Cancerul mamar  

Boli

Cuprins 
    1 Introducere
    2 Scop
    3 Metodologie de elaborare
      3.1 Etapele procesului de elaborare
      3.2 Principii
      3.3 Data reviziei
    4 Structură
    5 Evaluare şi diagnostic
      5.1 Bilanţ pre-terapeutic şi stadializare
      5.2 Categorii terapeutice de cancer mamar
          5.2.1 Cancerul mamar operabil
          5.2.2 Cancerul mamar inoperabil
          5.2.3 Cancerul mamar metastazat sau recidivat
    6 Conduită
      6.1 Strategii şi mijloace terapeutice
          6.1.1 Categoria cancerelor mamare operabile
                6.1.1.1 Tratamente loco-regionale
                        6.1.1.1.1 Tratamentul chirurgical conservator
                        6.1.1.1.2 Indicaţiile radioterapiei post-tratament
                                  conservator
                        6.1.1.1.3 Mastectomia radicală modificată
                        6.1.1.1.4 Indicaţiile radioterapiei post-mastectomie
                                  radicală modificată
                        6.1.1.1.5 Carcinomul ductal in situ (CDIS)
                        6.1.1.1.6 Carcinomul lobular in situ (CLIS)
                6.1.1.2 Tratamente sistemice
          6.1.1.2.1 Tratamentul citostatic/Polichimioterapia
                        6.1.1.2.2 Hormonoterapia
          6.1.2 Categoria cancerelor mamare inoperabile
          6.1.3 Categoria cancerelor mamare metastazate sau recidivate
                6.1.3.1 Principii de tratament
                6.1.3.2 Tratamentul sistemic al bolii metastatice
                        6.1.3.2.1 Pentru cazurile cu RE/RP pozitivi, determinări
                                  secundare numai osoase/ţesuturi moi sau
                                  determinări secundare viscerale asimptomatice
   6.1.3.2.2 Pentru cazurile cu RE/RP negativi, determinări
                                  secundare viscerale simptomatice sau
                                  hormono-refractare
      6.2 Cancerul mamar în timpul sarcinii şi în postpartum
          6.2.1 Cancerul mamar diagnosticat în timpul Trimestrului I
          6.2.2 Cancerul mamar diagnosticat în timpul Trimestrului II şi III de
                sarcină
      6.3 Sarcina după cancer mamar
      6.4 Cancerul mamar ocult cu debut axilar
      6.5 Boala Paget a sânului
    7 Urmărire şi monitorizare
    8 Aspecte administrative
    9 Bibliografie
    Anexe
      15.1 Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor
      15.2 Sistemul de stadializare TNM al cancerului de sân
      15.3 Tabele
           Tabel I:    Factori de risc histopatologici şi clinici pentru
                       recidiva locală sau evoluţie la distanţă
           Tabel II:   Grupe de risc pentru recidivă la distanţă în cancerul
                       mamar N+
           Tabel III:  Grupe de risc pentru recidivă la distanţă în cancerul
                       mamar N0
           Tabel IV:   Indicaţiile chimioterapiei pentru cazurile N0
           Tabel V:    Scheme de chimioterapie adjuvantă
           Tabel VI:   Tratamentul hormonal
           Tabel VII:  Indicaţii terapeutice în premenopauză, receptori
                       hormonali negativi
           Tabel VIII: Indicaţii terapeutice în premenopauză, receptori
                       hormonali pozitivi
           Tabel IX:   Indicaţii terapeutice în postmenopauză, receptori
                       hormonali negativi
           Tabel X:    Indicaţii terapeutice în postmenopauză, receptori
                       hormonali pozitivi
           Tabel XI:   Scheme de tratament cu bifosfonaţi
           Tabel XII:  Statusul de performanţă conform ECOG [Eastern cooperative
                       oncology group (ECOG, Zubrod) performance scale]
           Tabel XIII: Gradingul tumoral
      15.4 Medicamente utilizate în tratamentul cancerului mamar şi menţionate în ghid 
    Precizări 
    Ghidurile clinice pentru Obstetrică şi Ginecologie sunt elaborate cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale. Ele prezintă recomandări de bună practică medicală clinică bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate în considerare de către medicii obstetricieni/ginecologi şi de alte specialităţi, precum şi de celelalte cadre medicale implicate în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale.
    Deşi ghidurile reprezintă o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenţionează să înlocuiască raţionamentul practicianului în fiecare caz individual. Decizia medicală este un proces integrativ care trebuie să ia în considerare circumstanţele individuale şi opţiunea pacientei, precum şi resursele, caracterele specifice şi limitările instituţiilor de practică medicală. Se aşteaptă ca fiecare practician care aplică recomandările în scopul diagnosticării, definirii unui plan terapeutic sau de urmărire, sau al efectuării unei proceduri clinice particulare să utilizeze propriul raţionament medical independent în contextul circumstanţial clinic individual, pentru a decide orice îngrijire sau tratament al pacientei în funcţie de particularităţile acesteia, opţiunile diagnostice şi curative disponibile.
    Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informaţia conţinută în ghid să fie corectă, redată cu acurateţe şi susţinută de dovezi. Dată fiind posibilitatea erorii umane şi/sau progresele cunoştinţelor medicale, ele nu pot şi nu garantează că informaţia conţinută în ghid este în totalitate corectă şi completă. Recomandările din acest ghid clinic sunt bazate pe un consens al autorilor privitor la abordările terapeutice acceptate în momentul actual. În absenţa dovezilor publicate, ele sunt bazate pe consensul experţilor din cadrul specialităţii. Totuşi, ele nu reprezintă în mod necesar punctele de vedere şi opiniile tuturor clinicienilor şi nu le reflectă în mod obligatoriu pe cele ale Grupului Coordonator.
    Ghidurile clinice, spre diferenţă de protocoale, nu sunt gândite ca directive pentru un singur curs al diagnosticului, managementului, tratamentului sau urmăririi unui caz, sau ca o modalitate definitivă de îngrijire a pacientului.
    Variaţii ale practicii medicale pot fi necesare pe baza circumstanţelor individuale şi opţiunii pacientei, precum şi resurselor şi limitărilor specifice instituţiei sau tipului de practică medicală. Acolo unde recomandările acestor ghiduri sunt modificate, abaterile semnificative de la ghiduri trebuie documentate în întregime în protocoale şi documente medicale, iar motivele modificărilor trebuie justificate detaliat.
    Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid îşi declină responsabilitatea legală pentru orice inacurateţe, informaţie percepută eronat, pentru eficacitatea clinică sau succesul oricărui regim terapeutic detaliat în acest ghid, pentru modalitatea de utilizare sau aplicare sau pentru deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea lor. De asemenea, ele nu îşi asumă responsabilitatea nici pentru informaţiile referitoare la produsele farmaceutice menţionate în acest ghid. În fiecare caz specific, utilizatorii ghidurilor trebuie să verifice literatura de specialitate specifică prin intermediul surselor independente şi să confirme că informaţia conţinută în recomandări, în special dozele medicamentelor, este corectă.
    Orice referire la un produs comercial, proces sau serviciu specific prin utilizarea numelui comercial, al mărcii sau al producătorului, nu constituie sau implică o promovare, recomandare sau favorizare din partea Grupului de Coordonare, a Grupului Tehnic de Elaborare, a coordonatorului sau editorului ghidului faţă de altele similare care nu sunt menţionate în document. Nici o recomandare din acest ghid nu poate fi utilizată în scop publicitar sau în scopul promovării unui produs.
    Opiniile susţinute în această publicaţie sunt ale autorilor şi nu reprezintă în mod necesar opiniile Fondului ONU pentru Populaţie sau ale Agenţiei Elveţiene pentru Cooperare şi Dezvoltare.
    Toate ghidurile clinice sunt supuse unui proces de revizuire şi actualizare continuă. Cea mai recentă versiune a acestui ghid poate fi accesată prin Internet la adresa www.ghiduriclinice.ro.
    Ghidurile clinice pentru obstetrică şi ginecologie au fost realizate cu sprijinul tehnic şi financiar al UNFPA, Fondul ONU pentru Populaţie şi al Agenţiei Elveţiene pentru Cooperare şi Dezvoltare, în cadrul proiectului RoNeoNat. 
    Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor 
    Comisia Consultativă de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii Publice
        Profesor Dr. Gh. Peltecu, preşedinte
        Profesor Dr. R. Vlădăreanu, secretar
    Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiului Medicilor din România
        Profesor Dr. V. Tica, preşedinte
    Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România
        Profesor Dr. F. Stamatian, preşedinte
    Casa Naţională de Asigurări de Sănătate
        Dr. Roxana Radu, reprezentant 
    Preşedinte – Profesor Dr. Florin Stamatian
    Co-preşedinte – Profesor Dr. Gheorghe Peltecu
    Secretar – Profesor Dr. Radu Vlădăreanu 
    Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului 
    Coordonator
        Profesor Dr. Gheorghe Peltecu 
    Scriitor
        Dr. Laura Giurcăneanu 
    Membri
        Profesor Dr. Dimitrie Nanu
        Profesor Dr. Radu Vlădăreanu
        Dr. Victor Preda 
    Integrator
        Dr. Alexandru Epure 
    Evaluatori externi 
        Profesor Dr. Viorica Nagy
        Profesor Dr. Nicolae Ghilezan
        Profesor Dr. Bogdan Marinescu 
    Abrevieri 
    A        Doxorubicinum
    AC       Cură cu Doxorubicinum şi Ciclofosfamidum
    ACE      Antigen carcinoembrionar
    AGREE    Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (Revizia
             Ghidurilor pentru Cercetare & Evaluare)
    C        Ciclofosfamidum
    CA 15-3  Antigen carcinoembrionar 15-3
    cca      circa
    CDIS     Carcinomul ductal in situ
    CLIS     Carcinomul lobular in situ
    cm       Centimetri
    CMF      Cură cu Ciclofosfamidum, Methotrexatum, 5- Fluorouracilum
    CMT      Chimioterapie
    cTNM     Stadializare clinică TNM
    DT       Doza totală
    E        Epirubicinum
    E(A)     Epirubicinum sau (Doxorubicinum)
    EC       Cură cu Epirubicinum şi Ciclofosfamidum
    ECOG     Eastern cooperative oncology group (Grupul Estic de cooperare
             oncologică)
    FAC      Cură cu 5- Fluorouracilum şi Doxorubicinum
    FDA      Food and Drug Agency (Agenţia Americană pentru controlul
             alimentelor şi medicamentelor)
    FEC      Cură cu 5- Fluorouracilum, Epirubicinum, Doxorubicinum
    ggl      Ganglion(i)
    GnRH     Gonadotropin Releasing Hormon (Hormon eliberator de gonadotropine)
    Gy       Gray
    HE       Hematoxilineozină
    HER2/neu Oncogena cunoscută şi sub denumirea de NEU, ERBB-2, HER-2, HER2, şi
             c-erb-B2
    IHC      Imunohistochimie
    i.v.     Intravenos
    Kg       Kilogram
    LHRH     Luteinizing Hormone Releasing Hormone (Hormon eliberator de hormon
             luteinizant)
    mg       Miligrame
    mic      Microinvazie
    min      Minute
    mm       Milimetri
    mol      Moleculare
    MRM      Mastectomie radicală modificată
    MS       Mastectomie simplă
    MSRE     Modificatori selectivi ai receptorilor estrogenici
    Nr.      număr
    OMS      Organizaţia Mondială a Sănătăţii
    ONU      Organizaţia Naţiunilor Unite
    PCT      Polichimioterapie
    p.o.     Per os
    pTNM     Stadializare histopatologică (postterapeutică) TNM
    RE       Receptori estrogenici
    RP       Receptori progesteronici
    RT       Radioterapie
    RT-PCR   Reverse Transcriptase Polimerase Chain Reaction (Reacţia de
             Polimerizare în lanţ a Revers Transcriptazei)
    s.c.     Subcutanat
    TNM      Stadializare Tumoră, Nodul, Metastază
    UNFPA    United Nations Population Fund (Fondul ONU pentru Populaţie)

1 INTRODUCERE 
    Cancerul mamar este cea mai frecventă tumoră malignă la femei în ţara noastră, cu aproximativ 6.660 cazuri noi şi 3.000 decese în anul 2001. Aceste cifre reprezintă o incidenţă 58/100.000 şi o mortalitate 26/100.000 în populaţia feminină. Tendinţa incidenţei este de continuă creştere, fără modificarea mortalităţii, care se menţine constantă în ultimii 20 ani la cca. 60 – 70%. (1)
    Ca specific pentru România, menţionăm predominanţa stadiilor avansate III – IV, procentajul scăzut al formelor noninvazive şi al stadiilor I – II, numărul mic de laboratoare de anatomie patologică, personalul insuficient al acestora şi accesibilitatea redusă la radioterapie.
    Cancerul mamar este vindecabil în proporţii importante în stadiile iniţiale şi poate fi ameliorat frecvent şi pe lungă durată în stadiile avansate.
    Conduita terapeutică este condiţionată de stadiul bolii, vârsta bolnavei, statusul menopauzal şi prezenţa receptorilor hormonali. (2)
    Ghidul clinic pentru cancerul mamar este conceput la nivel naţional.
    Ghidul clinic pentru obstetrică şi ginecologie pe tema cancerului mamar precizează standardele, principiile şi aspectele fundamentale ale conduitei particularizate unui caz concret clinic, care trebuie respectată de practicieni indiferent de nivelul unităţii sanitare în care activează.
    Ghidurile clinice pentru obstetrică şi ginecologie sunt mai rigide decât protocoalele clinice, ele fiind realizate de grupuri tehnice de elaborare cu respectarea nivelelor de dovezi ştiinţifice, de tărie a afirmaţiilor, şi a gradelor de recomandare.
    Protocoalele permit un grad mai mare de flexibilitate.

 2 SCOP 
    Scopul acestui ghid este de a standardiza managementul cancerului mamar pentru a creşte numărul cazurilor de cancer depistate în stadii incipiente, vindecabile, în detrimentul cazurilor avansate, invazive.
    Prezentul ghid clinic pentru cancerul mamar se adresează personalului de specialitate obstetrică-ginecologie, dar şi personalului medical din alte specialităţi (medicina de familie, oncologie, chirurgie, radiologie) ce se confruntă cu problematica cancerului de sân.
    Prezentul ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este elaborat pentru satisfacerea următoarelor deziderate:
    – creşterea calităţii unui serviciu medical, a unei proceduri medicale
    – referirea la o problemă cu mare impact pentru starea de sănătate sau pentru un indicator specific
    – reducerea variaţiilor în practica medicală (cele care nu sunt necesare)
    – reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice
    – aplicarea evidenţelor în practica medicală; diseminarea unor noutăţi ştiinţifice
    – integrarea unor servicii sau proceduri (chiar interdisciplinare)
    – creşterea încrederii personalului medical în rezultatul unui act medical
    – ghidul constituie un instrument de consens între clinicieni
    – ghidul protejează practicianul din punctul de vedere al malpraxisului
    – ghidul asigură continuitatea între serviciile oferite de medici şi de asistente
    – ghidul permite structurarea documentaţiei medicale
    – ghidul permite oferirea unei baze de informaţie pentru analize şi comparaţii
    – armonizarea practicii medicale româneşti cu principiile medicale internaţional acceptate
    Se prevede ca acest ghid să fie adaptat la nivel local sau regional.

 3 METODOLOGIE DE ELABORARE 
    3.1 Etapele procesului de elaborare
    Ca urmare a solicitării Ministerului Sănătăţii Publice de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie, Fondul ONU pentru Populaţie (UNFPA) a organizat în 8 septembrie 2006 la Casa ONU o întâlnire a instituţiilor implicate în elaborarea ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie.
    A fost prezentat contextul general în care se desfăşoară procesul de redactare a ghidurilor şi implicarea diferitelor instituţii. În cadrul întâlnirii s-a decis constituirea Grupului de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor. A fost de asemenea prezentată metodologia de lucru pentru redactarea ghidurilor, a fost prezentat un plan de lucru şi au fost agreate responsabilităţile pentru fiecare instituţie implicată. A fost aprobată lista de subiecte ale ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie şi pentru fiecare ghid au fost aprobaţi coordonatorii Grupurilor Tehnic de Elaborare (GTE) pentru fiecare subiect.
