salsola kali (ciulin rusesc)

w12  Solidago virdaurea (splinuta)

w13  Xanthium commune (scaiete)

w14  Amaranthus retroflexus (stir)

w15  Atriplex lentiformis (ciulin alb)

w16  Iva ciliate

w17  Kochia scoparia (maturi de casa)

w18  Rumex acetosella (macris de padure)

w19  Parietaria officinalis (parachernita)

w20  Urtica dioica (urzica)

w21  Parietaria judaica

w22  Humulus scandens (hamei japonez)

w203 Brassica napus (nap)

w204 Helianthus annuus (floarea soarelui)

w206 Matricaria chamomilla (musetel)

w207 Lupinus spp. (lupin dulce)

w210 Beta vulgaris (sfecla de zahar)

Alergeni recombinati

w211 Parietaria judaica (alergen recombinat: rPar j 2)

Amestecuri

wx1      Ambrosia elatior, Artemisia vulgaris, Plantago lanceolata, Chenopodium album, Salsola kali;

wx2   Ambrosia psilostachya, Artemisia vulgaris, Plantago lanceolata, Chenopodium album, Atriplex lentiformis;

wx3      Artemisia vulgaris, Plantago lanceolata, Chenopodium album, Solidago virdaurea, Urtica dioica;

wx7   Chrysantemum leucanthemum, Taraxacum vulgare, Plantago lanceolata, Chenopodium album,  Solidago virdaurea;

Rw209 Ambrosia artemisitolia, psilostachya, trifida.

Polen arbori

Alergeni individuali

t1    Acer negundo (artar american)

t2    Alnus incana (arin alb)

t3    Polen Betulla verrucosa (mesteacan)

t4    Corylus avellana (alun)

t5    Fagus grandifolia (fag cu frunza lata)

t6    Juniperus sabinoides (ienupar de munte)

t7    Quercus alba (stejar alb)

t8    Ulmus americana (ulm)

t9    Olea europaea (maslin)

t10  Juglans californica (nuc)

t11   Platanus acerifolia (platan englezesc)

t12   Salix caprea (salcie)

t14   Populs deltoides (plop)

t15   Fraxinus americana (frasin)

t16   Pinus strobus (pin alb)

t18   Eucalyptus spp. (eucalipt)

t19   Acacia longifolia (acacia)

t20   Prosopis juliflora (zquite)

t21   Melaleuca leucadendron (cajeput)

t22   Carya pecan (pecan)

t23  Cupressus sempervirens (chiparos)

t25  Fraxinus excelsior (frasin comun)

t70  Morus alba (dud alb)

t72  Arecastrum romanzoffianum (palmier)

t201 Picea excelsa (molid)

t203 Aesculus hippocastanum (castan alb)

t205 Sambucus nigra (soc)

t206 Castanea sativa (castan comestibil)

t207 Pseudotsuga taxifolia (duglas)

t209 Carpenus betulus (carpen)

t210 Ligustrum vulgare (lemn cainesc)

t211 Liquidambar styraciflua

t212 Libocedrus decurrens (cedru)

t213 Pinus radiata (pin)

t214 Phoenix canariensis (curmal)

t217 Schinus molle (piper roz)

t218 Quercus virginiana (stejar de Virginia)

t219 Cercidium floridum (paloverde)

t223 Elaeis guineensis (palmier de ulei)

Alergeni recombinati

t215 Betulla verrucosa (alergen recombinat mesteacan: rBet v 1)

t216 Betulla verrucosa (alergen recombinat profilina mesteacan: rBet v 2)

t220 Betulla verrucosa (alergen recombinat mesteacan: rBet v 4)

t221 Betulla verrucosa (alergeni recombinati mesteacan: rBet v 2, rBet v 4)

Amestecuri

tx1  Acer negundo, Betulla verrucosa, Quercus alba, Ulmus americana, Juglans  californica;

tx2  Acer negundo, Quercus alba, Ulmus americana, Populus deltoides, Carya pecan;

tx4  Quercus alba, Ulmus americana, Platanus acerifolia, Salix caprea, Populus  deltoides;

tx5  Alnus incana, Corylus avellana, Ulmus americana, Salix caprea, Populus deltoides;

tx7  Olea europaea, Salix caprea, Pinus strobus, Eucalyptus spp., Acacia longifolia,

Melaleuca leucadendron;

tx8  Acer negundo, Betulla verrucosa, Corylus avellana, Quercus alba, Juglans californica;

tx9  Alnus incana, Betulla verrucosa, Corylus avellana, Quercus alba, Salix caprea;

tx10 Alnus incana, Betulla verrucosa, Corylus avellana, Fraxinus americana.

