Tumorile germinale testiculare non-seminomatoase

Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire 

H.-J. Schmoll¹, K. Jordan¹, R. Huddart², M. P. Laguna³, A. Horwich², K. Fizazi⁴, V. Kataja⁵

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 

¹ Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany
² Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK
³ Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands
⁴ Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France
⁵ Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland 

Annals of Oncology 2009; 20(Supplement 4): iv89- iv96 ( doi:10.1093/annonc/mdp139) 

Incidenţa 

Incidenţa cancerului testicular în Europa este în creştere, dublându-se la fiecare 20 de ani. Incidenţa actuală este de 63/100 000/an, cea mai înaltă rată fiind în ţările nordice ale Europei (68/100 000/an). Mortalitatea este redusă (3,8 cazuri/100 000/an). Dintre tumorile testiculare,  40% sunt seminoame şi 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvoltă din carcinomul in situ (CIS)/ neoplazia testiculară intraepitelială (TIN), adesea descoperită în ţesuturile testiculare non-maligne reziduale. Prin biopsiere randomizată, 2-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă CIS în testiculul controlateral. Această rată este în concordanţă cu rata de 2-3% de incidenţă a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. 

Diagnostic 

Diagnosticul este bazat pe histologia masei testiculare prelevată prin orhiectomie inghinală sau prin chirurgia conservatoare [IV, B].

Biopsia sau în locul acesteia, valorile crescute de α-fetoproteină (AFP) şi/sau gonadotropina corionică umană (HCG) fără biopsie la pacienţii care se prezintă cu sindrom tumoral extragonadal [IV,B].

În cazul tumorilor avansate cu progresie rapidă care necesită administrarea urgentă a chimioterapiei, diagnosticul poate fi realizat numai pe baza tabloului clinic tipic şi  creşterea markerilor singură.

Tumorile germinale se pot prezenta ca boală extragonadală retroperitoneală sau mediastinală într-un număr limitat de cazuri. 

Stadializare şi stabilirea prognosticului 

Trebuie obţinute: hemoleucogramă completă, creatinină, electroliţi şi enzime hepatice. Markerii tumorali (αFP, βHCG şi LDH) sunt necesari pentru stabilirea riscului conform stadializării UICC/IGCCCG şi indicelui prognostic. Markerii sunt determinaţi înainte de orhiectomie şi repetaţi la minim 7 zile după orhiectomie (pentru diferenţierea stadiilor şi a grupului prognostic IGCCCG). HCG trebui monitorizat până la normalizare.

Ecografia testiculară (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuată, de asemenea consemnând şi dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic, abdominal şi pelvin trebuie efectuat [III,B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar doar în stadiile avansate sau în cazurile  cu simptome. Scintigrafia osoasă ar trebui efectuată în situaţiile în care există indicatori indirecţi ai afectării osoase (ex. simptome).

Examenul PET nu este necesar şi utilizarea sa de rutină nu este recomandată [I, B].

Dacă fertilitate este o problemă, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) şi a hormonului stimulator folicular (FSH) preoperator, spermograma şi prelevarea de spermă pentruconservare (înainte de chimioterapie).

În cazurile cu dimensiuni borderline în imagistică ale ganglionilor limfatici  (normal <1cm), examenul CT trebuie repetat la 6 săptămâni înainte de definitivarea strategiei terapeutice.

Dacă imagistica este normală, scăderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizată până la normalizare pentru a diferenţia stadiul I şi boala diseminată.

Consultarea precoce a unui oncolog este obligatorie.

Definirea stadiului de boală şi a categoriei de risc trebuie efectuate conform stadializării UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi clasificării IGCCCG (Tabel 1).

Pentru histologie, se va utiliza clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO)  utilizată şi raportul histologic trebuie să specifice: localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea, extensia tumorii (ex. invazia în rete testis sau alte ţesuturi), categoria pT (UICC), tipul histopatologic (WHO) şi prezenţa sinciţiotrofoblastului. În tumorile pluriforme, fiecare componentă individuală ar trebui descrisă, cu raportarea procentului sau absenţa invaziei vasculare (venoasă sau limfatică) şi prezenţa TIN. 