    În data de 14 octombrie 2006, în cadrul Congresului Societăţii de Obstetrică şi Ginecologie din România a avut loc o sesiune în cadrul căreia au fost prezentate, discutate în plen şi agreate principiile, metodologia de elaborare şi formatului ghidurilor.
    Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componenţa Grupului Tehnic de Elaborare, incluzând un scriitor şi o echipă de redactare, precum şi un număr de experţi evaluatori externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea şi integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor a fost contractat un integrator. Toate persoanele implicate în redactarea sau evaluarea ghidurilor au semnat Declaraţii de Interese.
    Scriitorii ghidurilor au fost contractaţi şi instruiţi asupra metodologiei redactării ghidurilor, după care au elaborat prima versiune a ghidului, în colaborare cu membrii GTE şi sub conducerea coordonatorului ghidului.
    Pe parcursul ghidului, prin termenul de medic(ul) se va înţelege medicul de specialitate Obstetrică-Ginecologie, căruia îi este dedicat în principal ghidul clinic. Acolo unde s-a considerat necesar, specialitatea medicului a fost enunţată în clar, pentru a fi evitate confuziile de atribuire a responsabilităţii actului medical.
    După verificarea ei din punctul de vedere al principiilor, structurii şi formatului acceptat pentru ghiduri şi formatarea ei a rezultat versiunea 2 a ghidului, care a fost trimisă pentru evaluarea externă la experţii selectaţi.
    Coordonatorul şi Grupul Tehnic de Elaborare au luat în considerare şi încorporat după caz comentariile şi propunerile de modificare făcute de evaluatorii externi şi au redactat versiunea 3 a ghidului.
    Această versiune a fost prezentată şi supusă discuţiei detaliate punct cu punct în cadrul unei Întâlniri de Consens care a avut loc la Sibiu în perioada 30 noiembrie – 2 decembrie 2007, cu sprijinul Agenţiei pentru Cooperare şi Dezvoltare a Guvernului Elveţian (SDC) şi a Fondului ONU pentru Populaţie (UNFPA). Participanţii la Întâlnirea de Consens sunt prezentaţi în anexa 1. Ghidurile au fost dezbătute punct cu punct şi au fost agreate prin consens din punct de vedere al conţinutului tehnic, gradării recomandărilor şi formulării.
    Evaluarea finală a ghidului a fost efectuată utilizând instrumentul Agree elaborat de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS). Ghidul a fost aprobat formal de către Comisia Consultativă de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii Publice, Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiul Medicilor din România şi Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.
    Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătăţii Publice prin Ordinul nr. 1524 din 4 decembrie 2009 şi de Colegiul Medicilor prin documentul nr. 171 din 15 ianuarie 2009 şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România în data de 2 decembrie 2007. 
    3.2 Principii
    Ghidul clinic pe tema „Cancerul mamar” a fost conceput cu respectarea principiilor de elaborare a Ghidurilor clinice pentru obstetrică şi ginecologie aprobate de Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.
    Fiecare recomandare s-a încercat a fi bazată pe dovezi ştiinţifice, iar pentru fiecare afirmaţie a fost furnizată o explicaţie bazată pe nivelul dovezilor şi a fost precizată puterea ştiinţifică (acolo unde există date). Pentru fiecare afirmaţie a fost precizată alăturat tăria afirmaţiei (Standard, Recomandare sau Opţiune) conform definiţiilor din anexa 2. 
    3.3 Data reviziei
    Acest ghid clinic va fi revizuit în 2011 sau în momentul în care apar dovezi ştiinţifice noi care modifică recomandările făcute. 
    4 STRUCTURĂ 
    Acest ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este structurat în 4 capitole specifice temei abordate:
    – Evaluare şi diagnostic
    – Conduită
    – Urmărire şi monitorizare
    – Aspecte administrative
  
    5 EVALUARE ŞI DIAGNOSTIC 
                  5.1 Bilanţ pre-terapeutic şi stadializare 
Standard        | Medicul trebuie să indice ca primă etapă în abordarea   B
                | cancerului mamar confirmarea diagnosticului de
                | malignitate al unei tumori mamare.
Argumentare       După confirmarea diagnosticului de malignitate,       | III
                  devine posibilă realizarea următoarelor etape de      |
                  tratament, iar tratamentele alternative pot fi        |
                  discutate cu pacienta. (1, 2)                         | 
> Standard      | Medicul trebuie să indice ca suspiciunea clinică/       B
                | mamografică de cancer de sân să fie confirmată prin
                | una din următoarele metode:
                | – citologic prin: puncţie cu ac fin
                | – histopatologic prin:
                |   – biopsie deschisă (incizională) sau
            |   – ac tru-cut
Argumentare       Evaluarea diagnostică ideală se va baza pe metode     | IIb
                  minim invazive. Puncţia aspirativă cu ac fin şi       |
                  puncţia biopsie cu ac gros se pot efectua rapid,      |
                  fiind frecvent disponibile pentru a fi folosite chiar |
                  de la prima examinare a pacientei. (2 – 11)           | 
>> Opţiune      | În suspiciunea clinică/mamografică de cancer de sân     B
                | medicul poate practica puncţia/biopsia din tumoră sau
                | din ganglioni.
Argumentare       Puncţia/biopsia pot fi folosite şi în cazul           | IIb
                  pacientelor ce prezintă ganglioni axilari palpabili.  |
                  (1 – 3, 8 – 11)                                       | 
> Opţiune       | În cazul în care formaţiunea tumorală îndeplineşte      B
                | caracterele clinice şi paraclinice de malignitate,
                | medicul poate începe tratamentul chirurgical fără
                | confirmarea preoperatorie (citologică sau
                | histopatologică) a diagnosticului de cancer de sân.
Argumentare       În cazul în care chirurgia este prima secvenţă        | III
                  terapeutică, informaţia adusă de examenul             |
                  histopatologic al piesei de exereză completează       |
                  stadializarea clinică (cTNM) şi apoi pe cea           |
                  histopatologică (pTNM). (1, 2)                        | 
>> Standard     | În cazul în care tratamentul cancerului de sân începe   B
                | cu etapa chirurgicală, medicul trebuie să efectueze o
                | biopsie excizională extemporanee intra-operatorie.
Argumentare       Biopsia excizională extemporanee intraoperatorie va   | III
                  constitui etapa diagnostică în aceste cazuri.         |
                  (12, 13) 
>>> Standard    | În cazul în care există incertitudini în legătură cu    B
                | malignitatea piesei de biopsie extemporanee, medicul
                | trebuie să limiteze intervenţia la excizia locală a
                | tumorii.
Argumentare       Este preferabil ca în lipsa unui diagnostic cert de   | III
                  malignitate să se limiteze amploarea intervenţiei     |
                  chirurgicale pentru scăderea morbidităţii             |
                  postoperatorii. (1)                                   | 
>>> Standard    | Medicul trebuie să îşi modifice atitudinea              B
    | terapeutică ulterioară postoperatorie, în funcţie de
                | diagnosticul definitiv obţinut după prelucrarea la
                | parafină a piesei extirpate.
Argumentare       Completarea intervenţiei chirurgicale                 | III
               (limfadenectomie axilară) în cazul confirmării        |
                  diagnosticului de malignitate poate fi efectuată cu   |
                  succes într-un timp ulterior. (14)                    | 
>>>> Recomandare| Se recomandă medicului să indice ca biopsiile           E
                | efectuate în afara serviciilor cu personal acreditat
                | în oncologie, să fie reevaluate în centre oncologice
                | de referinţă.
Argumentare       Doar în cazul unui diagnostic cert de malignitate se  |
                  poate aplica un procedeu chirurgical extensiv sau     |
                  chimioterapeutic. Rapoartele ratei rezultatelor fals  |
                  pozitive în cazul anatomopatologilor cu experienţă    |
                variază între 0 – 0,4%. (14, 15)                      | 
>>> Standard    | Medicul trebuie să solicite post-operator, medicului    A
                | anatomopatolog precizarea expresiei receptorilor
                | hormonali estrogenici şi progesteronici.
Argumentare       Determinarea nivelelor receptorilor hormonali         | Ib
                  permite o mai bună selectare a pacientelor cu tumori  |
                  hormonosensibile. (16 – 18)                           | 
Standard      | Medicul trebuie să indice ca bilanţul pre-terapeutic    B
                | să cuprindă ca investigaţii minime obligatorii:
                | – examen clinic al sânilor
                | – examinare mamografică bilaterală, faţă şi profil
     |   sau examinare ecografică bilaterală mamară
                | – examen citologic/biopsic al tumorii mamare suspecte
                | – radioscopia pulmonară
                | – ecografie hepatică
                | – analize de laborator
      |   – hemoleucograma
                |   – fosfataza alcalină
Argumentare       Aceste investigaţii pot încadra pacienta în diferite  | III
                  stadii de boală. (19 – 28)                            | 
Opţiune         | Medicul poate să indice şi alte investigaţii precum:    B
                | – radiografii osoase
                | – scintigrafie osoasă
                | – tomografie computerizată (torace, abdomen, cutie
                |   craniană etc.)
                | – orice altă investigaţie justificată de
                |   simptomatologia bolnavei
                | în următoarele situaţii:
                |   – în prezenţa unui sindrom biochimic sau/şi clinic
                |     sugestiv pentru metastaze la distanţă, în
          |     stadiile I şi II
                |   – în stadiile avansate loco-regional
Argumentare       Prezenţa metastazelor la distanţă modifică planul     | III
                  terapeutic chiar şi în cazuri aparent încadrabile în  |
    stadii incipiente local. (19 – 28)                    |
                   5.2 Categorii terapeutice de cancer mamar 
                  5.2.1 Cancerul mamar operabil 
Standard        | Medicul trebuie să includă în categoria cancerului      B
       | mamar operabil leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB,
                | IIIA (T3N1) şi IIIC (T1-3N3a-b).
Argumentare       Conduita terapeutică este condiţionată de stadiul     | IIb
                  bolii. (19 – 21, 26)         | 
> Standard      | Medicul trebuie să stabilească vindecarea drept         B
                | obiectiv terapeutic în cazul cancerului mamar
                | operabil.
Argumentare       Tratamentul cancerului mamar operabil are două        | III
                  obiective: controlul local şi controlul la distanţă   |
                  al bolii. (26)                                        | 
>> Standard     | Medicul trebuie să indice ca secvenţa terapeutică       B
                | iniţială să fie cea chirurgicală, cu precizarea
                | conduitei ulterioare în funcţie de informaţiile
                | histopatologice postoperatorii.
Argumentare       Tratamentul locoregional este o primă condiţie pentru | IIa
                  obţinerea vindecării. (29 – 31)                       |
                   5.2.2 Cancerul mamar inoperabil 
Standard        | Medicul trebuie să includă în categoria cancerului      B
                | mamar inoperabil leziunile stadializate IIIA
                | (T0-3N2), IIIB (T4N0-2) şi IIIC (T0-3N3c).
Argumentare       Aceste categorii reprezintă forme avansate ale        | IIb
                  cancerului mamar. (26, 32)                            | 
> Standard      | Medicul trebuie să stabilească vindecarea drept         B
                | obiectiv terapeutic în cazul cancerului mamar
                | inoperabil.
Argumentare       Chiar şi în cazurile avansate, obiectivul terapeutic  | III
                  poate fi vindecarea prin răspuns favorabil la terapia |
                  sistemică, urmat de remisie clinică şi                |
                  histopatologică. (33 – 40)                            | 
>> Standard     | Medicul trebuie să îndrume pacientele cuprinse în       B
                | categoria cancerului mamar inoperabil către serviciul
                | oncologic, pentru tratament sistemic iniţial.
Argumentare       Tratamentul sistemic are ca obiectiv scăderea         | III
                  dimensiunii tumorale şi controlul metastazelor       |
                  (regionale şi/sau la distanţă). (41 – 43)             | 
>>> Standard    | În cazul unui răspuns favorabil la tratamentul          B
                | sistemic, medicul trebuie să indice tratamentul
                | chirurgical ulterior.
Argumentare       Tratamentul chirurgical are rolul de a îndepărta      | IIb
                  posibilele puncte de plecare pentru metastaze dintr-o |
                  leziune reziduală. (46, 53, 58)                       | 
>>>> Opţiune    | Medicul poate practica un tratament conservator sau o   B
                | mastectomie radicală modificată.
Argumentare       Prognosticul este asemănător în cazul ambelor         | IIa
                  proceduri chirurgicale. (49, 50)  | 
>>>> Standard   | Post-operator, medicul trebuie să îndrume pacienta      B
                | către serviciul oncologic pentru radioterapie.
Argumentare       Radioterapia postoperatorie este indicată deoarece    | IIb
                  ameliorează controlul local şi supravieţuirea         |
                  pacientelor. (46 – 48, 56)                            | 
>>> Standard    | În cazul unui răspuns nefavorabil la tratamentul        B
                | sistemic (citostatic sau hormonal), medicul trebuie
                | să îndrume pacienta către serviciul oncologic pentru
                | radioterapie (DT = 50 Gy) în continuarea
                | tratamentului sistemic.
Argumentare       Aplicarea tratamentului chirurgical în cazurile       | III
                  avansate ce nu răspund la tratament sistemic, nu se   |
                  poate efectua, radioterapia fiind tratamentul ales.   |
                  (44, 45)                                              | 
>>>> Standard   | În cazul unui răspuns favorabil la radioterapie,        B
                | medicul trebuie să indice mastectomia radicală
                | modificată (MRM).
Argumentare       MRM se va practica pentru obţinerea unui control bun  | IIb
                  locoregional. (53, 54)                                | 
>> Standard     | În cazul în care răspunsul la radioterapie nu este      B
                | suficient de favorabil pentru a practica intervenţia
                | chirurgicală, medicul trebuie să îndrume pacienta
                | către serviciul oncologic pentru continuarea
                | radioterapiei până la DT = 70 Gy.
Argumentare       Există tumori mamare care răspund doar la doze mai    | III
                  mari de radiaţii. (50)          | 
                  5.2.3 Cancerul mamar metastazat sau recidivat 
Standard        | Medicul trebuie să includă în categoria cancerului      B
                | mamar metastazat sau recidivat:
                | – stadiile IV (M+)
                | – cazurile recidivate loco-regional după tratamente
                |   anterioare
                | – cazurile recidivate la distanţă după tratamente
                |   anterioare
Argumentare       Cazurile de cancer mamar metastazat sau cu recidivă   | III
                  locoregională sau la distanţă constituie o categorie  |
                  aparte prin prognosticul nefavorabil. (32)            | 
> Standard      | Medicul trebuie să stabilească paliaţia drept           B
                | obiectiv terapeutic în cazul cancerul mamar
                | metastazat sau recidivat.
Argumentare       În cazurile de cancer metastazat sau recidivat        | III
                  obţinerea unui control al bolii este practic          |
                  imposibilă dar trebuie asigurată o calitate           |
                  acceptabilă a vieţii. (60, 61)                        | 
> Opţiune       | Medicul poate să stabilească vindecarea drept           B
                | obiectiv terapeutic în cazul pacientelor cu recidivă
                | locoregională (sân, perete toracic, ganglioni
                | axilari).
Argumentare       Există o minoritate de paciente, mai ales între cele  | III
                  cu recidivă locoregională, la care obiectivul    |
                  terapeutic este vindecarea. În aceste cazuri secvenţa |
                  terapeutică iniţială poate fi sistemică               |
                  (polichimioterapia) sau iradiantă, aceasta din urmă   |
                  precedată sau nu de o excizie chirurgicală a          |
                  recidivelor locoregionale. (62, 63)                   |
     6 CONDUITĂ 
                  6.1 Strategii şi mijloace terapeutice 
                  6.1.1 Categoria cancerelor mamare operabile 
                  6.1.1.1 Tratamente loco-regionale 
Standard        | Medicul trebuie să indice tratamentul chirurgical ca    B
                | primă secvenţă a terapiei.