Fungi si alte microorganisme

Alergeni individuali

m207 Aspergillus niger

m6     Alternaria alternata

m36   Aspergillus terreus

m12   Aureobasidium pullulans

m228 Aspergillus flavus

m3     Aspergillus fumigatus

m7     Botrytis cinerea

m5     Candida albicans

m202 Cephalosporium acremonium

m208 Chaetomium globosum

m2     Cladosporium herbarum

m16  Curvularia lunata

m14  Epicoccum purpurascens

m9    Fusarium moniliforme

m8    Helminthosporium halodes

m227 Malassezia spp.

m4     Mucor racemosus

m209 Penicillum frequetans

m1     Penicillium notatum

m13   Phoma betae

m70   Pitysporium orbiculare

m11   Rhizopus nigricans

m10   Stemphylium botryosum

m15   Trichoderma viride

m210 Trichophyton ment.var.goetzii

m211 Trichophyton ment.var.interdigitale

m203 Trichosporon pullulans

m205 Trichphyton rubrum

m204 Ulocladium chartarum

m201 Ustilago nuda, tritici

m80   Staphylococcus aureus Enterotoxin A

m81   Staphylococcus aureus Enterotoxin B

m223  Staphylococcus aureus Enterotoxin C

m224  Staphylococcus aureus Enterotoxin D

m226 Toxic Shock Syndrome Toxin (TSST)

Alergeni recombinati

m218 Aspergillus fumigatus (alergen recombinat: rAsp f 1)

m219 Aspergillus fumigatus (alergen recombinat: rAsp f 2)

m220 Aspergillus fumigatus (alergen recombinat: rAsp f 3)

m221 Aspergillus fumigatus (alergen recombinat: rAsp f 4)

m222 Aspergillus fumigatus (alergen recombinat: rAsp f 6)

Amestecuri

mx1   Penicillium notatum, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata;

mx2  Penicillium notatum, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Alternaria alternata, Helminthosporium halodes; mx4   A. fumigatus, A. niger, A. terreus, A. flavus.

Epiderme si proteine provenite de la animale

Alergeni individuali

e208  Epitelii de chinchilla

e86    Pene de rata

e214  Pene de cinteza

e217  Epitelii de nevastuica

e210  Epitelii de vulpe

e70    Pene de gasca

e84    Epitelii de hamster

e216  Epitelii de caprioara

e85    Pene de pui

e218  Dejectii de pui

e219  Proteine serice de pui

e1      Par pisica

e2      Epitelii de caine

e5      Par caine

e6      Epitelii cobai

e221  Albumina serica de caine

e201  Pene de canar

e200  Dejectii de canar

e199  Ser de canar

e82    Epitelii de iepure

e206  Proteine serice de iepure

e211  Proteine urinare de iepure

e220  Albumina serica de pisica

e88    Epitelii, proteine serice si urinare de soarece

e72    Proteine urinare de soarece

e203  Epitelii de nurca

e196  Pene de papagal (perroquet)

e197  Dejectii de papagal (perroquet)

e198  Ser de papagal (perroquet)

e213  Pene de papagal

e3      Par de cal

e205  Ser de cal

e87    Epitelii, proteine serice si urinare de sobolan

e74    Proteine urinare de sobolan

e202  Epitelii de ren

e4      Par de vaca

e204  Albumina serica bovina

e81    Epitelii de oaie

e83   Epitelii de porc

e222 Albumina serica de porc

e215 Pene de porumbel

e7     Dejectii de porumbel

e89   Pene de curcan

e78   Pene de papagal de Australia

e77   Dejectii de papagal de Australia

e79   Proteine serice de papagal de Australia

e209 Epitelii de soarece de desert

e80   Epitelii de capra

 Amestecuri

ex1    (Epitelii si par de pisica, par de cal, par de vaca, par de caine)

ex70  (Epitelii de cobai, epitelii de iepure, epitelii de hamster, epitelii, proteine serice si urinare de sobolan, epitelii, proteine serice si urinare de soarece)

ex72  (Pene de papagal de Australia, pene de canar, pene de papagal, pene de cinteza)

ex73  (Pene de gasca, pene de pui, pene de rata, pene de papagal)