Tabel 1. Stadializarea non-seminomului conform clasificării UICC/AJCC şi IGCCCG

Stadiu clinic	TNM (UICC/AJCC)				Markeri tumorali serici (S) determinaţi după orhiectomie						Clasificarea clinică a prognosticului
	T		N	M	S	LDHa		β-HCGb		AFP (ng/ml)
0	pTis	Neoplazie germinal intratubulară	N0	M0	S0c/SXd	Normal		Normal		Normal	NA
IA	T1	Limitat la testicul şi epididim, fără Invazie vasculară/limfatică; tumora poate invada tunica albuginee dar nu şi vaginala	N0	M0	S0	Normal		Normal		Normal	Risc redus (≤20%)
IB	T2	Limitat la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/limfatică sau tumoră extinsă prin albuginee cu implicarea tunicii vaginale	N0	M0	S0	Normal		Normal		Normal	Risc crescut (≥50%)
	T3	Invazia cordonului spermatic
	T4	Invazia scrotului
IS	Toricare		N0	M0	S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000	Bun
					S2	1,5-10 x N	sau	5000-50 000	sau	1000-10 000	Intermediar
					S3	>10 x N	sau	>50 000	sau	>10 000	Negativ
IIA	Toricare		N1	M0	S0	Normal		Normal		Normal	NA
			(≤2cm)		S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000
IIB	Toricare		N2	M0	S0	Normal		Normal		Normal	Bun
			(>2-5cm)		S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000
IIC	Toricare		N3	M0	S0	Normal		Normal		Normal	Bun
			(>5cm)		S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000
IIIA	Toricare		Noricare	M1a (ganglioni non-regionali şi/sau metastaze pulmonare)	S0	Normal		Normal		Normal	Bun
					S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000
IIIB	Toricare		N1-3	M0	S2	1,5-10 x N	sau	5000-50 000	sau	1000-10 000	Intermediar
			NOricare	M1a
IIIC	Toricare		N1-3	M0	S3	>10 x N	sau	>50 000	asu	>10 000	Negativ
			Noricare	M1a	S3	>10 x N	sau	>50 000	sau	>10 000	Negativ
	Toricare			M1b (ficat, os, CNS sau alte metastaze viscerale, ex. intestin, piele ± pulmonare)		Orice nivel		Orice nivel		Orice nivel	Negativ
IIIC	Tumoră primară mediastinală		Noricare	MOricare	Soricare	Orice nivel		Orice nivel		Orice nivel	Negativ

 Tratamentul tumorii primare

Orhiectomia reprezintă standardul de îngrijire şi orhiectomia parţială poate fi efectuată în situaţii specifice [II, B].

Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuată înaintea oricărui tratament ulterior, cu excepţia  bolii metastatice ce ameninţă viaţa pacientului şi a diagnosticului clinic evident de tumoră germinală prin creşterea markerilor ce necesită chimioterapie imediată.

Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuată înainte de chirurgie şi, dacă valorile sunt crescute, la 7 zile după chirurgie pentru a determina timpul de înjumătăţire. Markerii tumorali ar trebui monitorizaţi până la normalizare. Markerii ar trebui dozaţi după chirurgie, chiar dacă sunt normali. 

Orhiectomia radicală

Orhiectomia radicală este efectuată printr-o incizie inghinală [II, A]. Orice violare a scrotului pentru biopsiere sau chirurgie deschisă trebuie cu hotărâre evitată. Testiculul afectat este rezecat alături de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal.

Un examen extemporaneu la gheaţă este recomandată în cazurile cu dubiu (tumori mici) înainte de chirurgia definitivă [II, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului. 

Chirurgia conservatorie/orhiectomia parţială

Orhiectomia radicală poate fi evitată şi înlocuită de chirurgia de prezervare a organului; totuşi, numai în centrele cu experienţă mare şi, în particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale, metacrone controlaterale testiculare (secundare), tumorile pe testicul unic şi funcţie endocrină suficientă şi testicul controlateral atrofic.

După rezecţia locală, ţesutul testicular restant conţine, întotdeauna, TIN  care poate fi distrus prin radioterapie adjuvantă. Radioterapia poate fi şi ar trebui amânată la pacienţii care doresc copii, dar pe o perioadă cât se poate de scurtă. 