Argumentare       Calitatea tratamentului locoregional este o primă     | IIa
              condiţie pentru obţinerea vindecării. (1 – 3)         | 
> Opţiune       | Medicul poate practica tratamentul conservator sau      B
                | mastectomia radicală modificată, funcţie de opţiunea
                | pacientei.
Argumentare       Chirurgia conservatoare şi mastectomia radicală       | IIb
                  modificată au valoare egală în ceea ce priveşte       |
                  supravieţuirea, controlul local fiind inferior cu     |
                  circa 8 – 10% în cazul tratamentului conservator. (4) | 
                  6.1.1.1.1 Tratamentul chirurgical conservator 
Recomandare     | În cazul pacientelor care doresc un tratament           B
                | conservator, însă acesta nu poate fi efectuat cu
    | rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport
                | nefavorabil tumoră/sân (tumoră mare, sân mic), se
                | recomandă medicului să indice tratamentul sistemic
                | iniţial (citostatic) neo-adjuvant.
Argumentare    Alegerea tipului de tratament local depinde de        | IIb
                  localizarea şi dimensiunile tumorii primare, mărimea  |
                  sânului şi de dorinţa pacientei de a i se păstra sau  |
                  nu sânul. (4 – 7)                            | 
> Standard      | Medicul trebuie să nu indice mai mult de 4 serii de     B
                | chimioterapie.
Argumentare       Remisia completă clinică şi mamografică a tumorii     | III
                  face foarte dificilă practicarea unei intervenţii     |
                  conservatoare. (8)                                    | 
Standard        | În cadrul chirurgiei conservatoare medicul trebuie să   B
                | practice:
                | – excizia locală largă a tumorii
                | – verificarea marginilor de rezecţie a tumorii
                | – evidarea ganglionară a nivelelor axilare I şi II
Argumentare       Marginile de rezecţie libere de tumoră reprezintă o   | IIa
                  cerinţă esenţială pentru obţinerea controlului local  |
                  iar pentru stadializarea morfopatologică a axilei     |
                  medicul anatomopatolog trebuie să examineze cel puţin |
                  ganglionii nivelului I. Statusul ganglionilor axilari |
                  este considerat cel mai puternic factor prognostic    |
                  disponibil în cancerul mamar. Prognosticul bolii este |
                  corelat semnificativ cu invazia ganglionară şi este   |
                  este cu atât mai rezervat cu cât numărul ganglionilor |
                  invadaţi este mai mare. (9 – 11)                      | 
Standard        | Medicul trebuie să respecte contraindicaţiile           B
                | absolute ale chirurgiei conservatoare.
Argumentare       Contraindicaţiile absolute sunt:                      | IIb
                  – existenţa a două sau mai multe tumori situate în    |
                    cadrane diferite                                    |
                  – prezenţa de micro-calcificări difuze cu aspect      |
                    malign                                              |
                  – iradierea regiunii pectorale în antecedentele       |
                    personale, la o doză care cumulată cu doza      |
                    post-operatorie necesară de 50 Gy ar duce la o doză |
                    totală inacceptabilă (> 70 Gy)                      |
                  – sarcina                                             |
                  – existenţa unor margini pozitive, ale piesei de      |
                    excizie locală largă, în situaţia în care o nouă    |
                    excizie ar compromite rezultatul cosmetic al        |
                    intervenţiei            |
                  şi apar din imposibilitatea obţinerii unui control    |
                  local adecvat sau datorită contraindicaţiilor         |
                  radioterapiei. (12 – 15, 19 – 24)                     | 
Standard        | Medicul trebuie să respecte contraindicaţiile           B
                | relative ale chirurgiei conservatoare.
Argumentare       Contraindicaţiile relative ale chirurgiei             | IIb
                  conservatoare sunt:        |
                  – prezenţa mai multor tumori macroscopice în acelaşi  |
                    cadran al sânului                                   |
                  – prezenţa unor micro-calcificări cu semnificaţie     |
                    incertă                                             |
                  – existenţa unui sân mare, cu ptoză de gradul III la  |
                    care reproductibilitatea poziţiei pe masa de        |
                    iradiere şi omogenitatea dozei nu pot fi asigurate  |
                  – existenţa unei colagenoze (de tipul sclerodermiei   |
                    sau a lupusului eritematos)                         |
                  Radioterapia nu este lipsită de efecte secundare –    |
                  alterează structura ţesuturilor sânului făcând mai    |
                  dificil de interpretat o mamografie ulterioară şi     |
                  examinarea sânului.                                   |
                  Utilizarea ei exclude posibilitatea iradierii         |
                  ulterioare şi conservarea sânului în cazul            |
                  dezvoltării unui cancer metacron. (17, 18)            |
                   6.1.1.1.2 Indicaţiile radioterapiei post-tratament conservator 
Standard        | În toate cazurile în care se practică tratament         A
                | conservator, medicul trebuie să îndrume pacienta
                | către serviciul oncologic pentru radioterapia sânului
                | (DT = 50 Gy/5 săptămâni, cu supraimpresie de
                | 16 – 18 Gy la nivelul patului tumoral).
Argumentare       Radioterapia postoperatorie la nivelul sânului operat | Ia
                  este o componentă obligatorie a tratamentului         |
                  conservator. (25 – 28)                                |
Standard        | În cazul în care postoperator se constată mai mult de   B
                | 4 ganglioni axilari pozitivi, medicul trebuie să
                | indice şi radioterapie externă a ganglionilor
                | supraclaviculari.
Argumentare       Prezenţa metastazelor ganglionare reprezintă un       | IIb
                  factor prognostic negativ. (29, 30)                   | 
Opţiune         | În cazul în care postoperator se constată mai mult de   B
                | 4 ganglioni axilari pozitivi, medicul poate să indice
                | şi radioterapie externă a ganglionilor mamari
                | interni.
Argumentare       Radioterapia postoperatorie reduce semnificativ       | III
                  mortalitatea prin cancer mamar dar s-a constatat o    |
                  creştere a mortalităţii cardiovasculare, ceea ce a    |
                  făcut ca în final supravieţuirea bolnavelor iradiate  |
   să fie cu numai 1,2% mai mare decât la cele           |
                  neiradiate. (29, 30, 34)                              | 
Opţiune         | În cazul în care postoperator se constată între 1 – 3   B
                | ganglioni axilari pozitivi, medicul poate să indice
                | şi radioterapie externă a ganglionilor
                | supraclaviculari şi mamari interni.
Argumentare       Iradierea ganglionilor supraclaviculari se recomandă  | III
                  atunci când este afectată şi staţia a doua            |
                  ganglionară sau în caz de interesare ganglionară      |
                  masivă.                                               |
                  Ganglionii mamari interni comportă un risc scăzut de  |
               recidivă şi nu trebuie iradiaţi decât în cazul        |
                  existenţei unor factori de risc. (32 – 34)            | 
Standard        | În cazul în care postoperator se constată ganglioni     B
                | axilari negativi, medicul trebuie să indice şi
                | radioterapie externă a ganglionilor mamari interni
                | doar dacă:
                | – tumora are diametrul mai mare de 2 cm
                | – tumora este situată în cadrane interne sau central
                | – sunt prezente semne clinice sau imagistice de
                |   invazie a ganglionilor mamari interni
Argumentare       Radioterapia excesivă la nivelul ganglionilor mamari  | IIb
                  interni poate determina afectarea cordului.           |
                  Ganglionii mamari interni comportă un risc scăzut de  |
                  recidivă şi nu trebuie iradiaţi decât în cazul        |
                  existenţei unor factori de risc. (30, 32 – 34).       |
       6.1.1.1.3 Mastectomia radicală modificată 
Standard        | În mastectomia radicală modificată medicul trebuie să   B
                | includă pe lângă excizia glandei mamare în totalitate
                | şi evidarea axilară de nivel I şi II.
Argumentare       Statusul ganglionilor axilari este considerat cel mai | IIb
                  puternic factor prognostic disponibil în cancerul     |
                  mamar. Prognosticul bolii este corelat semnificativ   |
                  cu invazia ganglionară şi este cu atât mai rezervat   |
                  cu cât numărul ganglionilor invadaţi este mai mare.   |
                  O axilă complet evidată, cu peste 10 ganglioni        |
                  extirpaţi şi sub 4 ganglioni invadaţi, fără       |
                  interesarea staţiei a doua şi fără extensie           |
                  extracapsulară, nu va trebui iradiată. (35, 36)       | 
Standard        | Medicul trebuie să extirpe nivelul III ganglionar       B
                | doar în cazul în care intra-operator se evidenţiază
                | adenomegalii sugestive pentru metastaze.
Argumentare       Limfadenectomia la nivelul staţiei a treia            | III
                  ganglionare este dificilă şi implică riscuri mai mari |
                  (edemul braţului, anchiloză scapulo-humerală).        |
                  (38 – 40)                                             |
                   6.1.1.1.4 Indicaţiile radioterapiei post-mastectomie radicală modificată 
Standard        | Medicul trebuie să îndrume pacienta către serviciul     A
                | oncologic pentru radioterapie (perete toracic)
                | post-mastectomie radicală în următoarele situaţii:
                | – tumoră mai mare decât 5 cm
                | – mai mult de 3 ganglioni axilari pozitivi
                | – ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i) dar cu efracţie
                |   capsulară
                | – margine de rezecţie pozitivă
                | – margine de rezecţie la distanţă mai mică de 1 mm
                |   faţă de tumoră
Argumentare       Peretele toracic este locul cu cel mai mare risc de   | Ib
                  recidivă. Riscul de recidivă ganglionară regională    |
                  variază cu diametrul tumorii primare, nr. Ggl.        |
                  axilari pozitivi, şi tipul disecţiei axilare          |
                  folosite.                                             |
                  Există dovezi clare că RT postmastectomie radicală    |
                  modificată nu reduce numai recidiva loco-regională,   |
                  dar creşte şi intervalul liber de boală şi            |
                  supravieţuirea globală, chiar în condiţiile CMT       |
                  adjuvante sistemice. (37 – 43)                        | 
Opţiune         | Medicul poate îndruma pacienta către serviciul          B
                | oncologic şi pentru radioterapie supraclaviculară
                | post-mastectomie radicală în următoarele situaţii:
                | – minim un ganglion axilar pozitiv
                | – ganglioni negativi dar tumoră cu diametrul mai mare
                |   de 5 cm sau margini pozitive
Argumentare       În cele mai multe studii, recidiva ggl axilară sau    | IIb
                  supraclaviculară este rară după limfadenectomia       |
                  staţiilor I şi II, când ggl. sunt negativi sau 1 – 3  |
                  pozitivi. (38 – 40)                                   | 
Opţiune         | Medicul poate îndruma pacienta către serviciul          B
                | oncologic şi pentru radioterapie la nivelul
                | ganglionilor mamari interni post-mastectomie radicală
                | în cazul în care există minim un ganglion axilar
      | pozitiv.
Argumentare       Ganglionii mamari interni comportă un risc scăzut de  | III
                  recidivă şi nu trebuie iradiaţi decât în cazul        |
                  existenţei unor factori de risc. (40 – 43)            |
      6.1.1.1.5 Carcinomul ductal in situ (CDIS) 
Standard        | În cazul carcinomului ductal in situ (CDIS) medicul     B
                | trebuie să indice şi să practice tratamentul
                | chirurgical prin excizie locală largă mamară, fără
                | limfadenectomie axilară.
Argumentare       Limfadenectomia nu este necesară deoarece riscul de   | IIb
                  metastaze ganglionare este redus (sub 4%).            |
                  (44, 48 – 53)              | 
> Standard      | Medicul trebuie să asigure obligatoriu la practicarea   B
                | exciziei locale largi, margini de rezecţie libere de
                | tumoră.
Argumentare       Marginile de rezecţie libere de tumoră reprezintă o   | III
                  cerinţă esenţială pentru obţinerea controlului local. |
                  (45 – 48)                                             | 
> Standard      | În cazul CDIS cu leziune nonpalpabilă, medicul          B
                | trebuie să practice chirurgia conservatoare după
                | reperarea preoperatorie a zonei suspecte imagistic cu
                | fire metalice tip harpon.
Argumentare       Reperarea preoperatorie a zonei are o acurateţe mare  | III
   (> 90%), ajutând astfel la practicarea cu succes a    |
                  intervenţiei chirurgicale conservatoare. (49)         | 
> Standard      | Medicul trebuie să indice asocierea radioterapiei       B
                | mamare postoperatorii (în DT = 50 Gy pe o durată de
                | 5 săptămâni)
Argumentare       Asocierea radioterapiei reduce riscul recurenţelor    | IIb
                  locale. (50 – 55)                                     | 
> Standard      | Medicul trebuie să nu indice radioterapia mamară        B
                | postoperatorie în cazurile de carcinom ductal in situ
                | (CDIS) cu tumoră unicentrică mai mică de 5 mm şi
                | grad G1.
Argumentare       În aceste cazuri riscul de recidivă locală este       | III
                  scăzut. (56 – 59)                                     | 
Standard        | Medicul trebuie să indice mastectomia (totală) simplă   B
                | (MS) în următoarele situaţii:
                | – în cazurile de CDIS în care nu se poate ajunge la
                |   margini negative concomitent cu un rezultat
                |   cosmetic bun
                | – în cazul unor leziuni întinse pe două sau mai
                |   multe cadrane
Argumentare       Mastectomia este preferabilă în aceste cazuri pentru  | IIa
                  un control locoregional mai bun. (56 – 59)            |
                   6.1.1.1.6 Carcinomul lobular in situ (CLIS) 
Standard        | În cazul unui carcinom lobular in situ (CLIS) medicul   B
                | trebuie să indice:
                | – excizia locală largă fără limfadenectomie
                | şi
                | – urmărirea postoperatorie
Argumentare       Limfadenectomia nu este necesară deoarece riscul de   | III
           metastaze ganglionare este redus. Urmărirea           |
                  postoperatorie este necesară datorită riscului        |
                  crescut de a dezvolta noi leziuni la nivelul          |
                  aceluiaşi sân, contralateral sau la ambii sâni.       |
                  (60 – 65) 
Opţiune         | Medicul poate recomanda şi tratament cu Tamoxifenum     B
                | pentru profilaxia carcinoamelor invazive.
Argumentare       CLIS reprezintă un risc crescut de a dezvolta         | IIb
                  ulterior un carcinom ductal invaziv. Riscul absolut   |
                  de cancer de sân ipsilateral după CLIS este 17% după  |
                  5 ani. Tamoxifenum-ul reduce mult riscul apariţiei    |
    cancerului invaziv. (66 – 70)                         | 
Standard        | Post-operator în cazul CLIS, medicul trebuie să         B
                | îndrume pacienta către serviciul oncologic pentru
                | radioterapie după intervenţia chirurgicală
                | conservatoare.
Argumentare       Radioterapia postoperatorie la nivelul sânului operat | III
                  este o componentă obligatorie a tratamentului         |
                  conservator. (68, 71 – 73)            | 
> Recomandare   | Se recomandă medicului să indice începerea              E
                | radioterapiei postoperatorii imediat, atunci când
                | plaga operatorie este cicatrizată.
Argumentare       Radioterapia poate încetini procesul de vindecare.    |
                  (68)                                                  |
                   6.1.1.2 Tratamente sistemice 
                  6.1.1.2.1 Tratamentul citostatic/Polichimioterapia 
Standard        | Medicul trebuie să solicite medicului anatomopatolog    B
                | ca examenul histopatologic al piesei să specifice:
                | – existenţa factorilor de risc pentru recidiva locală
                |   sau evoluţie la distanţă (vezi Tabel 1 anexa 4)
           | – prezenţa sau absenţa receptorilor hormonali
Argumentare       Necesitatea tratamentului adjuvant, chimioterapie sau | III
                  hormonoterapie este indicată de rezultatul examenului |
                  histopatologic. (74 – 76)                            | 
Standard        | Medicul trebuie să îndrume pacienta pentru              B
                | chimioterapie în toate cazurile în care există
                | metastaze ganglionare axilare.