Acarieni

d1   Dermatophagoides pteronyssinus

d2   Dermatophagoides farinae

d3   Dermatophagoides microceras

d70 Acarus siro (musca de faina)

d71 Lepidoglyphus destructor

d72 Tyrophagus putrescentiae

d73 Glycophagus domesticus

d74  Euroglyphus maynei

d201 Blomia tropicalis

Praf de casa

hx2 Praf de casa amestec (D. pteronyssinus, D. farinae, Blatella germanica)

1. INSECTE SI VENINURI

i1     Venin albina

i3     Venin viespe

i70   Solepnosis invicta (fire ant)

i5     Dolichovespula arenaria (viespe galbena)

i6     Blatella germanica

i2     Dolichovespula maculate (viespe americana)

i75   Vespa crabro (viespe europeana)

i205 Bombus terrestris (bondar)

i206 Periplaneta americana (gandac de bucatarie american)

i207 Blatta orientalis (gandac de bucatarie oriental)

i203 Ephestia kuehniella (molia de faina)

i8     Bombyx mori (vierme de matase)

i73   Chironomus thummi (rame de mare)

i4     Polistes spp. (viespe de hartie)

i202 Sitophilus granarius (gargarita graului)

i204 Tabanus spp. (muste de cal)

i71   Aedes communis (tantar)

i72   Cladotanytarsus Lewisi (green nimitti)

i76   Trogoderma angustum (gandacel de Berlin)

ALERGENI ALIMENTARI

Alergeni individuali

Cereale

f4     Grau

f14   Soia

f11   Hrisca

f124 Grau spelta

f6     Orz

f7     Ovaz

f57   Mei japonez

f333 Seminte de in

f8     Porumb

f9     Orez

f55   Mei comun

f5     Secara

Nuci

f13   Arahide

f202 Anacard (caju)

f17   Alune

f36   Nuca de cocos

f345 Macadamia Nuss

f20   Migdala

f18   Nuca braziliana

f201 Nuca de pecan

f253 Muguri de pin

f203 Fistic

f256 Nuca
f10   Seminte de susan

Legume si fructe

f210 Ananas

f237 Caisa

f262 Vanata

f96   Avocado

f51   Muguri de bambus

f94   Para

f288 Afine

f291 Conopida

f260 Broccoli

f211 Mure

f212 Ciuperci

f289 Curmala

f299 Castana dulce

f276 Molura

f209 Grapefruit

f292 Guava

f244 Castravete

f330 Macese

f343 Zmeura

f318 Nangka

f322 Coacaze rosii

f242 Cirese

f47   Usturoi

f216 Varza

f25   Rosie

f31   Morcov

f33   Portocala

f35   Cartof

f44   Capsuni

f48   Ceapa

f49   Mar

f84   Kiwi

f85   Telina

f87   Pepene galben

f92   Banana

f95   Piersica

f225 Dovleac

f306 Lime

f348 Litchi

f302 Mandarina

f91   Mango

f342 Masline negre

f293 Papaya

f294 Fructul pasiunii

f255 Pruna

f217 Varza de Bruxelles

f215 Salata verde

f261 Sparanghel

f214 Spanac

f295 Carambola (fructul stea)

f259 Struguri

f208 Lamaie

f15   Fasole alba

f315 Fasole verde

f287 Fasole rosie

f12   Mazare

f235 Linte

f309 Naut

Condimente si aditivi alimentari

f271 Anason

f269 Busuioc

f279 Ardei iute

f281 Curry

f277 Marar

f272 Tarhon

f79   Gluten

f280 Piper negru

f268 Cuisoare

f270 Ghimbir

f267 Cardamon

f317 Coriandru

f265 Chimen

f275 Leustean

f278 Frunza de dafin

f274 Maghiran

f332 Menta

f283 Oregano

f218 Paprika

f263 Piper verde

f331 Sofran

f344 Salvie

f273 Cimbru

f234 Vanilie

f220 Scortisoara

f89   Mustar

f296 Roscova

f297 Guma arabica

f298 Adragant

f221 Cafea

f93   Cacao

f222 Ceai

f247 Miere

f90   Malt

Lapte si derivate

f2     Lapte de vaca

f76   Alfa-lactalbumina

f77   Beta-lactoglobulina

f81   Branza (cedar)