Biopsia controlaterală pentru diagnosticul TINI

Aproximativ 3-5% dintre pacienţii cu cancerele testiculare prezintă TIN în testiculul controlateral cu risc foarte crescut de recidivă  (≥34%) cu atrofie testiculară (volum <12 ml), vârstă <40 ani şi tumoră germinală extragonadică înainte de chimioterapie (≥33%), dar numai la 10% post-chimioterapie. Dacă nu este tratat, se dezvoltă tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu TIN- pozitiv în decurs de 7 ani de la diagnostic.

Sensibilitatea şi specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescută. Prin urmare, pacienţii trebuie informaţi de riscul potenţial al TIN şi se ar trebui propusă o biopsie în testiculul controlateral. Totuşi, pacienţilor trebuie să li se ofere oportunitatea de a decide dacă trebuie efectuată o biopsie sau numai efectuată supravegherea periodică, presupunând aceeaşi rată de supravieţuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleasă.

Dacă pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuată mai devreme de 2 ani de la tratament. 

Tratamentul TIN

Dacă pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opţiunile includ: tratament imediat definitiv, supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleasă de către pacient în funcţie de necesităţile individuale, în special dacă fertilitatea reprezintă o problemă. Totuşi, potenţialul de fertilitate este, adesea, foarte scăzut la acest grup de pacienţi. Dacă fertilitatea trebuie menţinută, tratamentul definitiv ar trebui temporizat şi substituit cu supraveghere activă până la concepţie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodică ulterioară. Dacă fertilitatea nu este relevantă, se va efectua iradierea cu 16-20 Gy (2 Gy pe fracţie, 5x/săptămână) [III] (cea mai puternică dovadă este pentru 20 Gy).

La pacienţii cu TIN şi fără tumoră gonadală (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferată iradierii, datorită afectării potenţiale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaţie.

Pentru TIN la pacienţii care primesc chimioterapie, chimioterapia determină eradicarea TIN la două treimi dintre pacienţi. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dacă se ia în considerare re-biopsierea după chimioterapie; totuşi, nu mai devreme de 2 ani după chimioterapie. În loc de tratamentul definitiv al TIN, este puternic recomandată urmărirea pacientului doar prin monitorizare, incluzând posibilitatea unei (re)biopsii. 

Tratamentul postoperator 

Pacienţii trebuie trataţi de către un oncolog cu experienţă în managementul cancerului testicular. În stadiile precoce de cancer testicular non-seminomatos sunt mai multe opţiuni terapeutice cu diferite inconveniente şi toxicităţi. Pacientul trebuie să fie ine informat despre modalităţile terapeutice diferite, toxicităţile acute şi tardive şi rezultatele generale.

Dacă tratamentul este aplicat corect, rata de vindecare a pacienţilor cu tumori non-seminomatoase în stadiul I este de~99%, stadiul IIA/B 98% şi în stadiile avansate u prognostic favorabil de 90%, intermediar de 80% şi nefavorabil de 60%. 

Tratamentul tumorilor non-seminomatoase în stadiul I 

Pacienţii în stadiul I sunt împărţiţi  în categoria de risc scăzut (rată de recidivă de 20%) sau de risc crescut (cu rată de recidivă de 40-50%) în funcţie de prezenţa sau absenţa invaziei vasculare (limfatice sau venoase). Prognosticul este excelent (98%-100%), cu oricare din opţiunile de tratament  alese. Alegerea trebuie efectuată în funcţie de toxicităţile acute şi tardive, inconvenientul general al tratamentului şi preferinţele personale, incluzând preocupările pentru fertilitate asociate cu planurile familiale. Conservarea spermei ar putea fi oferită dacă este ales tratamentul activ. Totuşi, două sau chiar patru cicluri BEP sunt asociate cu fertilitate reziduală după refacerea leziunilor asociate chimioterapiei.

Numărul ciclurilor de chimioterapie adjuvantă este un subiect actual de cercetare. Opţiunea administrării unui singur ciclu de chimioterapie BEP este comparată prospectiv cu standardul actual de două cicluri BEP, datele preliminare indicând că un singur ciclu ar fi suficient [II A].  

Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiul I cu risc scăzut

Opţiunea standard pentru categoria de risc scăzut fără invazie vasculară este supravegherea periodică (tabel 2). Dacă supravegherea nu este aplicabilă (ex. fără posibilitate de urmărire a markerilor tumorali şi imagistică) chimioterapia adjuvantă cu două cicluri BEP este recomandată. 

Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiu I cu risc crescut

Există două opţiuni terapeutice: supravegherea şi chimioterapia adjuvantă (două cicluri BEP).

Riscuri şi beneficii. Ambele opţiuni trebuie discutate, incluzând informaţii detaliate despre riscuri şi beneficii. Supravieţuirea este aceeaşi (99%) indiferent de opţiunea aleasă.

            – supraveghere: Rată de recidivă ~40-50%;  astfel, chimioterapia (trei cicluri de BEP) este  eventual necesară pentru numai 50% dintre pacienţi.

            – chimioterapia adjuvantă. Rata de recidivă ~3-4%, dar chimioterapia (două cicluri BEP) este folosită la 100% dintre pacienţi. 

Rolul limfadenectomiei retroperitoneale în stadiul I la pacienţii cu risc redus-/înalt

Doar pentru anumite cazuri, numai  când supravegherea sau chimioterapia adjuvantă sunt refuzate de către pacient datorită unor motive foarte specifice, limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) utilizând o tehnică de prezervare a nervilor (nerve-sparing RPLND) poate fi luată în considerare. Acest tratament determină cel mai mare inconvenient cu  cea mai redusă eficacitate  şi trebuie efectuat numai de către chirurgi specializaţi, pentru a minimaliza complicaţiile, incluzând pierderea funcţiei ejaculatorii. Riscul de recidivă este scăzut dar nu eliminat (ex. metastaze pulmonare). 

Tratamentul non-seminoamelor în stadiile IIA/B 

Aceste stadii aparţin categoriei de prognostic favorabil în clasificarea IGCCCG. 

Stadiul IIA, markeri negativi

Există două strategii echivalente.

            – strategia 1. Doar urmărire la fiecare 6 săptămâni până la regresia/normalizarea sau progresia bolii şi  tratament în consecinţă (Tabel 3)

            – strategia 2. Tratament activ cu, fie biopsie, fie  limfadenectomie retroperitoneală (RPLND) cu procedură de conservare a nervilor.

Ambele opţiuni determină aceleaşi  rezultate generale. Managementul ulterior depinde de rezultatele supravegherii periodice sau a  limfadenectomiei retroperitoneale (Tabel 4). 

Tabel 2. Algoritm de tratament în non-seminom stadiul I

Stadiu clinic	Clasificarea clinică a prognosticului	Tratament
		Prima opţiune	A doua opţiune	A treia opţiune
IA	Risc redus (fără invazie vasculară)	Supraveghere	Chimioterapie adjuvantă (BEP x 2 cicluri)	Doar în anumite situaţii (ex. Dacă chimioterapia sau supravegherea au fost refuzate de pacient): RPLND cu cruţarea nervilor
IB	Risc crescut (invazie vasculară)	Două opţiuni comparabile cu aceleaşi rezultate (>98%supravieţuire) cu toxicitate diferită: chimioterapia adjuvantă (BEP x 2 cicluri) sau supraveghere	Supraveghere sau chimioterapie adjuvantă (BEP x 2 cicluri)

 Tabel 3. Algoritm de tratament în non-seminom stadiile IIA/B

Stadiu clinic	Tratament	Rezultate	Management ulterior
IIA markeri +	Chimioterapie standard BEP x 3 cicluri opţional: EP x 4 cicluri	RC Tumoră reziduală (>1cm)     BP şi markeri + BP şi markeri – RP Regresie Stadiu patologic I   Stadiu patologic IIA/B	Urmărire Rezecţie şi urmărire BEP x 3 cicluri (EP x 4 cicluri, în caz de tumoră reziduală (>1 cm): rezecţie BEP x 3 cicluri (sau EP x 4 cicluri) saua   RPLND cu cruţarea nervilor RPLND cu cruţarea nervilor Urmărire Supraveghere (independent de invazia vasculară) Urmărire saua   BEP x 2 cicluri saua   EP x 2 cicluri
IIB markeri ±
IIA markeri –	Strategia 1a urmărire doar la 6 săptămâni   Strategia 2a tratament activ: biopsie sau RPLND cu cruţarea nervilor