Argumentare       Cel mai puternic factor de prognostic este            | IIa
                  interesarea ganglionară: cu cât numărul ganglionilor  |
                  invadaţi este mai mare, cu atât creşte riscul de      |
                  recidivă locoregională şi de evoluţie la distanţă.    |
                  (75 – 79)                                             | 
> Opţiune       | Medicul poate indica diferite scheme de tratament       B
                | citostatic în funcţie de grupele de risc.
Argumentare       Vezi Tabel 2 – anexa 4. (77)                          | III 
> Opţiune       | Medicul poate să îndrume pacienta pentru                E
                | chimioterapie chiar dacă nu există metastaze
                | ganglionare axilare, în funcţie de grupul de risc
         | în care se încadrează pacienta.
Argumentare       Pacientele cu ganglioni neafectaţi (N0), deşi cu      |
                  prognostic net favorabil, vor avea totuşi o incidenţă |
                  a recidivei la distanţă de aproximativ 20%. (81)      | 
>> Standard     | Medicul trebuie să considere obligatorie                B
                | chimioterapia în cazul pacientelor cu risc crescut.
Argumentare       Stabilirea conduitei terapeutice trebuie să se bazeze |
                  pe totalitatea factorilor prognostici şi predictivi   |
                  proprii cazului respectiv, identificaţi postoperator  |
                  şi preterapeutic. Factorii prognostici sunt           |
                  caracteristici măsurabile ale pacientei, disponibili  |
                  în momentul diagnosticului sau al intervenţiei        |
                  chirurgicale, care în absenţa unui tratament adjuvant |
                  sunt asociaţi cu riscul de recidivă sau de deces, iar |
                  factorii predictivi sunt asociaţi cu răspunsul la     |
                  diferite tratamente.                                  |
                  Singurii factori prognostici şi predictivi cu valoare |
                  unanim recunoscută de Conferinţa de consens asupra    |
                  tratamentului adjuvant al cancerului mamar a          |
                  Institutului Naţional de Sănătate al SUA sunt:        |
                  vârsta, dimensiunile tumorii primare, statusul        |
    histologic al ganglionilor axilari, tipul histologic, |
                  gradul de malignitate şi statusul receptorilor        |
                  hormonali.                                            |
                  Sunt considerate paciente cu risc crescut cele la     | IIb
                  care:                                                 |
                  – dimensiunea tumorii > 2 cm                          |
                  sau                                                   |
              – receptorii hormonali sunt negativi                  |
                  sau                                                   |
                  – gradul histologic 2 (în prezenţa altor factori de   |
                    risc)                                               |
                  – sau                                                 |
                    – gradul histologic 3                               |
                    sau                                                 |
                    – vârsta < 35 de ani (78 – 81)                      | 
>> Opţiune      | Medicul poate să nu indice chimioterapia în     B
                | cazul pacientelor cu risc intermediar.
Argumentare       Sunt considerate paciente cu risc intermediar cele    | IIb
                  la care:                                              |
                  – dimensiunea tumorii 1 – 2 cm                        |
                  – receptori hormonali pozitivi                        |
                  – grad histologic 1 – 2                               |
                  – vârsta 35 – 50 de ani (78 – 81)                     | 
>> Standard     | Medicul trebuie să nu indice chimioterapie în cazul     B
                | pacientelor la care sunt prezenţi toţi cei patru
                | factori de risc scăzut.
Argumentare       Cei patru factori de risc scăzut sunt:                | IIb
                  – dimensiunea tumorii < 1 cm                          |
                  – receptori hormonali pozitivi                        |
                  – grad histologic 1                                   |
                  – vârsta > 50 de ani (78 – 81)                        | 
Recomandare     | Se recomandă medicului să nu indice chimioterapie în    B
                | cazurile cu ganglioni negativi şi receptori pozitivi
                | în următoarele condiţii:
                | – tumoră cu dimensiune sub 0,5 cm
  | – boală microinvazivă
                | – tumoră cu dimensiunile cuprinse între 0,6 – 1 cm,
                |   G1, fără alţi factori histologici negativi
                | – tumora cu dimensiuni sub 1 cm, tip tubular, coloid
Argumentare       Dimensiunile reduse ale tumorii şi gradingul          | III
                  histologic G I reprezintă factori de risc scăzut      |
                  pentru agresivitatea tumorală. (78 – 81)              | 
> Opţiune       | Medicul poate indica chimioterapie în cazurile cu       B
                | ganglioni negativi şi receptori pozitivi în
                | următoarele condiţii:
                | – tumora cu dimensiunile cuprinse între 0,6 – 1 cm,
                |   G 2 – 3, factori histologici negativi (invazie
                |   angiolimfatică, HER2/neu +++)
                | – tumora cu dimensiuni sub 1 – 2,9 cm tip tubular,
                |   coloid
Argumentare       Gradingul histologic este un factor prognostic        | III
                  important. (82 – 86)                                  | 
> Recomandare   | Se recomandă medicului să nu indice chimioterapie în    B
                | cazurile cu ganglioni negativi şi receptori negativi
                | în următoarele condiţii:
                | – tumoră cu dimensiune sub 0,5 cm
                | – boală microinvazivă
                | – tumoră cu dimensiuni sub 1 cm tip tubular, coloid
Argumentare       Dimensiunile reduse ale tumorii şi gradingul          | IIb
                  histologic G I reprezintă factori de risc scăzut      |
                  pentru agresivitatea tumorală. (82 – 86)              | 
> Opţiune       | Medicul poate indica chimioterapie în cazurile cu       B
                | ganglioni negativi şi receptori pozitivi dacă tumora
                | are dimensiunile de 1 – 2,9 cm şi este de tip
                | tubular, coloid.
Argumentare       Tipurile histologice tubular şi coloid sunt           | III
                  considerate a fi mai puţin agresive. (82 – 86)        |
                   6.1.1.2.2 Hormonoterapia 
Standard        | Medicul trebuie să indice tratamentul hormonal în       A
                | toate cazurile de cancer mamar cu receptori pozitivi.
Argumentare       Tratamentul hormonal în cazul pacientelor          | Ia
                  diagnosticate cu tumori mamare cu receptori pozitivi  |
                  are o eficienţă semnificativă, obţinându-se o scădere |
                  a progresiei bolii şi o scădere a mortalităţii.       |
                  (87 – 92)                                             | 
> Opţiune       | În cazul pacientelor cu cancer mamar aflate în          B
                | premenopauză medicul poate indica ablaţie ovariană
                | urmată de tratament cu antiestrogeni (Tamoxifenum).
Argumentare       În cazul pacientelor aflate în premenopauză, ablaţia  | IIa
                  ovariană elimină o sursă importantă de estrogeni      |
                  endogeni. (95 – 99)                                   | 
>> Opţiune  | În cazul pacientelor la care se practică ablaţia        B
                | ovariană, medicul poate indica practicarea acesteia
                | prin una din următoarele metode:
                | – chimică (analogi GnRH)
                | – chirurgicală (clasică/laparoscopică)
                | – radiologică
Argumentare       Agoniştii de GnRH reprezintă o alternativă în cazul   | III
                  pacientelor ce nu acceptă intervenţia chirurgicală,   |
                  realizând o inhibare profundă a axului                |
                  hipofizo-ovarian.                                     |
                  Metoda radiologică de ablaţie a funcţiei ovariene se  |
                  indică în cazuri excepţionale. (100 – 105)            | 
> Standard      | În cazul pacientelor aflate în postmenopauză medicul    A
                | trebuie să indice ca primă linie de tratament
                | Tamoxifenum.
Argumentare       Tamoxifenum-ul inhibă creşterea celulelor tumorale    | Ia
     mamare prin mecanism competitiv la nivelul            |
                  receptorilor estrogenici. Eficienţa sa a              |
                  fost dovedită de numeroase studii clinice, rămânând   |
                  prima opţiune de tratament. (93 – 97)                 | 
> Opţiune       | În cazul pacientelor aflate în postmenopauză medicul    A
                | poate să indice ca primă linie de tratament
                | inhibitorii de aromatază.
Argumentare       Inhibitorii de aromatază scad conversia periferică a  | Ia
                  testosteronului şi androstendionului în estriol şi    |
                  estronă, scăzând astfel nivelul estrogenilor          |
                  circulanţi, indiferent de originea lor (gonadală sau  |
               extragonadală). (100 – 101)                           | 
> Opţiune       | În cazul pacientelor aflate în postmenopauză, sau       A
                | care au ajuns în postmenopauză după un tratament de
                | 5 ani cu Tamoxifenum, medicul poate să indice
                | pacientei continuarea tratamentului pentru încă 5 ani
                | cu un inhibitor de aromatază.
Argumentare       Celulele tumorale pot dezvolta fenomenul de           | Ia
                  rezistenţă secundară la Tamoxifenum, ceea ce poate    |
                  necesita abordarea unei alte terapii hormonale.       |
                  (93 – 96)                                             |
                   6.1.2 Categoria cancerelor mamare inoperabile
 Standard        | Medicul trebuie să indice ca secvenţa terapeutică       B
                | iniţială să fie chimioterapia.
Argumentare       Încadrarea pacientelor în stadiul cancerului mamar    | IIb
                  inoperabil implică necesitatea unui tratament         |
                  sistemic iniţial, el fiind considerat un stadiu       |
                  avansat de boală. (106 – 110)                         | 
Opţiune         | Medicul poate indica şi hormonoterapie în funcţie de    B
     | statusul menopauzal şi prezenţa receptorilor
                | hormonali.
Argumentare       Hormonoterapia are efecte benefice în special în      | IIb
                  cazul pacientelor cu receptor hormonali pozitivi.     |
                  (111 – 114)                                           | 
> Standard      | Medicul trebuie să reevalueze pacienta după 4 cicluri   B
                | de chimioterapie (+/- hormonoterapie).
Argumentare       În unele cazuri răspunsul la terapia sistemică este  | III
                  favorabil şi se poate practica tratament chirurgical. |
                  (113)                                                 | 
>> Standard     | În cazul în care la reevaluarea postchimioterapie se    B
                | constată o regresiune a tumorii primare medicul
                | trebuie să indice:
                | – excizie locală largă + evidare axilară
                | urmată de
                | – radioterapia externă a sânului (50 Gy/5 săptămâni)
                | şi
                | – radioterapia externă a regiunilor ganglionare
                |   (40 Gy)
                | şi apoi
                | – completarea chimioterapiei până la 6 cicluri
Argumentare       Practicarea tratamentului conservator este posibilă   | III
                  după terapia sistemică chiar şi în cazul stadiilor    |
                  avansate. (115 – 120)                                 | 
>> Opţiune      | În cazul în care medicul constată o regresiune a        B
                | tumorii primare, el poate indica mastectomie radicală
                | modificată + radioterapia externă postoperatorie a
                | peretelui toracic şi a regiunilor ganglionare.
Argumentare       Mastectomia radicală modificată reprezintă doar       | III
                  opţiune de tratament pentru că este mai frecvent      |
                  însoţită de complicaţii (sângerare mai importantă,    |
                  dehiscenţa plăgii, efect cosmetic absent).            |
                  (118 – 121)                                           | 
>> Standard     | În cazurile stadializate iniţial ca T4 medicul          B
                | trebuie să indice o mastectomie radicală modificată
                | (MRM).
Argumentare       În cazurile cu tumori de dimensiuni mari sau cu       | III
                  extensie la peretele toracic sau piele (T4) riscul de |
                  recidivă locală este mai mare. (123)                  | 
>> Standard     | În cazurile cu:        B
                | – risc de exulcerare
                | – răspuns parţial la chimioterapie
                | – boală staţionară
                | medicul trebuie să indice mastectomie simplă (MS)
Argumentare       Mastectomia radicală modificată sau mastectomia       | III
                  simplă asigură un control local superior chirurgiei   |
                  conservatoare, necesar în aceste cazuri. (121 – 123)  | 
>> Opţiune      | În cazul:                                               B
             | – unui răspuns parţial la chimioterapie
                | – unei boli staţionare
                | sau
                | – unei boli evolutive
                | medicul poate indica:
                | – radioterapie exclusivă
 | sau
                | – chimioterapie
                | sau
                | – hormonoterapie de linia a doua
Argumentare       Chimioterapia (combinaţie mai agresivă) sau în unele  | III
                  cazuri completarea radioterapiei până la o doză       |
                  totală de 45 – 50 Gy poate avea un efect favorabil în |
                  aceste cazuri.                                        |
                  Hormonoterapia de linia a doua (inhibitorii selectivi |
                  de aromatază) are în unele cazuri efecte favorabile.  |
                  (115 – 117, 120 – 122)                                | 
                  6.1.3 Categoria cancerelor mamare metastazate
                        sau recidivate 
                  6.1.3.1 Principii de tratament 
Standard        | Pentru cazurile care se prezintă iniţial cu             B
                | metastaze, fără nici un tratament anterior, medicul
                | trebuie să aleagă decizia terapeutică funcţie de:
                | – starea generală a bolnavei
                | – numărul şi tipul localizărilor metastatice
                | – statusul receptorilor hormonali la nivelul
                |   recidivelor tumorale
Argumentare       Starea generală a bolnavei este exprimată prin        | IIb
                  indicele de performanţă (vezi anexa 4 Tabel 11.)      |
                  Numărul şi tipul localizărilor metastatice:           |
                  localizările osoase au un prognostic mai favorabil    |
 decât cele viscerale, ca şi localizările unice versus |
                  multiple.                                             |
                  Tratamentul recidivelor bolii depinde de localizarea  |
                  lor (locală, regională sau la distanţă), de           |
                  intervalul liber şi de tratamentul iniţial. Ca        |
                  regulă, fiecare recidivă indică un proces sistemic şi |
                  întotdeauna tratamentul local trebuie asociat cu unul |
       general. Opinia radioterapeutului este obligatorie.   |
                  (124 – 126)                                           | 
Standard        | Medicul trebuie să considere că principalul obiectiv    B
                | al tratamentului este ameliorarea calităţii vieţii
                | bolnavei.
Argumentare       Deoarece fiecare recidivă indică un proces sistemic   | III
                  prognosticul acestor paciente este în general         |
                  rezervat, supravieţuirea fiind redusă. (125)          | 
Standard        | Medicul trebuie să indice hormonoterapia ca tratament | B
                | de elecţie.
Argumentare       Scopul acestui tratament este prelungire              | IIb
                  supravieţuirii fără boală şi scăderea riscului de     |
                  cancer controlateral. (124, 127)                      | 
> Opţiune       | Medicul poate indica asocierea chimioterapiei cu        B
                | hormonoterapia.

Argumentare       În special în cazul recidivelor precoce, acestea pot  | III
                  fi considerate ca fiind o dovadă a rezistenţei bolii  |
                  la chimioterapie şi/sau hormoterapie prin prezenţa    |
                  unor clone celulare rezistente, prezente de la        |
                  început şi care au început să prolifereze la un       |
                  moment dat. (124, 127)                                | 
Standard        | Medicul trebuie să indice mastectomia simplă pentru     B
                | tratamentul recidivei locale apărute după tratament
                | conservator.
Argumentare       Studiile existente nu arată o diferenţă semnificativă | IIb
                  în ceea ce priveşte supravieţuirea pe termen lung     |
                  între mastectomia „de salvare” în comparaţie cu       |
                  reexciziile repetate.                                 |
                  Mastectomia este însă întotdeauna indicată atunci     |
                  când este suspectată multicentricitatea. (128 – 130)  | 
Opţiune         | Medicul poate indica practicarea unei noi               B
                | sectorectomii dacă pacienta solicită conservarea
                | sânului.
Argumentare       În cazurile în care recidiva locală este asociată cu  | III
                  metastaze la distanţă, prognosticul nu mai este       |
                  influenţat de terapia locală, mutilantă, motiv pentru |
                  care operaţiile radicale pot fi evitate. (130, 131)   | 
> Standard      | Medicul trebuie să îi explice pacientei riscul mai      B
                | mare de recidivă în cazul conservării sânului.
Argumentare       Opţional se poate face din nou o excizie locală       | III
                  largă, însă rata de noi recidive locale este mare şi  |
                  pacienta trebuie să îşi asume acest risc. (130, 131)  | 
Standard        | Medicul trebuie să excizeze în ţesut sănătos            B
                | recidivele locale după MRM.