f78   Cazeina

f231 Lapte pasteurizat

f236 Zer

f334 Lactoferin bovin

f325 Lapte de oaie

f82   Branza cu mucegai

f300 Lapte de capra

 Oua si derivate

f1 Albus de ou

f245 Ou (albus, galbenus)

f75 Galbenus

f232 Ovalbumina

f233 Ovomucoid

f323 Conalbumina

 Carne

f88   Carne de oaie

f83   Carne de pui

f213 Carne de iepure

f27   Carne de vita

f26   Carne de porc

f284 Carne de curcan

Peste si fructe de mare

f290 Stridie

f320 Rac de rau

f3     Peste (cod)

f264 Anghila

f204 Pastrav

f24   Crevete

f303 Peste de mare

f205 Hering

f80   Homar

f338 Molusca

f23   Crab

f41   Somon

f304 Langusta

f206 Macrou

f37   Midie albastra

f59   Caracatita

f313 Ansoa

f61   Sardina

f254 Cambula

f312 Peste sabie

f307 Merluciu

f337 Platica

f40   Ton

f58   Calmar de Pacific

f314 Melci

Alergeni recombinati

f351 rPen a 1; tropomiozina (alergen recombinat crevete)

Amestecuri de alimente

fx1    Arahide, alune, nuca braziliana, migdala, nuca de cocos

fx2    Cod, crevete, midie albastra, ton, somon

fx3    Grau, ovaz, porumb, seminte de susan, hrisca

fx5    Albus de ou, lapte de vaca, peste, grau, arahide, soia)

fx16  Capsuni, para, lamiie, ananas

fx22  Nuca de pecan, caju, fistic, nuca

fx29  Portocala, lamaie, grapefruit, mandarina

fx30  Kiwi, banana, mango, papaza, avocado

fx31  Mar, para, piersica, cireasa, pruna

fx73  Carne amestec (porc, vita, pui)

fx74  Cod, hering, macrou, cambula

1. PARAZITI

p1 Ascaris

p2 Echinococcus

p4 Anisakis

1. MEDICAMENTE

Anestezice si analgezice

Procaina

Metamizol

Novalgin

Tramadol

Paracetamol

c202 Suxamethoniu

Antiiflamatorii nesteroidiene

Aspirina

Diclofenac

Ibuprofen

 Antibiotice

Ciprofloxacin

c5    Ampicilloyl

c6   Amoxicilloyl

c1   Penicilloyl G

c2   Penicilloyl V

rc7  Cefaclor

Claritromicina

Clindamicina

Co-trimoxazol

Ofloxacin

Hormoni

c73  Insulina umana

c71  Insulina bovina

c70  Insulina porcina

1. ALERGENI PROFESIONALI

Alergeni individuali

k212    Praf de lemn

k205   Alcalaza

k87     α-Amylaza

k83     Seminte de bumbac

k214   Bougainvillea (floarea de hartie)

k202   Bromelin

k85     Cloramina T

k78     Etilenoxid

k81     Ficus spp.

k80     Formaldehida/Formalina

k209   Anhidrida hexahidroftalica

k77    I zocianat HDI

k76     Izocianat MDI

k75     Izocianat TDI

k72     Isphaghula

k70     Boabe de cafea verde

k208   Lizozim

k204   Maxataza

k211   Anhidrida metiltetrahidroftalica

k74     Matase

k201   Papaina

k213   Pepsina

k203   Fosfolipaza

k79     Anhidrida ftalica

k71     Boabe de ricin

k206   Savinaza

k73     Deseuri de matase

k82     Latex

ro201  Frunza de tutun

pax4  Alergeni industria alimentara (grau, soia, alfa-amilaza, Sitophilus granarius)

pax5   Reactivi chimici (izocianati TDI, MDI, HDI si anhidrida ftalica)

pax6   Agenti dezinfectanti (etilen oxid, anhidrida ftalica, formaldehida, cloramina T)