^aOpţiuni echivalente

RC-răspuns complet, RP-răspuns parţial, BP-boală progresivă 

Tabel 4. Algoritm de tratament pentru non-seminomul avansat, stadiile CS IIC-III 

Grupul prognostic IGCCG	Supravieţuire	Tratament	Rezultate	Rezultatele următorului pas	Management ulterior
Bun   -Testicul /primar retroperitoneal şi – Fără metastaze heppatice/osoase/SNC şi -Markeri buni: -LDH <1,5 Na şi -β-HCG <5000 mUI/mlb şi -AFP <1000 ng/ml	90%	BEP x 3 ciluri (schemă de 3 sau 5 zile) Dacă există argumente împotriva bleomicinei: PEI/~VIP x 3 cicluri	Dacă markerii s-au normalizat şi nu există tumoră reziduală Dacă markerii s-au normalizat şi există tumoră reziduală dar rezecabilă	Urmărire fără recădere Rezecţie R½ →   R0, fără tumoră viabilă → R0, tumoră viabilă prezentă<10% → R0, teratom →	Urmărire   Chimioterapie de salvare   Urmărire     Urmărire   Urmărire
Intermediar   -Testicul/primară retroperitoneală şi Metastaze ganglionare non-regionale şi/sau pulmonare -Markeri intermediari: -LDH >1,5-10 x N şi/sau -β-HCG >5000-50 000 mUI/mlb şi/sau -AFP >1000-10 000 ng/ml	80%	BEP x 4 cicluri Argumente împotriva bleomicinei: PEI/~VIP x 4 cicluri		R0, tumoră viabilă prezentă >10%, sau →   R? margini de rezecţie neclare	Chimioterapie de consolidare (ex. VIP x 2 cicluri)
Negativ   -Primar mediastinal şi/sau   -Metastaze hepatice/osoase/SNC sau alte metastaze viscerale ± pulmonare şi/sau -Markeri  crescuţi – oricare dintre:   -LDH >10 x N şi/sau -β-HCG >50 000 mUI/mlb şi/sau -AFP >10 000 ng/ml	60%		Dacă markerii nu s-au normalizat şi există tumoră reziduală, potenţial rezecabilă       Dacă markerii s-au normalizat dar tumora este nerezecabilă şi/sau multiple tumori rezidualec	Urmărire la 4-12 săptămâni markeri normalizaţi sau platou markeri crescuţi   Urmărire în caz de progresie:   la 8 săptămâni >12 săptămâni <12 săptămâni	Rezecţie         Chimioterapie de salvared   Chimioterapie de salvaree     Experimental (chimioterapie high-dose)

^aN indică limita superioară a valorii LDH

^bCave: nivelul β-HCG este dat în mUI/ml, pentru a converti în ng/ml divide prin 5

^cConsideră PET pentru pacienţi în vederea planificării prognosticului şi a managementului

^dConsideră chimioterapia experimentală pentru pacienţii refractari (ex. noi medicamente)

^eConsidera, deasemenea, radioterapia locală, dacă este adecvată/aplicabilă 

Stadiile IIA, markeri pozitivi sau IIB, markeri pozitivi sau negativi

Tratamentul standard este chimioterapia cu BEP trei cicluri (Tabel 3). EP patru cicluri poate fi folosit dacă există argumente împotriva bleomicinei.

În cazurile cu răspuns complet niciun alt tratament ulterior nu mai este necesar. În cazul prezenţei unei tumori reziduale (ganglioni limfatici >1 cm în diametru) rezecţia acestei leziuni reziduale ar trebui efectuată, urmată de monitorizarea de rutină (independent de rezultatele rezecţiei). 

Tratamentul formelor non-seminomatoase în stadiul IS/IIC/ III

Opţiunile terapeutice în formele avansate non-seminomatoase din grupa de risc favorabil, intermediar şi nefavorabil este prezentat în tabelul 4. Acest tabel indică, de asemenea, etapele individuale pentru managementul ulterior în funcţie de rezultatele chimioterapiei primare incluzând chirurgia secundară după chimioterapie şi tratamentul de salvare.