Argumentare       Obţinerea marginilor negative este esenţială pentru   | III
                  controlul local. (128, 130)                           | 
> Standard      | Medicul trebuie să indice post-operator radioterapia    B
                | externă a peretelui toracic în cazul în care aceasta
     | nu a fost efectuată la tratamentul iniţial.
Argumentare       Dacă tratamentul primar de conservare a sânului a     | IIb
                  inclus şi iradierea postoperatorie, repetarea         |
                  acesteia este posibilă doar după câţiva ani (în medie |
                  5 ani), altfel rata complicaţiilor datorate iradierii |
                  este inacceptabil de mare. (115, 116)                 | 
Recomandare     | În cazurile în care se poate aplica tratament           B
      | chirurgical se recomandă medicului:
                | – să extirpe pe cât posibil recidivele ganglionare
                |   regionale
                | apoi
                | – să indice radioterapia externă a ariilor regionale
                |  ganglionare interesate dacă acest tratament nu a
                |   fost efectuat iniţial
Argumentare       Radioterapia contribuie la scăderea ratei de recidivă | III
                  locală însă poate fi aplicată doar după un interval   |
      de timp suficient de lung (în medie 5 ani) de la      |
                  tratamentul iniţial. (115, 116, 139)                  | 
                  6.1.3.2 Tratamentul sistemic al bolii metastatice 
Standard        | Medicul trebuie să considere că tratamentul sistemic    B
                | al bolii metastatice depinde de statusul receptorilor
                | estrogenici şi de tipul de metastaze.
Argumentare       Numărul şi tipul localizărilor metastatice:           | IIb
                  localizările osoase au un prognostic mai favorabil    |
                  decât cele viscerale, ca şi localizările unice versus |
                  multiple.                                             |
                  Fiecare recidivă indică un proces sistemic şi         |
                  întotdeauna tratamentul local trebuie asociat cu unul |
                  general. (139)                                        | 
                  6.1.3.2.1 Pentru cazurile cu RE/RP pozitivi,
                            determinări secundare numai osoase/ţesuturi
                            moi sau determinări secundare viscerale
                            asimptomatice 
Standard        | Medicul trebuie să indice Hormonoterapie de linia a     B
                | doua (inhibitori de aromatază), dacă pacienta a
                | efectuat tratament antiestrogenic cu durata de sub
                | un an (indiferent dacă pacienta este în
                | pre/post-menopauză).
Argumentare       Apariţia recidivelor la un interval mai mic de un an  | IIb
                  de la începerea tratamentului antiestrogenic necesită |
                  aplicarea unui tratament mai eficient. (132 – 134)    | 
Standard        | În cazul pacientelor aflate în postmenopauză, medicul   B
              | trebuie să indice inhibitori de aromatază, dacă
                | pacienta:
                | – nu a efectuat tratament antiestrogenic
                | sau
                | – a încheiat acest tratament cu mai mult de un an
 |   în urmă
Argumentare       Inhibitorii de aromatază sunt consideraţi superiori   | IIa
                  ca tratament în cazul pacientelor aflate în           |
                  postmenopauză, cu determinări secundare metastatice,  |
 faţă de Tamoxifenum. (140 – 145)                      | 
Opţiune         | În cazul pacientelor aflate în postmenopauză, medicul   B
                | poate indica antiestrogeni dacă pacienta:
                | – nu a efectuat tratament antiestrogenic
             | sau
                | – a încheiat acest tratament cu mai mult de un an în
                |   urmă
Argumentare       Metastazele au în general receptori hormonali ca şi   | III
                  tumora primară. (140 – 145)          | 
Standard        | În cazul pacientelor aflate în premenopauză, medicul    B
                | trebuie să indice antiestrogeni dacă pacienta:
                | – nu a efectuat tratament antiestrogenic
                | sau
                | – a încheiat acest tratament cu mai mult de un an
                |   în urmă
Argumentare       Tamoxifenumul inhibă creşterea celulelor metastatice  | IIb
                  prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor      |
                  estrogenici. (135 – 138)                              | 
Opţiune         | În cazul pacientelor aflate în premenopauză, medicul    B
                | poate indica şi inhibiţia funcţiei ovariene dacă
                | pacienta:
                | – nu a efectuat tratament antiestrogenic
                | sau
                | – a încheiat acest tratament cu mai mult de un an în
                |   urmă
Argumentare       Terapia combinată este preferată pentru că s-a        | III
                  constat o rată de răspuns mai bună la tratament,      |
                  scăderea semnificativă a progresiei bolii şi deci     |
                  scăderea mortalităţii prin cancer de sân.             |
                  Asocierea GnRH nu determină efecte secundare mai      |
                  accentuate. (137)                                     | 
Standard        | Medicul trebuie:                                         B
                | – să indice întreruperea tratamentului hormonal
                | şi
                | – să indice chimioterapie
                | în următoarele circumstanţe:
                | – progresia bolii
                | – în absenţa beneficiului clinic după 3 luni
                | – apariţia metastazelor viscerale
Argumentare       În aceste cazuri este necesar un tratament mai        | III
                  agresiv, chimioterapia acţionând la nivelul           |
                  metastazelor viscerale. (146, 147)                    | 
Standard        | În cazurile cu metastaze osoase medicul trebuie să      B
                | indice administrarea unor inhibitori de osteoclaste
                | (bisfosfonaţi) în asociere cu calcium şi
                | Ergocalciferolum (vitamina D2)
Argumentare       Bisfosfonaţii previn sau întârzie apariţia          | III
                  complicaţiilor osoase la pacientele cu metastaze      |
                  osoase, au efect antialgic şi citotoxic asupra        |
                  celulelor tumorale. (Vezi anexa 4 Tabel 10). (148)    |
                   6.1.3.2.2 Pentru cazurile cu RE/RP negativi,determinări secundare viscerale simptomatice sau hormono-refractare 
Standard        | În cazul în care există supraexpresia HER2 medicul      B
      | trebuie să indice administrarea Trastuzumab.
Argumentare       Identificarea supraexpresiei tumorale a genei HER2    | IIb
                  are un rol esenţial în identificarea pacientelor care |
                  pot beneficia de tratament cu anticorpi monoclonali   |
                  anti HER2 de tip Trastuzumab. (149 – 151)             | 
Opţiune         | În cazul în care există supraexpresia HER2 medicul      B
                | poate indica şi chimioterapie.
Argumentare       Există studii retrospective care sugerează că         | III
                  supraexpresia oncogenei HER2 poate constitui un       |
                  factor predictiv al răspunsului la chimioterapie.     |
                  S-a constatat o prelungire semnificativă a          |
                  intervalului liber de boală şi o prelungire a         |
                  supravieţuirii în cazul pacientelor cu supraexpresia  |
                  HER2 cărora li s-au administrat scheme de tratament   |
                  bazate pe antracicline. (149 – 151)                   | 
Standard        | În cazul în care nu există supraexpresia HER2 medicul   B
                | trebuie să indice doar chimioterapie.
Argumentare       Tratamentul cu anticorpi monoclonali anti HER2 de tip | IIa
                  Trastuzumab în aceste cazuri nu are efect.            |
                  (149 – 151)                                           | 
> Standard      | Dacă după 3 serii de chimioterapie nu există răspuns    B
                | sau statusul de performanţă ECOG (vezi anexa 4,
                | Tabel 12) este peste 3, medicul trebuie să indice
                | doar tratament simptomatic.
Argumentare       În aceste cazuri efortul terapeutic se concentrează   | III
                  doar asupra îmbunătăţirii calităţii vieţii. (152)     | 
                  6.2 Cancerul mamar în timpul sarcinii şi în postpartum 
Standard        | Medicul trebuie să adapteze conduita terapeutică în     B
                | funcţie de vârsta sarcinii şi de solicitarea
                | exprimată în scris de pacientă, după consilierea sa.
Argumentare       Abordarea medicală a gravidei cu cancer de sân        | IIa
                  implică o comunicare apropiată cu pacienta, familia   |
                  ei şi cu echipa medicală implicată în îngrijirea ei.  |
                  (160 – 162)                                           | 
Standard        | Pentru tratamentul cancerului mamar din timpul          E
                | sarcinii medicul trebuie să obţină consimţământul
                | informat al pacientei.
Argumentare       Pacienta este aceea care, pe deplin informată,        |
                  trebuie să ia o decizie în legătură cu sarcina.       |
                  (160 – 162)                   |
                   6.2.1 Cancerul mamar diagnosticat în timpul
                        Trimestrului I 
Recomandare     | În cazurile în care neoplasmul de sân este              B
                | diagnosticat în primul trimestru de sarcină, se
                | recomandă ca medicul să indice avortul terapeutic.
Argumentare       Avortul terapeutic se recomandă în special dacă       | IIa
                  există riscul afectării produsului de concepţie       |
                  secundar tratamentelor propuse (citostatic şi         |
                  iradiant). (153 – 159)                                | 
> Standard      | După efectuarea avortului terapeutic, medicul trebuie   B
                | să respecte aceleaşi principii terapeutice ca la
                | femeia negravidă, pentru tratamentul cancerului
                | mamar.
> Argumentare     Tratamentul cancerului de sân trebuie să adere la     | III
                  aceleaşi criterii şi nu trebuie amânat din cauza      |
               sarcinii/întreruperii sarcinii. (159 – 161)           | 
Standard        | Medicul trebuie să nu indice chimioterapie în           B
                | trimestrul I de sarcină, dacă pacienta doreşte
                | păstrarea sarcinii.
Argumentare       Administrarea chimioterapiei în primul trimestru de   | III
                  sarcină se asociază cu o incidenţă crescută de moarte |
                  fetală in utero şi de malformaţii congenitale.        |
                  (155 – 158)                                      |
                   6.2.2 Cancerul mamar diagnosticat în timpul
                        Trimestrului II şi III de sarcină 
Recomandare     | Dacă neoplasmul mamar este diagnosticat în              B
                | trimestrul II sau III de sarcină, se recomandă ca
                | medicul să indice chimioterapie urmată de tratament
                | chirurgical.
Argumentare       Agenţii chimioterapeutici utilizaţi curent în         | IIb
                  tratamentul iniţial al pacientelor cu cancer de sân   |
                  sunt relativ siguri (clasa D după FDA) atunci când    |
                  sunt administraţi în trimestrul II şi III de sarcină. |
                  (154 – 158)           | 
Standard        | Pentru cazurile de cancer de sân diagnosticate în       B
                | timpul sarcinii, medicul trebuie să indice
                | mastectomia radicală modificată (MRM).
Argumentare       Mastectomia radicală modificată are avantajul că în   | III
                  majoritatea cazurilor nu necesită radioterapie        |
                  ulterioară, dăunătoare fătului. (159 – 162)           | 
Opţiune         | Medicul poate indica în cazuri bine individualizate     B
              | tratamentul conservator.
Argumentare       Tratamentul conservator poate fi o opţiune în cazul   | III
                  pacientelor diagnosticate cu cancer de sân la         |
                  sfârşitul trimestrului II sau începutul          |
                  trimestrului III de sarcină, când radioterapia poate  |
                  fi amânată până după naştere.                         |
                  Efectul cosmetic al tratamentului conservator la      |
                  gravide este scăzut datorită modificărilor            |
                  arhitecturale fiziologice ce apar în sarcină.         |
                  (163 – 165)                                           | 
Standard        | Medicul trebuie să indice ca radioterapia să fie        B
                | utilizată doar după naştere.
Argumentare       Riscul fetal consecutiv radioterapiei este important. | III
                  (166 – 175)                                           |
                   6.3 Sarcina după cancer mamar 
Recomandare     | Se recomandă ca medicul să indice o perioada de         B
                | aşteptare de 2,5 – 3 ani de la terminarea terapiei,
                | înaintea permiterii unei sarcini.
Argumentare       Majoritatea recurenţelor bolii apar în primii doi ani | III
                  de la tratament.                                      |
                  Sarcina nu se recomandă pe durata tratamentului cu    |
                  Tamoxifenum datorită posibilelor efecte teratogene.   |
                  În cazul pacientelor tratate pentru cancer de sân,    |
                  contracepţia hormonală este contraindicată,           |
                  recomandându-se în general metode tip „barieră”.      |
                  (176 – 178)                                      |
                   6.4 Cancerul mamar ocult cu debut axilar 
Standard        | În cazurile de cancer mamar ocult cu debut axilar       B
                | medicul trebuie să precizeze diagnosticul prin
 | practicarea biopsiei ganglionare axilare.
Argumentare       În faţa unei adenopatii axilare atitudinea corectă    | III
                  vizează depistarea etiologiei maligne a acesteia.     |
                  (179 – 182)              | 
Standard        | În cazurile de cancer mamar ocult cu debut axilar       B
                | medicul trebuie să excludă alte posibile tumori
                | primare care pot da metastaze axilare.
Argumentare       Tumorile localizate la nivel tiroidian, pulmonar,     | III
                  gastric, pancreatic şi colorectal pot determina       |
                  metastaze axilare cu histologie asemănătoare. (185)   | 
Opţiune         | Pentru evidenţierea tumorii mamare medicul poate   | B
                | indica:
                | – mamografie bilaterală faţă şi profil
                | – ecografie mamară
                | – tomografie computerizată
                | – rezonanţă magnetică nucleară
Argumentare       Deşi există numeroase cauze ale adenopatiei axilare   | III
                  (limfoame, adenocarcinoame, cauze inflamatorii) sânul |
                  trebuie explorat înaintea altor organe.               |
                  (185, 188 – 194)       | 
> Standard      | În cazul în care se identifică tumora primară,          B
                | medicul trebuie să indice acelaşi tratament ca în
                | cazul cancerului mamar operabil.
Argumentare       Identificarea tumorii primare reprezintă primul pas   | III
                  în stabilirea conduitei terapeutice. (183)            | 
> Standard      | În cazurile de cancer mamar ocult cu debut axilar în    B
                | care tumora primară nu a putut fi identificată,
                | medicul trebuie să indice:
                | – practicarea mastectomiei radicale modificate.
                |   sau
                | – să îndrume pacienta către serviciul oncologic
                |   pentru radioterapia externă a întregului sân
    |   (DT = 50 – 55 Gy).
Argumentare       Leziunile pot fi infraclinice, însă plurifocale,      | III
                  sau multicentrice, ceea ce justifică practicarea      |
                  mastectomiei radicale modificate. (195)               |
               Radioterapia poate fi o alternativă la tratamentul    | IIb
                  chirurgical, oferind rezultate asemănătoare           |
                  mastectomiei în ceea ce priveşte supravieţuirea.      |
                  (196 – 198)                                        | 
>> Opţiune      | În cazurile de cancer mamar ocult cu debut axilar în    B
                | care tumora primară nu a putut fi identificată
                | medicul poate îndruma pacienta către serviciul
        | oncologic şi pentru radioterapia axilei
                | (DT = 50 – 55 Gy).
Argumentare       Rolul radioterapiei axilare în cancerul mamar ocult   | IIb
                  cu debut axilar este de a micşora rata metastazelor   |
 la distanţă. (196 – 198)                              | 
Standard        | Medicul trebuie să indice tratamentul sistemic          B
                | conform recomandărilor din stadiului IIB.
Argumentare       Tumorile oculte clinic dar cu adenopatie axilară      | III
                  prezentă se încadrează în stadiul T_1 N_1-2M_0.       |
                  (195 – 197)                                           |
                   6.5 Boala Paget a sânului 
Recomandare     | Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine în      B
                | boala Paget se recomandă medicului să practice
                | examen citologic şi/sau examen histopatologic
                | (biopsie mamelonară).
Argumentare       Diagnosticul pozitiv al bolii Paget este              | IIa
                  histopatologic, prin evidenţierea celulelor Paget.    |
                  Produsul biologic ideal trebuie să furnizeze          |
                  anatomopatologului material vizând atât canalele      |
     galactofore cât şi epidermul. (199)                   | 
Standard        | În cazul în care pacienta nu doreşte conservarea        C
                | sânului, medicul trebuie să practice mastectomie
                | simplă.