k84     Seminte de floarea soarelui

k86     TMA (anhidrida trimelitica)

k302   Glucoamilaza

k300   Pancreatin

k301   Pentozanaza

 Alergeni recombinati

k215   rHev b1 din latex

k216   rHev b2 din latex

k217   rHev b3 aus latex

k218   rHev b5 din latex

k219   rHev b6.01 din latex

k220   rHev b6.02 din latex

k221   rHev b8 din latex

k222   rHev b9 din latex

k224   rHev b11 din latex

1. DIVERSE

o1     Fibre de bumbac (neprelucrate)

o202 Artemia salina (hrana pt. pesti)

o207 Daphnia (hrana pt. pesti)

o203 Tetramin (hrana pt. pesti)

o70   Lichid seminal

In final prezentam un posibil algoritm de diagnostic al unei afectiuni alergice mediate IgE⁵:

Pregatire pacient – à jeun (pe nemancate) sau postprandial (dupa mese)⁵.

Specimen recoltat – sange venos⁵.

Recipient de recoltare – vacutainer fara anticoagulant cu/fara gel separator⁵.

Prelucrare necesara dupa recoltare – se separa serul prin centrifugare⁵.

Volum proba – minim 0.2 mL ser pentru fiecare alergen⁵.

Cauze de respingere a probei – ser hemolizat⁵.

Stabilitate proba – serul separat este stabil 7 zile la 2-8°C; 6 luni la – 20°C⁵.

Metoda – imunoenzimatica cu detectie prin fluorescenta (FEIA).

Faza solida este reprezentata de o matrice spongioasa de celuloza – polimer hidrofilic flexibil – de care componentele alergenice sunt legate covalent⁵.

Valorile IgE specifice sunt evaluate cu ajutorul unei curbe de calibrare IgE total trasabila la materialul de referinta international WHO 75/502 IgE si exprimate in unitati alergen specifice (kUA/L). Astfel, 1 kUA/L de IgE alergen-specifice este echivalenta in acest test cu 1 KU/L de IgE total^5;6.

Valori de referinta si exprimarea rezultatelor pentru IgE specifice

Indivizii sanatosi prezinta cantitati foarte mici de IgE specifice in ser, in mod obisnuit sub 0.35 KUA/L. Pacientii sensibilizati prezinta valori crescute, peste 0.35 KUA/L. Analizorul detecteaza cantitatile de anticorpi IgE cuprinse intr-un interval de 0.35 si 100 KUA/L. Rezultatul este raportat cantitativ.

Deoarece de multe ori nu exista o relatie directa intre valorile IgE specifice si gravitatea simptomatologiei clinice (valori usor crescute se pot asocia cu simptome severe si invers), rezultatul obtinut va fi interpretat de catre medic numai in contextul clinic al pacientului.

Pentru testele Phadiatop Infant/Phadiatop, cat si pentru unele amestecuri de alergeni, rezultatele vor fi exprimate calitativ, respectiv pozitiv sau negativ⁵.

Bibliografie

1. Francesco Dati & Erwin Metzmann. Allergic diseases. In Proteins Laboratory Testing and Clinical Use, Media Print Taunusdruck GmbH, Frankfurt am Main; 2005, 192-193.
2. Geoffrey A Stewart, Jihui Zhang, Clive Robinson. The Structure and Function of Allergens. In Middleton’s Allergy, Seventh Edition., Mosby Elsevier, 2009, 569-607.
3. Henry A. Homburger. Allergic Disease. In Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Saunders-Elsevier, 21st Edition, 967-970.
4. Ion Gr. Popescu. Alergenii. In Alergologie – Fiziopatologie, diagnostic, tratament, editura All, 1998, 35-86.
5. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.
6. Robert G. Hamilton. Assessment of Human Allergic Diseases. In Clinical Immunology. Principles and Practice, Mosby, Elsevier, Third Edition, 2008, 1476.
7. S.G.O. Johansson, et al. A Revised Nomenclature for Allergy: An EAACI Position Statement from the EEACI Nomenclature Task Force. In European Journal of Allergy and Clinical Immunology, sept. 2001, 56: 813-824.
8. Solensky R, Mendelson LM. Systemic reactions to antibiotics. Immunol Allergy Clin North Am. 2001; 21:679-697.