La pacienţii din grupa de prognostic favorabil, se recomandă  3 cicluri de chimioterapie BEP. BEP poate fi administrat în protocolul clasic, în 5- sau -3 zile  [I, B]. Dacă sunt argumente contra utilizării bleomicinei, ex. factori care predispun la toxicitatea acută sau cumulativă indusă de bleomicină (pneumonită/fibroză), BEP poate fi substituit prin PEI (~VIP), 4  cicluri.

Ciclurile de chimioterapie trebuie repetate la fiecare 3 săptămâni, independent de valorile leucocitelor dar când valorile trombocitelor să fie mai mari de 100 000/mm3 (în ziua 22); numai în caz de trombocitopenie şi infecţie în ziua 22, ciclul următor va fi administrat în momentul refacerii hematologice.

Se recomandă tratament suportiv cu utilizarea G-CSF sau antibiotice şi terapia antiemetică (antagonist 5HT3 + corticosteroid + antagonist NK-1). 

Managementul după chimioterapia primară 

Dacă la momentul bilanţului, la 4 săptămâni după ultimul ciclu de chimioterapie persistă valori crescute ale markerilor şi/sau tumoră reziduală,  pasul următor depinde  de situaţia individuală a pacientului.

În principiu, orice tumoră reziduală trebuie rezecată dacă nu există nici o creştere a valorii unui marker în cursul primelor săptămână după terminarea chimioterapiei.

În cazul aspectului de platou a valorilor unui marker, rezecţia trebuie amânată câtă  vreme există o şansă ca aceasta să reprezinte „un pseudomarker în platou” rezultat prin necroza tumorală încă în resorbţie şi eliberarea markerilor în sânge după chimioterapie.

Aceşti pacienţi trebuie urmăriţi, perioade scurte de timp până ce valorile markerilor se normalizează sau decizia finală vai în favoarea rezecţiei retroperitoneale.

Managementul ulterior depinde de rezultatul tratamentului iniţial şi  a chirurgiei secundare. În cazul răspunsului complet sau rezecţiei – R0 numai cu ţesut cicatricial sau teratom diferenţiat sau în >10% celule viabile în specimenul de rezecţie se va administra chimioterapia de consolidare cu, de exemplu, 2 cicluri de chimioterapie cu regimul VIP [III].

În cazul rezecţiei incomplete a tumorii viabile şi/sau a tumorii reziduale, se va administra chimioterapia de salvare ca şi în cazul recidivei după remisiunea completă (RC) sau a progresiei după normalizarea markerilor în cazul leziunilor reziduale nerezecabile. 

Monitorizarea în timpul şi după tratament 

Markerii tumorali trebuie determinaţi înaintea fiecărui ciclu de chimioterapie. La patru săptămâni după ultimul ciclu se vor determina markerii tumorali ca şi imagistica (radiografia toracică, examenul CT sau IRM pe sediul iniţial de boală)

Examenul PET scan este considerat ca experimental (nu se intreprinde în afara studiilor clinice). 

Chimioterapia de salvare 

Recidiva după o perioadă mai lungă (> 3 luni) după răspunsul iniţial favorabil nu semnifică întotdeauna o situaţie de chimiorezistenţă la cisplatin. Cisplatin face parte din protocoalele de salvare, de preferat împreună cu alţi agenţi care nu au fost utilizaţi în prima linie de tratament. După tratamentul de linia II-a şi, în unele cazuri, chiar după linia III-a, chimiosensibilitatea poate fi încă prezentă.

Chimioterapia de salvare standard de primă linie este regimul VIP, TIP sau VeIP în doze standard. Nu există nici un beneficiu demonstrat după tratamentul de salvare cu doze foarte mari (high dose) de chimioterapie fie în linia I-a, fie în linia II-a, la  nici un subgrup de pacienţi.

La pacienţii refractari, ex. pacienţi la care nu s-a obţinut niciodată un răspuns complet prin negativarea completă a markerilor după prima linie de tratament sau la cei  fără răspuns favorabil după tratamentul de salvare nu se poate recomanda un tratament standard. Gemcitabina/paclitaxel poate fi considerată o opţiune. Chimioterapia high dose la acest subgrup este experimentală şi trebuie utilizată în studiile clinice. Chirurgia trebuie să facă parte din strategia de tratament, particular la acei pacienţi cu recidiva localizată sau tardivă şi la cei cu răspuns  redus la chimioterapie. Pacienţii trebuie incluşi în studiile clinice şi trataţi în centre cu experienţă ori de câte ori este posibil. 