Argumentare       Mastectomia simplă este cea mai folosită tehnică,     | IV
                  limfadenectomia axilară nefiind necesară. (200 – 203) | 
Standard        | În cazul în care pacienta doreşte conservarea           B
                | sânului, pentru tratamentul bolii Paget, medicul
                | trebuie să practice o excizie largă a cadranului
                | central asociată cu radioterapia postoperatorie.
Argumentare       Radioterapia postoperatorie creşte eficacitatea       | IIb
                  intervenţiei conservatoare, scăzând rata de recidivă  |
                  locală (de la 40% la 11%). (204 – 209, 211, 212)      | 
Standard        | În prezenţa unei componente invazive, medicul trebuie   B
                | să practice şi limfadenectomia axilară
            | (nivel I şi II).
Argumentare       Prezenţa unei componente invazive reprezintă un risc  | IIb
                  crescut de afectare a ganglionilor axilari. (210)     | 
    7 URMĂRIRE ŞI MONITORIZARE 
Standard        | Medicul trebuie să urmărească bolnavele tratate         B
                | pentru cancer mamar prin examen clinic şi mamografic.
Argumentare       Examenul clinic şi mamografic permit identificarea    | III
                  unor posibile recidive locale. (1 – 4)   | 
Standard        | În cazul unei simptomatologii suspecte pentru           B
                | metastaze la distanţă (semnalată de obicei de
                | bolnavă), medicul trebuie să indice şi alte metode
                | de investigare.
Argumentare       Posibila prezenţă a metastazelor la distanţa trebuie  | III
                  investigată în vederea instituirii tratamentului      |
                  adecvat. (1 – 4)                                      | 
Standard        | Medicul trebuie să indice ca examinări de rutină:       B
                | – hemoleucograma
                | – fosfataza alcalină
                | – mamografie la 6 luni după încheierea tratamentului
                |   iniţial şi apoi anual
                | – radioscopie pulmonară anual
                | – ecografie de abdomen superior anual
                | – examen ginecologic anual
Argumentare       Aceste investigaţii se recomandă pentru depistarea    | III
                  celor mai frecvente localizări metastatice (sân       |
                  operat/contralateral, osoase, pulmonare, hepatice).   |
                  Examinarea ginecologică este obligatorie în special   |
                  în cazul pacientelor aflate sub tratament cu          |
                  Tamoxifenum. (5 – 9, 12 – 15)                         | 
Standard        | Medicul trebuie să indice control prin examen clinic    B
                | astfel:
                | – în primul an la intervale de 3 luni
                | – în al doilea an la intervale de 6 luni
                | – începând cu al 3-lea an, la intervale anuale
Argumentare       Majoritatea recurenţelor bolii apar în primii doi ani | III
                  de la tratamentul primar. (1 – 3)                     | 
Recomandare     | Se recomandă medicului să nu indice determinarea        B
                | CA15 – 3 şi ACE ca examinări de rutină.
Argumentare       CA15 – 3 şi ACE au semnificaţie limitată. (9 – 11)    | III 
    8 ASPECTE ADMINISTRATIVE 
Recomandare     | Se recomandă ca fiecare unitate medicală în care se     E
                | efectuează tratamentul pacientelor cu cancer mamar,
                | să îşi redacteze protocoale proprii bazate pe
                | prezentele standarde. 
Standard        | Pentru tratamentul cancerului mamar medicul trebuie     E
                | să colaboreze cu oncologul (chimioterapeut, radiolog)
                | şi anatomopatolog. 
Standard        | Medicul trebuie să îndrume pacientele diagnosticate     E
                | cu cancer mamar pre sau post-tratament către
                | consiliere psihologică (în cadrul spitalului sau
                | extern). 
Standard        | Tratamentul chirurgical al pacientele diagnosticate     E
                | cu cancer mamar trebuie efectuat numai de medicul
                | ginecolog/chirurg generalist cu supraspecializare în
                | oncologie. 
Standard        | Spitalele în care se realizează tratamentul             E
                | pacientelor diagnosticate cu cancer de sân trebuie
                | să aibă un laborator anatomo-patologic funcţional
                  Laboratorul de anatomie patologică trebuie să         |
                  asigure:                                              |
                  – examen extemporaneu al piesei tumorale              |
                  – examinarea la parafină a piesei tumorale şi a       |
                    ganglionilor                                        |
                  – imunohistochimie  | 
Standard        | În cazul în care în spitalul în care s-a practicat      E
                | tratamentul chirurgical nu există posibilitatea
                | radioterapiei/chimioterapiei postoperatorii, medicul
                | trebuie să îndrume pacienta către un alt spital cu
                | dotarea necesară, şi cu care spitalul trimiţător are
                | contract.
  
    9 BIBLIOGRAFIE
     Introducere
    1. Centrul de Calcul, Statistică Sanitară şi Documentare Medicală: Registrul Naţional de Cancer, MS, Bucureşti.
    2. N. Ghilezan A.C. Rancea, C. Vitoc, G. Peltecu, R. Anghel, M. Dediu, L. Minea: Cancerul mamar: ghid de diagnostic şi tratament. Radioterapie şi Oncologie Medicală. 2006, 1:16-26.
     Evaluare şi diagnostic
    1. N. Ghilezan A.C. Rancea, C. Vitoc, G. Peltecu, R. Anghel, M. Dediu, L. Minea: Cancerul mamar: ghid de diagnostic şi tratament. Radioterapie şi Oncologie Medicală. 2006, 1:16-26.
    2. Layfield LJ, Chrischilles EA, Cohen Mb, Bottles K. The palpable breast nodule: A cost-effectiveness analysis of alternate diagnosis approaches. Cancer 1993; 72:1642-1651.
    3. Walker GM, Foster RS Jr, McKegney Cp. McKegney FP. Breast biopsy: A comparison of outpatient and inpatient experience. Arch Surg 1978; 11:942-946.
    4. Koss LG. The palpable breast nodule: A cost-effectiveness analysis of alternate diagnosis approaches. The role of the needle aspiration biopsy. Cancer 1993; 72:1499-1502.
    5. Frantzen S, Zajicek J. Aspiration biopsy in diagnosis of palpable lesions of the breast. Critical review of 3479 consecutive biopsies. Acta Radiol ther biol 1968; 7:241-262.
    6. Zajdela A, Ghossein NA, Pilleron JP, Ennuyer A. The value of aspiration cytology in the diagnosis of breast cancer: Experience at the Foundation Curie. Cancer 1975; 35:499-506.
    7. Zalicek J, Caspersson T, Jakobsson, et al. Cytologic diagnosis of mammary tumors from aspiration biopsy smears. Comparison of cytologic and histologic findings in 2111 lesions and diagnostic use of cytophometry. Acta Cytol 1970; 14:370-376.
    8. Feldman PS, Covel JL. Breast and lung, in fine needle aspiration cytology and its clinical application. Chicago, American Society of Clinical Pathologists Press, 1985:27-43.
    9. Abati A, Abele J, Bacus S, et al. National cancer Institute Conference, Bethesda, MD, October, 1997. The uniform approach to breast fine-needle aspiration biopsy. Am J Surg 1997; 174:371-385.
    10. Lee KR, Foster Jr RS, Papillo JL, Fine needle aspiration of the breast – Importance of the aspirator. Acta Cytologica 1987; 31:281-284.
    11. Innes DJ Jr, Feldman PS. Comparison of diagnostic results obtained by fine-needle aspiration cytology and Tru-Cut or open biopsies. Acta Cytol 1983; 27:350-354.
    12. Foster, RS. Techniques for diagnosis of palpable breast masses. In: Diseases of the Breast, Harris, J, Lippman, ME, Morrow, M, Hellman, S (Eds), Lippincott-Raven, Philadelphia 1996.
    13. Antley, CM, Mooney, EE, Layfield, LJ. A comparison of accuracy rates between open biopsy, cutting-needle biopsy, and fine-needle aspiration biopsy of the breast; a 3-year experience. Breast Journal 1998; 4:3.
    14. The palpable breast lump: information and recommendations to assist decision-making when a breast lump is detected. The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. Canadian Association of Radiation Oncologists [see comments]. CMAJ 1998; 158 Suppl 3:S3.
    15. Morrow M, Harris JR: Local management of invasive cancer: Breast. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Kent Osborne C. Edts. Diseases of the Breast 3rd Edition, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004, pp. 719-745.
    16. National Comprehensive Cancer Network: Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer. Version 2. 2005.
    17. Stendahl, M, Ryden, L, Nordenskjold, B, et al. High progesterone receptor expression correlates to the effect of adjuvant tamoxifen in premenopausal breast cancer patients. Clin Cancer Res 2006; 12:4614.
    18. Lacroix, M, Querton, G, Hennebert, P, et al. Estrogen receptor analysis in primary breast tumors by ligand-binding assay, immunocytochemical assay, and northern blot: a comparison. Breast Cancer Res Treat 2001; 67:263.
    19. Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56:106. 2.
    20. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER*Stat Database: Mortality – All COD, Public-use with state, total US (1969 – 2003). www.seer.cancer.gov.
    21. Weaver, DL, Rosenberg, RD, Barlow, WE, et al. Pathologic findings from the Breast Cancer Surveillance Consortium: population-based outcomes in women undergoing biopsy after screening mammography. Cancer 2006; 106:732.
    22. Humphrey, LL, Helfand, M, Chan, BK, Woolf, SH. Breast cancer screening: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137:347.
    23. Nystrom, L, Andersson, I, Bjurstam, N, et al. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet 2002; 359:909.
    24. Freedman, DA, Petitti, DB, Robins, JM. On the efficacy of screening for breast cancer. Int J Epidemiol 2004; 33:43.
    25. Breast cancer screening. In: IARC Handbook of cancer prevention, Vol 7, Vainio, H, Bianchini, F (Eds), Lyon IARC Press, Lyon, France, 2002.
    26. National Cancer Institute. Breast Cancer (PDQ(R)): Screening. Available at: cancer.gov/cancertopics/pdq/screening/breast/healthprofessional (Accessed November 15, 2006).
    27. Gotzsche, PC, Nielsen, M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD001877.
    28. Elmore, JG, Reisch, LM, Barton, MB, et al. Efficacy of breast cancer screening in the community according to risk level. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1035.
    29. Morrow, M, Strom, EA, Bassett, LW, et al. Standard for breast conservation therapy in the management of invasive breast carcinoma. CA Cancer J Clin 2002; 52:277.
    30. Whelan, T, Olivotto, I, Levine, M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: breast radiotherapy after breast-conserving surgery (summary of the 2003 update). CMAJ 2003; 168:437.
    31. Scarth, H, Cantin, J, Levine, M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: mastectomy or lumpectomy? The choice of operation for clinical stages I and II breast cancer (summary of the 2002 update). CMAJ 2002; 167:154.
    32. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed, Greene, FL, Page, DL, Fleming, ID, et al (Eds), Springer-Verlag, New York 2002. p. 223.
    33. Brito, RA, Valero, V, Buzdar, AU, et al. Long-term results of combined-modality therapy for locally advanced breast cancer with ipsilateral supraclavicular metastases: The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 2001; 19:628.
    34. Olivotto, IA, Chua, B, Allan, SJ, et al. Long-term survival of patients with supraclavicular metastases at diagnosis of breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21:851.
    35. Huang, EH, Strom, EA, Valero, V, et al. Locoregional treatment outcomes for breast cancer patients with ipsilateral supraclavicular metastases at diagnosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67:490.
    36. Tai, P, Yu, E, Shiels, R, et al. Short- and long-term cause-specific survival of patients with inflammatory breast cancer. BMC Cancer 2005; 5:137.
    37. Smart, CR, Byrne, C, Smith, RA, et al. Twenty-year follow-up of the breast cancers diagnosed during the Breast Cancer Detection Demonstration Project. CA Cancer J Clin 1997; 47:134.
    38. Hortobagyi, GN, Sinigletary, SE, Strom, EA. Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. In: Diseases of the Breast, Harris, JR, Lippman, ME, Morrow, M, Osborne, CK (Eds) 2nd Ed, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2000.
    39. Ezzat, AA, Ibrahim, EM, Raja, MA, et al. Locally advanced breast cancer in Saudi Arabia: high frequency of stage III in a young population. Med Oncol 1999; 16:95.
    40. Hance, KW, Anderson, WF, Devesa, SS, et al. Trends in inflammatory breast carcinoma incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program at the National Cancer Institute. J Natl Cancer Inst 2005; 97:966.
    41. Rubens, RD, Bartelink, H, Engelsman, E, et al. Locally advanced breast cancer: the contribution of cytotoxic and endocrine treatment to radiotherapy. An EORTC Breast Cancer Co-operative Group Trial (10792). Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25:667.
    42. Gazet, JC, Ford, HT, Coombes, RC. Randomised trial of chemotherapy versus endocrine therapy in patients presenting with locally advanced breast cancer (a pilot study). Br J Cancer 1991; 63:279.
    43. Bartelink, H, Rubens, RD, van der, Schueren E, Sylvester, R. Hormonal therapy prolongs survival in irradiated locally advanced breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 1997; 15:207.
    44. Smith, IC, Heys, SD, Hutcheon, AW, et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002; 20:1456.
    45. Hutcheon, AW, Heys, SD, Sarkar, TK, et al. Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: a five year update of the Aberdeen trial. Presented at the 26th annual San Antonio Breast Cancer Symposiom, San Antonio, TX, December 2003 (abstract 11).
    46. Grohn, P, Heinonen, E, Klefstrom, P, Tarkkanen, J. Adjuvant postoperative radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy in stage III breast cancer. Cancer 1984; 54:670.
    47. Rivkin, SE, Green, S, Metch, B, et al. Adjuvant CMFVP versus melphalan for operable breast cancer with positive axillary nodes: 10-year results of a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1989; 7:1229.
    48. Klefstrom, P, Grohn, P, Heinonen, E, et al. Adjuvant postoperative radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy in stage III breast cancer. II. 5-year results and influence of levamisole. Cancer 1987; 60:936.
    49. Spangenberg, JP, Nel, CJ, Anderson, JD, Doman, MJ. A prospective study of the treatment of stage III breast cancer. S Afr J Surg 1986; 24:57.
    50. Olson, J, Neuberg, D, Pandya, KJ. The role of radiotherapy in the management of operable locally advanced breast carcinoma. Result of a trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer 1997; 79:1138.
    51. Swain, SM, Sorace, RA, Bagley, CS, et al. Neoadjuvant chemotherapy in the combined modality approach of locally advanced nonmetastatic breast cancer. Cancer Res 1987; 47:3889.
    52. Cocconi, G, di Blasio, B, Bisagni, G, et al. Neoadjuvant chemotherapy or chemotherapy and endocrine therapy in locally advanced breast carcinoma. A prospective, randomized study. Am J Clin Oncol 1990; 13:226.
    53. Shenkier, T, Weir, L, Levine, M, et al. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer.
    54. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer. CMAJ 2004; 170:983.
    55. Benson JR, Baum M. Changing philosophical perspectives in breast cancer, in Breast Cancer: New horizons in research and treatment, editori: JS Tobias, J Houghton, IC Henderson, Ed Arnold Londra, 2001:12-29.
    56. Haywood J, Caleffi M. The significance of local control in the primary treatment of breast cancer. Arch Surg 1987; 122:1244-1249.
    57. Recht A, Gray R, Davidson NE et al. Locoregional failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation: experience of the Eastern Cooperative Oncology Group. JCO 1999; 17:1689-1700.
    58. Hellman S. Stopping metastases at their sources. NEJM 1997; 337:996-997.
    59. Hortobagyi, G, Ames, FC, Buzdar, AU. Management of stage III breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer 1988; 62:2507.
    60. Bonadonna, G, Valagussa, P, Brambilla, C, et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998; 16:93.
    61. Merajver, SD, Weber, BL, Cody, R, et al. Breast conservation and prolonged chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15:2873.
    62. Makris, A, Powles, TJ, Ashley, SE, et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol 1998; 9:1179.
    63. Touboul, E, Buffat, L, Lefranc, JP, et al. Possibility of conservative local treatment after combined chemotherapy and preoperative irradiation for locally advanced noninflammatory breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34:1019. 
    Conduită
    1. Haywood J, Caleffi M. The significance of local control in the primary treatment of breast cancer. Arch Surg 1987; 122:1244-1249.
    2. Hellman S. Stopping metastases at their sources. NEJM 1997; 337:996-997.
    3. Whelan, T, Olivotto, I, Levine, M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: breast radiotherapy after breast-conserving surgery (summary of the 2003 update). CMAJ 2003; 168:437.
    4. Scarth, H, Cantin, J, Levine, M. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: mastectomy or lumpectomy? The choice of operation for clinical stages I and II breast cancer (summary of the 2002 update). CMAJ 2002; 167:154.
    5. Wazer, DE, DiPetrillo, T, Schmidt-Ullrich, R, et al. Factors influencing cosmetic outcome and complication risk after conservative surgery and radiotherapy for early-stage breast carcinoma. J Clin Oncol 1992; 10:356.
    6. Mills, JM, Schultz, DJ, Solin, LJ. Preservation of cosmesis with low complication risk after conservative surgery and radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39:637.
    7. Beadle, GF, Silver, B, Botnick, L, et al. Cosmetic results following primary radiation therapy for early breast cancer. Cancer 1984; 54:2911.
    8. Bellon, JR, Come SE, Gelman, RS, et al. Sequencing of chemotherapy and radiation for patients with early stage breast cancer: Updated results of a prospective randomized trial (abstract). ASTRO Proceedings, 2001: Int J Rad Oncol Biol Phys 2001: 51:2. (plenary abstract 4).
    9. Cabioglu, N, Hunt, KK, Sahin, AA, et al. Role for intraoperative margin assessment in patients undergoing breast-conserving surgery. Ann Surg Oncol 2007; 14:1458.
    10. Ferreiro, JA, Gisvold, JJ, Bostwick, DG. Accuracy of frozen-section diagnosis of mammographically directed breast biopsies. Results of 1,490 consecutive cases. Am J Surg Pathol 1995; 19:1267.
    11. Johnson, AT, Henry-Tillman, R, Klimberg, VS. Breast conserving surgery: optimizing local control in the breast with the assessment of margins. Breast Dis 2001; 12:35.
    12. Fleck, R, McNeese, MD, Ellerbroek, NA, et al. Consequences of breast irradiation in patients with pre-existing collagen vascular diseases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17:829.
    13. Morris, MM, Powell, SN. Irradiation in the setting of collagen vascular disease: acute and late complications. J Clin Oncol 1997; 15:2728.
    14. Ross, JG, Hussey, DH, Mayr, NA, Davis, CS. Acute and late reactions to radiation therapy in patients with collagen vascular diseases. Cancer 1993; 71:3744.
    15. Chen, AM, Obedian, E, Haffty, BG. Breast-conserving therapy in the setting of collagen vascular disease. Cancer J 2001; 7:480.
    16. Phan, C, Mindrum, M, Silverman, C, et al. Matched-control retrospective study of the acute and late complications in patients with collagen vascular diseases treated with radiation therapy. Cancer J 2003; 9:461.
    17. Morrow, M, Keeney, K, Scholtens, D, et al. Selecting patients for breast-conserving therapy: the importance of lobular histology. Cancer 2006; 106:2563.
    18. Peiro, G, Bornstein, BA, Connolly, JL, et al. The influence of infiltrating lobular carcinoma on the outcome of patients treated with breast-conserving surgery and radiation therapy. Breast Cancer Res Treat 2000; 59:49.
    19. Kunos, C, Latson, L, Overmoyer, B, et al. Breast conservation surgery achieving > or = 2 mm tumor-free margins results in decreased local-regional recurrence rates. Breast J 2006; 12:28.
    20. McIntosh, A, Freedman, G, Eisenberg, D, Anderson, P. Recurrence rates and analysis of close or positive margins in patients treated without re-excision before radiation for breast cancer. Am J Clin Oncol 2007; 30:146.
    21. Gibson, GR, Lesnikoski, BA, Yoo, J, et al. A comparison of ink-directed and traditional whole-cavity reexcision for breast lumpectomy specimens with positive margins. Ann Surg Oncol 2001; 8:693.
    22. Cabioglu, N, Hunt, KK, Sahin, AA, et al. Role for intraoperative margin assessment in patients undergoing breast-conserving surgery. Ann Surg Oncol 2007; 14:1458.
    23. Ferreiro, JA, Gisvold, JJ, Bostwick, DG. Accuracy of frozen-section diagnosis of mammographically directed breast biopsies. Results of 1,490 consecutive cases. Am J Surg Pathol 1995; 19:1267.
    24. Johnson, AT, Henry-Tillman, R, Klimberg, VS. Breast conserving surgery: optimizing local control in the breast with the assessment of margins. Breast Dis 2001; 12:35.
    25. Bartelink, H, Horiot, JC, Poortmans, P, et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with Standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 2001; 345:1378.
    26. Romestaing, P, Lehingue, Y, Carrie, C, et al. Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol 1997; 15:963.
    27. Schmidt-Ullrich, RK, Wazer, DE, DiPetrillo, T, et al. Breast conservation therapy for early stage breast carcinoma with outstanding 10-year locoregional control rates: a case for aggressive therapy to the tumor bearing quadrant. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27:545.
    28. Bellon, JR, Come SE, Gelman, RS, et al. Sequencing of chemotherapy and radiation for patients with early stage breast cancer: Updated results of a prospective randomized trial (abstract). ASTRO Proceedings, 2001: Int J Rad Oncol Biol Phys 2001: 51:2. (plenary abstract 4).
    29. Vinh-Hung, V, Cserni, G, Burzykowski, T, et al. Effect of the number of uninvolved nodes on survival in early breast cancer. Oncol Rep 2003; 10:363. 61. NIH consensus conference. Treatment of early-stage breast cancer. JAMA 1991; 265:391.
    30. Arriagada, R, Rutqvist, LE, Mattsson, A, et al. Adequate locoregional treatment for early breast cancer may prevent secondary dissemination. J Clin Oncol 1995; 13:2869.
    31. Bartelink, H, Collette, L, Fourquet, A, et al. Impact of a boost dose of 16 GY on the local control and cosmesis in patients with early breast cancer: The EORTC „boost versus no boost” trial (abstract). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48(Suppl):111.
    32. Hayward, J, Caleffi, M. The significance of local control in the primary treatment of breast cancer. Lucy Wortham James clinical research award. Arch Surg 1987; 122:1244.
    33. Schmoor, C, Sauerbrei, W, Bastert, G, Schumacher, M. Role of isolated locoregional recurrence of breast cancer: results of four prospective studies. J Clin Oncol 2000; 18:1696.
    34. Clarke, M, Collins, R, Darby, S, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 366:2087.
    35. Fisher, B, Redmond, C, Fisher, ER, et al. Ten-year results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl J Med 1985; 312:674.
    36. Fisher, B, Jeong, JH, Anderson, S, et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med 2002; 347:567.
    37. Katz, A, Strom, EA, Buchholz, TA, et al. Locoregional recurrence patterns after mastectomy and doxorubicin-based chemotherapy: Implications for postoperative irradiation. J Clin Oncol 2000; 18:2817.
    38. Strom, EA, Woodward, WA, Katz, A, et al. Clinical investigation: regional nodal failure patterns in breast cancer patients treated with mastectomy without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:1508.
    39. Lacour, J, Le, M, Caceres, E, et al. Radical mastectomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissection: ten year results of an international cooperative trial in breast cancer. Cancer 1983; 51:1941.
    40. Smith, BD, Smith, GL, Haffty, BG. Postmastectomy radiation and mortality in women with T1-2 node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1409.
    41. Jagsi, R, Raad, RA, Goldberg, S, et al. Locoregional recurrence rates and prognostic factors for failure in node-negative patients treated with mastectomy: Implications for postmastectomy radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62:1035.
    42. Taghian, AG, Jeong, JH, Mamounas, EP, et al. Low locoregional recurrence rate among node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm or larger treated by mastectomy, with or without adjuvant systemic therapy and without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical trials. J Clin Oncol 2006; 24:3927.
    43. Floyd, SR, Buchholz, TA, Haffty, BG, et al. Low local recurrence rate without postmastectomy radiation in node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm and larger. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66:358.
    44. Boyages J, Delaney G, Taylor R: Predictors of local recurrence after treatment of ductal carcinoma in situ: a meta-analysis. Cancer 1999; 85:616-628.
    45. Fisher B, Dignam J, Wolmark N et al: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from the national surgical adjuvant breast and bowel project B-17. J Clin Oncol 1998; 16:441-452.
    46. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS et al: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomized phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy group. Lancet 2000; 355:528-533.
    47. Collins, LC, Tamimi, RM, Baer, HJ, et al. Outcome of patients with ductal carcinoma in situ untreated after diagnostic biopsy: results from the Nurses’ Health Study. Cancer 2005; 103:1778.
    48. Fisher, B, Costantino, J, Redmond, C, et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993; 328:1581.
    49. Fisher, B, Land, S, Mamounas, E, et al. Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 2001; 28:400.
    50. Julien, JP, Bijker, N, Fentiman, IS. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: First results of the EORTC randomized phase III trial 10853. Lancet 2000; 355:528.
    51. Tulusan, AH, Buehner, M, Lang, N. Bayreuth-Erlangen experience of „risk-adapted” therapy of ductal carcinoma in situ. In: Ductal Carcinoma In Situ of the Breast, Silverstein, MJ, (Ed), Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 2002. p.354.
    52. Fisher, B, Dignam, J, Wolmark, N, et al. Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 1998; 16:441.
    53. Vargas, C, Kestin, L, Go, N, et al. Factors associated with local recurrence and cause-specific survival in patients with ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving therapy or mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:1514.
    54. McCormick, B, Rosen, PP, Kinne, D, et al. Duct carcinoma in situ of the breast: an analysis of local control after conservation surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21:289.
    55. Ray, GR, Adelson, J, Hayhurst, E, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast: results of treatment by conservative surgery and definitive irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28:105.
    56. Solin, LJ, Fourquet, A, Vicini, FA, et al. Salvage treatment for local recurrence after breast-conserving surgery and radiation as initial treatment for mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 2001; 91:1090.
    57. Solin, LJ, Fourquet, A, Vicini, FA, et al. Mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving surgery and definitive breast irradiation: long-term outcome and prognostic significance of patient age and margin status. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50:991.
    58. Cutuli, B, Cohen-Solal-le Nir, C, de Lafontan, B, et al. Breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ of the breast: the French Cancer Centers’ experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53:868.
    59. Rodrigues, N, Carter, D, Dillon, D, et al. Correlation of clinical and pathologic features with outcome in patients with ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54:1331.
    60. Frykberg, ER. Lobular carcinoma in situ of the breast. Breast J 1999; 5:296.
    61. Sasson, AR, Fowble, B, Hanlon, AL, et al. Lobular carcinoma in situ increases the risk of local recurrence in selected patients with stages I and II breast carcinoma treated with conservative surgery and radiation. Cancer 2001; 91:1862.
    62. Abner, AL, Connolly, JL, Recht, A, et al. The relation between the presence and extent of lobular carcinoma in situ and the risk of local recurrence for patients with infiltrating carcinoma of the breast treated with conservative surgery and radiation therapy. Cancer 2000; 88:1072.
    63. Stolier, AJ, Barre, G, Bolton, JS, et al. Breast conservation therapy for invasive lobular carcinoma: the impact of lobular carcinoma in situ in the surgical specimen on local recurrence and axillary node status. Am Surg 2004; 70:818.
    64. Li, CI, Anderson, BO, Daling, JR, Moe, RE. Changing incidence of lobular carcinoma in situ of the breast. Breast Cancer Res Treat 2002; 75:259.
    65. Walt, AJ, Simon, M, Swanson, GM. The continuing dilemma of lobular carcinoma in situ. Arch Surg 1992; 127:904.
    66. Bur, ME, Zimarowski, MJ, Schnitt, JS, et al. Estrogen receptor immunohistochemistry in carcinoma in situ of the breast. Cancer 1992; 69:1174.
    67. Trentham-Dietz, A, Newcomb, PA, Storer, BE, Remington, PL. Risk factors for carcinoma in situ of the breast. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9:697.
    68. Frykberg, ER, Bland, KI. Management of in situ and minimally invasive breast carcinoma. World J Surg 1994; 18:45.
    69. Fisher, ER, Land, SR, Fisher, B, et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project: twelve-year observations concerning lobular carcinoma in situ. Cancer 2004; 100:238.
    70. Fisher, B, Costantino, JP, Wickerham, DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1652.
    71. Chuba, PJ, Hamre, MR, Yap, J, et al. Bilateral risk for subsequent breast cancer after lobular carcinoma-in-situ: analysis of surveillance, epidemiology, and end results data. J Clin Oncol 2005; 23:5534.
    72. Salvadori, B, Bartoli, C, Zurrida, S, et al. Risk of invasive cancer in women with lobular carcinoma in situ of the breast. Eur J Cancer 1991; 27:35.
    73. Li, CI, Malone, KE, Saltzman, BS, Daling, JR. Risk of invasive breast carcinoma among women diagnosed with ductal carcinoma in situ and lobular carcinoma in situ, 1988 – 2001. Cancer 2006; 106:2104.
    74. Berry, DA, Cronin, KA, Plevritis, SK, et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:1784.
    75. Berry, DA, Cirrincione, C, Henderson, IC, et al. Estrogen receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 2006; 295:1658.
    76. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687.
    77. Basser, R, O’Neill, A, Martinelli, G, et al. Randomized trial comparing up-front, multi-cycle dose-intensive chemotherapy versus standard dose CT in women with high-risk stage 2 or 3 breast cancer: first results from IBSCG trial 15-95 (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:6a.
    78. Colleoni, M, Gelber, S, Goldhirsch, A, et al. Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol 2006; 24:1332.
 79. Cole, BF, Gelber, RD, Gelber, S, et al. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised clinical trials with quality-adjusted survival analysis. Lancet 2001; 358:277.
    80. Misset, JL, di Palma, M, Delgado, M, et al. Adjuvant treatment of node-positive breast cancer with cyclophosphamide, doxorubicin, fluorouracil, and vincristine versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: final report after a 16-year median follow-up duration. J Clin Oncol 1996; 14:1136.
    81. Hutchins, LF, Green, SJ, Ravdin, PM, et al. Randomized, controlled trial of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil with and without tamoxifen for high-risk, node-negative breast cancer: treatment results of Intergroup Protocol INT-0102. J Clin Oncol 2005; 23:8313.
    82. Fisher, B, Anderson, S, Tan-Chiu, E, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 2001; 19:931.
    83. Piccart, MJ, Di Leo, A, Beauduin, M, et al. Phase iii trial comparing two dose levels of epirubicin combined with cyclophosphamide with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:3103.
    84. Bast, RC Jr, Ravdin, P, Hayes, DF, et al. 2000 Update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: Clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19:1865.
    85. Tancini, G, Bonadonna, G, Valagussa, P, et al. Adjuvant CMF in breast cancer: comparative 5-year results of 12 versus 6 cycles. J Clin Oncol 1983; 1:2.
    86. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients. International Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1996; 14:1885.
    87. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687.
    88. Fisher, B, Bryant, J, Dignam, JJ, et al. Tamoxifen, radiation therapy, or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter or less. J Clin Oncol 2002; 20:4141.
    89. Fisher, B, Costantino, JP, Wickerham, DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1652.
    90. Li, CI, Malone, KE, Weiss, NS, Daling, JR. Tamoxifen therapy for primary breast cancer and risk of contralateral breast cancer. J Natl Cancer Inst 2001; 93:1008.
    91. Stewart, HJ, Prescott, RJ, Forrest, AP. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 2001; 93:456.
    92. Delozier, T, Spielmann, M, Mace-Lesec’h, J, et al. Tamoxifen adjuvant treatment duration in early breast cancer: initial results of a randomized study comparing short-term treatment with long-term treatment. Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer Breast Group. J Clin Oncol 2000; 18:3507.
    93. Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer. Swedish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst 1996; 88:1543.
    94. Belfiglio, M, Valentini, M, Pellegrini, F, et al. Twelve-year mortality results of a randomized trial of 2 versus 5 years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early-stage breast carcinoma patients (SITAM 01). Cancer 2005; 104:2334.