Recidiva tardivă 

Dacă este tehnic fezabilă, se va întreprinde rezecţia chirurgicală  a tuturor leziunilor tumorale indiferent de valorile markerilor tumorali, particular la acei pacienţi care sunt puţin responsivi la chimioterapie. Dacă leziunile nu sunt complet rezecate, se va efectua cel puţin o biopsie pentru evaluarea histologică. Chimioterapia de salvare ar trebui începută.

Recidivele tardive (când chimioterapia a fost utilizată în management) vor răspunde mai puţin satisfăcător la o nouă chimioterapie (adesea tumorile yolk sac, AFP pozitive, teratoamele cu creştere lentă). Dacă pacientul răspunde la chimioterapia de salvare, se va preconiza chirurgia secundară ori de câte ori este posibil. 

Toxicitatea tardivă 

Există un risc de 3% de apariţie a tumorii în testiculul controlateral în cursul primilor 15 ani (dacă TIN nu a fost diagnosticat sau diagnosticat şi tratat prin radioterapie profilactică). Există un risc de cancere secundare incluzând leucemii, carcinomul gastro-intestinal, cancerul genitourinar, cancerul bronho-pulmonar şi sarcoamele particular la nivelul zonelor prealabil iradiate.

Toxicitatea tardivă asociată chimioterapiei inclde boala cardiovasculară şi sindromul metabolic (hipercolesteronemie, hipertensiunea şi diabetul), hipogonadismul, neurotoxicitatea persistentă, sindromul Raynaud şi ototoxicitatea.

Tabel 5. Urmărirea non-seminomului

Stadiu clinic	Strategie	Rata recăderilor		An
				1	2a	3	4	5a	6-10a
I	Supraveghere	Risc redus: ≤20%	Examen/markerib	12x	4x	3x	2x	2x	?
			Radiografie torace	7x	4x	3x	2x	2x	?
		Risc crescut: ≥50%	CT abdominal	2x	1x	–	–	–	?
	Chimioterapie		Examen/markerib	5x	3x	2x	2x	2x	?
		≤3%	Radiografie torace	3x	1x	1x	1x	1x	?
			CT abdominal	1x	–	–	–	–	?
IIA/B, IIC + III		Bun: 10%	Examen/markerib	6x	3x	2x	2x	2x	–
	Chimioterapie	Intermediar: 20%	Radiografie torace	3x	3x	1x	1x	1x	–
		Negativ: 40%	CT abdominal/pelvin	CT 1-4x până la RC cu sau fără chirurgie, ulterior conform planului de radiografii toracice

^aEfecte tardive> uree şi electroliţi, colesterol a-jeun (HDL, LDL), trigliceride, glicemie a-jeun, FSH, LH, testosteron.

^bAFP, β-HCG, LDH. 

Urmărirea 

Recidivele sunt cel mai frecvent diagnosticate prin creşterea valorilor markerilor tumorali.

Un număr redus de examinări CT în cursul urmăririi periodice este la fel de eficace ca cele cu frecvenţă mai mare [I, B] ( nivel de evidenţă numai pentru stadiul I).

Toate alte recomandări nu sunt probate prin studii prospective dar servesc ca o bază pentru practica clinică (tabel 5). Urmărirea periodică o perioadă mai lungă de 5 ani este probabil relevantă pentru a detecta toxicitatea tardivă sau cancerul secundar cât mai precoce. 

Notă 

Nivelele de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D] conform utilizării de către Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt menţionate între parantezele pătrate. Recomandările fără cotaţie sunt considerate ca aplicabile  unui standard al practicii clinice de către experţi şi conferinţele de consens. 

Bibliografie 

1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5597–5602.
2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702–706.
3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15:594–603.
4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15:1377–1399.
5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol  2008; 53:478–496.
6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008;  53:497–513.
7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:1894–1902.
8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182–197
9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol (1992) 10:1762–1768.
10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14:1106–1113.
11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol  2001; 19:1629–1640.
12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:1287–1293.
13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197—The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol  2007; 25:1310–1315.
14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5482–5492.
15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol  2008; 19(Suppl 2) :ii52–ii54.
16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol  2005; 16:1152–1159.