    95. Fisher, B, Dignam, J, Bryant, J, Wolmark, N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: Updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93:684.
    96. Stewart, HJ, Forrest, AP, Everington, D, et al. Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group. Br J Cancer 1996; 74:297.
    97. Tormey, DC, Gray, R, Falkson, HC. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst 1996; 88:1828.
    98. Partridge, AH, Wang, PS, Winer, EP, Avorn, J. Nonadherence to adjuvant tamoxifen therapy in women with primary breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21:602.
    99. Barron, TI, Connolly, R, Bennett, K, et al. Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for oncologists. Cancer 2007; 109:832.
    100. Smith, IE, Dowsett, M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003; 348:2431.
    101. Miller, WR. Biological rationale for endocrine therapy in breast cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18:1.
    102. Boccardo, F, Rubagotti, A, Perrotta, A, et al. Ovarian ablation versus goserelin with or without tamoxifen in pre-perimenopausal patients with advanced breast cancer: results of a multicentric Italian study. Ann Oncol 1994; 5:337.
    103. Ingle, JN, Krook, JE, Green, SJ, et al. Randomized trial of bilateral oophorectomy versus tamoxifen in premenopausal women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1986; 4:178.
    104. Crump, M, Sawka, CA, DeBoer, G, et al. An individual patient-based meta-analysis of tamoxifen versus ovarian ablation as first line endocrine therapy for premenopausal women with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1997; 44:201.
    105. Buchanan, RB, Blamey, RW, Durrant, KR, et al. A randomized comparison of tamoxifen with surgical oophorectomy in premenopausal patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 1986; 4:1326.
    106. Gennari, A, Conte, P, Rosso, R, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period. Cancer 2005; 104:1742.
    107. Chia, SK, Speers, CH, D’yachkova, Y, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer 2007; 110:973.
    108. Ahmann, DL, Schaid, DJ, Bisel, HF, et al. The effect on survival of initial chemotherapy in advanced breast cancer: polychemotherapy versus single drug. J Clin Oncol 1987; 5:1928.
    109. Bruzzi, P, Del Mastro, L, Sormani, MP, et al. Objective response to chemotherapy as a potential surrogate end point of survival in metastatic breast cancer patients. J Clin Oncol 2005; 23:5117.
    110. Coates, A, Gebski, V, Bishop, JF, et al. Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breast cancer. A comparison of intermittent and continuous treatment strategies. N Engl J Med 1987; 317:1490.
    111. Giordano, SH, Buzdar, AU, Smith, TL, et al. Is breast cancer survival improving? Cancer 2004; 100:44.
    112. Anderson, JR, Cain, KC, Gelber, RD. Analysis of survival by tumor response. J Clin Oncol 1983; 1:710.
    113. Ahmann, DL, Schaid, DJ, Bisel, HF, et al. The effect on survival of initial chemotherapy in advanced breast cancer: polychemotherapy versus single drug. J Clin Oncol 1987; 5:1928.
    114. Buzdar, A, Jonat, W, Howell, A, et al. Anastrozole, a potent and selective aromatase inhibitor, versus megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of overview analysis of two phase III trials. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 1996; 14:2000.
    115. Hortobagyi, G, Ames, FC, Buzdar, AU. Management of stage III breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer 1988; 62:2507.
    116. Touboul, E, Buffat, L, Lefranc, JP, et al. Possibility of conservative local treatment after combined chemotherapy and preoperative irradiation for locally advanced noninflammatory breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34:1019.
    117. Bonadonna, G, Valagussa, P, Brambilla, C, et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998; 16:93.
    118. Merajver, SD, Weber, BL, Cody, R, et al. Breast conservation and prolonged chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15:2873.
    119. Makris, A, Powles, TJ, Ashley, SE, et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol 1998; 9:1179.
    120. Hobar, PC, Jones, RC, Schouten, J, et al. Multimodality treatment of locally advanced breast carcinoma. Arch Surg 1988; 123:951.
    121. Perloff, M, Lesnick, GJ, Korzun, A, et al. Combination chemotherapy with mastectomy or radiotherapy for stage III breast carcinoma: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 1988; 6:261.
    122. Baldini, E, Gardin, G, Giannessi, P, et al. A randomized trial of chemotherapy with or without estrogenic recruitment in locally advanced breast cancer. North-West Oncology Group (GONO) Study, Italy. Tumori 1997; 83:829.
    123. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer. CMAJ 2004; 170:983.
    124. Chia, SK, Speers, C, Kang, A, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormonal agents on the survival of women with metastatic breast cancer in a population based cohort (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:6a.
    125. Giordano, SH, Buzdar, AU, Smith, TL, et al. Is breast cancer survival improving? Cancer 2004; 100:44.
    126. Gennari, A, Conte, P, Rosso, R, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period. Cancer 2005; 104:1742.
    127. Mouridsen, H, Chaudri-Ross, HA. Efficacy of first-line letrozole versus tamoxifen as a function of age in postmenopausal women with advanced breast cancer. Oncologist 2004; 9:497.
    128. Carmichael, AR, Anderson, ED, Chetty, U, Dixon, JM. Does local surgery have a role in the management of stage IV breast cancer? Eur J Surg Oncol 2003; 29:17.
    129. Khan, SA, Stewart, AK, Morrow, M. Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery 2002; 132:620.
    130. Rapiti, E, Verkooijen, HM, Vlastos, G, et al. Complete excision of primary breast tumor improves survival of patients with metastatic breast cancer at diagnosis. J Clin Oncol 2006; 24:2743.
    131. Babiera, GV, Rao, R, Feng, L, et al. Effect of primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stage IV disease and an intact primary tumor. Ann Surg Oncol 2006; 13:776.
    132. Mauri, D, Pavlidis, N, Polyzos, NP, Ioannidis, JP. Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2006; 98:1285.
    133. Thurlimann, B, Robertson, JF, Nabholtz, JM, et al. Efficacy of tamoxifen following anastrozole (‘Arimidex’) compared with anastrozole following tamoxifen as first-line treatment for advanced breast cancer in postmenopausal women. Eur J Cancer 2003; 39:2310.
    134. Lonning, PE, Taylor, PD, Anker, G, et al. High-dose estrogen treatment in postmenopausal breast cancer patients heavily exposed to endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 2001; 67:111.
    135. Veronesi, U, Pizzocaro, G, Rossi, A. Oophorectomy for advanced carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1975; 141:569.
    136. Saphner, T, Troxel, AB, Tormey, DC, et al. Phase II study of goserelin for patients with postmenopausal metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11:1529.
    137. Klijn, JG, Blamey, RW, Boccardo, F, et al. Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 2001; 19:343.
    138. Muss, HB, Case, LD, Atkins, JN, et al. Tamoxifen versus high-dose oral medroxyprogesterone acetate as initial endocrine therapy for patients with metastatic breast cancer: a Piedmont Oncology Association study. J Clin Oncol 1994; 12:1630.
    139. Clark, GM, Osborne, CK, McGuire, WL. Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer. J Clin Oncol 1984; 2:1102.
    140. Bonneterre, J, Thurlimann, B, Robertson, JF, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 2000; 138:3748.
    141. Nabholtz, JM, Buzdar, A, Pollak, M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2000; 18:3758.
    142. Milla-Santos, A, Milla, L, Portella, J, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal patients with hormone-dependent advanced breast cancer: a prospective, randomized, phase III study. Am J Clin Oncol 2003; 26:317.
    143. Castelazo Rico, G, Molotla Xolalpa, D, Basavilvazo Rodriguez, MA, et al. [Survival of breast cancer patients treated with inhibitors of the aromatase vs tamoxifen]. Ginecol Obstet Mex 2004; 72:493.
    144. Mouridsen, H, Gershanovich, M, Sun, Y, et al. Phase III Study of Letrozole Versus Tamoxifen as First-Line Therapy of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Women: Analysis of Survival and Update of Efficacy From the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003; 21:2101.
    145. Paridaens, R, Therasse, P, Dirix, L, et al. First line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients a randomized phase III trial of the EORTC Breast Group (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:6a.
    146. Mavroudis, D, Malamos, N, Alexopoulos, A, et al. Salvage chemotherapy in anthracycline-pretreated metastatic breast cancer patients with docetaxel and gemcitabine: a multicenter phase II trial. Greek Breast Cancer Cooperative Group. Ann Oncol 1999; 10:211.
    147. Kornek, GV, Haider, K, Kwasny, W, et al. Treatment of advanced breast cancer with docetaxel and gemcitabine with and without human granulocyte colony-stimulating factor. Clin Cancer Res 2002; 8:1051.
    148. Tralongo, P, Repetto, L, Di Mari, A, et al. Safety of long-term administration of bisphosphonates in elderly cancer patients. Oncology 2004; 67:112.
    149. Baselga, J, Tripathy, D, Mendelsohn, J, et al. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14:737.
    150. Cobleigh, MA, Vogel, CL, Tripathy, D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J CLin Oncol 1999; 17:2639.
    151. Pegram, MD, Lipton, A, Hayes, DF, et al. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol 1998; 16:2659.
    152. Oken, MM, et al. Am J Clin Oncol 1982; 5:649.
    153. Mazze RI, Kallen B. Reproductive outcome after anesthesia and operation during pregnancy: a registry study of 5405 cases. Am J Obset Gynecol 1989; 161:1178.
    154. Hall EJ. Effects of radiation on the developing embryo. In: Hall EJ, ed. Radiobiology for the radiologist. NewYork, Harper & Row, 1973:231.
    155. Doll DC, Ringenberg S, Yarbro JW. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol 1989;16:337.
    156. Zemlickis D, Lishner M, Degendorfer P, et al. Fetal outcome after in utero exposure to cancer chemotherapy. Arch Intern Med 1992;152:573.
    157. Glantz JC. reproductive toxicology of alkylating agents. Obstet Gynecol Surv 1994; 49:709.
    158. Turchi JJ, Villasis C. Anthracyclines in the treatment of malignancy in pregnancy. Cancer 1988; 61:435.
    159. Berry DL, Theriault RL, Holmes FA, et al. Management of breast cancer during pregnancy using a Standard protocol. J Clin Oncol. 1999; 17:855.
    160. Barron, WM. The pregnant surgical patient: medical evaluation and management. Ann Intern Med 1984; 101:683.
    161. Saunders, CM, Baum, M. Breast cancer and pregnancy: a review. J R Soc Med 1993; 86:162.
    162. Berry, DL, Theriault, RL, Holmes, FA, et al. Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol. J Clin Oncol 1999; 17:855.
    163. Kuerer, HM, Gwyn, K, Ames, FC, Theriault, RL. Conservative surgery and chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy. Surgery 2002; 131:108.
    164. Kuerer, HM, Cunningham, JD, Bleiweiss, IJ, et al. Conservative surgery for breast carcinoma associated with pregnancy. Breast J 1998; 4:171.
    165. Annane, K, Bellocq, JP, Brettes, JP, Mathelin, C. Infiltrative breast cancer during pregnancy and conservative surgery. Fetal Diagn Ther 2005; 20:442.
    166. Kal, HB, Struikmans, H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol 2005; 6:328.
    167. Greskovich, JF Jr, Macklis, RM. Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 2000; 27:633.
    168. Petrek, JA. Breast cancer during pregnancy. Cancer 1994; 74:518.
    169. Antypas, C, Sandilos, P, Kouvaris, J, et al. Fetal dose evaluation during breast cancer radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40:995.
    170. Gemignani, ML, Petrek, JA, Borgen, PI. Breast cancer and pregnancy. Surg Clin North Am 1999; 79:1157.
    171. Miller, RW, Mulvihill, JJ. Small head size after atomic irradiation. Teratology 1976; 14:355.
    172. Otake, M, Schull, WJ, Yoshimaru, H. A review of forty-five years study of Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors. Brain damage among the prenatally exposed. J Radiat Res (Tokyo) 1991; 32 Suppl:249.
    173. Ngu, SL, Duval, P, Collins, C. Foetal radiation dose in radiotherapy for breast cancer. Australas Radiol 1992; 36:321.
    174. Mayr, NA, Wen, BC, Saw, CB. Radiation therapy during pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1998; 25:301.
    175. Fenig, E, Mishaeli, M, Kalish, Y, Lishner, M. Pregnancy and radiation. Cancer Treat Rev 2001; 27:1.
    176. Ives, A, Saunders, C, Bulsara, M, Semmens, J. Pregnancy after breast cancer: population based study. BMJ 2007; 334:194.
    177. Mueller, BA, Simon, MS, Deapen, D, et al. Childbearing and survival after breast carcinoma in young women. Cancer 2003; 98:1131.
    178. Kroman, N, Jensen, MB, Melbye, M, et al. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment? Lancet 1997; 350:319.
  179. Gupta, RK, Naran, S, Lallu, S, Fauck, R. Diagnostic value of needle aspiration cytology in the assessment of palpable axillary lymph nodes. A study of 336 cases. Acta Cytol 2003; 47:550.
    180. Foroudi, F, Tiver, KW. Occult breast carcinoma presenting as axillary metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47:143.
    181. Haupt, HM, Rosen, PP, Kinne, DW. Breast carcinoma presenting with axillary lymph node metastases. An analysis of specific histopathologic features. Am J Surg Pathol 1985; 9:165.
    182. Kemeny, MM, Rivera, DE, Terz, JJ, Benfield, JR. Occult primary adenocarcinoma with axillary metastases. Am J Surg 1986; 152:43.
    183. Vilcoq, JR, Calle, R, Ferme, F, Veith, F. Conservative treatment of axillary adenopathy due to probable subclinical breast cancer. Arch Surg 1982; 117:1136.
    184. Walsh, R, Kornguth, PJ, Soo, MS, et al. Axillary lymph nodes: mammographic, pathologic, and clinical correlation. AJR Am J Roentgenol 1997; 168:33.
    185. de Andrade, JM, Marana, HR, Sarmento Filho, JM, et al. Differential diagnosis of axillary masses. Tumori 1996; 82:596.
    186. Blanchard, DK, Farley, DR. Retrospective study of women presenting with axillary metastases from occult breast carcinoma. World J Surg 2004; 28:535.
    187. Namba, N, Hiraki, A, Tabata, M, et al. Axillary metastasis as the first manifestation of occult breast cancer in a man: a case report. Anticancer Res 2002; 22:3611.
    188. Leibman, AJ, Kossoff, MB. Mammography in women with axillary lymphadenopathy and normal breasts on physical examination: value in detecting occult breast carcinoma. AJR Am J Roentgenol 1992; 159:493.
    189. Kolb, TM, Lichy, J, Newhouse, JH. Occult cancer in women with dense breasts: detection with screening US-diagnostic yield and tumor characteristics. Radiology 1998; 207:191.
    190. Stevens, KJ, Smith, SL, Denley, H, et al. Is mammography of value in women with disseminated cancer of unknown origin? Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999; 11:90.
    191. Olson, JA Jr, Morris, EA, Van Zee, KJ, et al. Magnetic resonance imaging facilitates breast conservation for occult breast cancer. Ann Surg Oncol 2000; 7:411.
    192. Chen, C, Orel, SG, Harris, E, et al. Outcome after treatment of patients with mammographically occult, magnetic resonance imaging-detected breast cancer presenting with axillary lymphadenopathy. Clin Breast Cancer 2004; 5:72.
    193. Obdeijn, IM, Brouwers-Kuyper, EM, Tilanus-Linthorst, MM, et al. MR imaging-guided sonography followed by fine-needle aspiration cytology in occult carcinoma of the breast. AJR Am J Roentgenol 2000; 174:1079.
    194. Buchanan, CL, Morris, EA, Dorn, PL, et al. Utility of breast magnetic resonance imaging in patients with occult primary breast cancer. Ann Surg Oncol 2005; 12:1045.
    195. Vlastos, G, Jean, ME, Mirza, AN, et al. Feasibility of breast preservation in the treatment of occult primary carcinoma presenting with axillary metastases. Ann Surg Oncol 2001; 8:425.
    196. Medina-Franco, H, Urist, MM. Occult breast carcinoma presenting with axillary lymph node metastases. Rev Invest Clin 2002; 54:204.
    197. Campana, F, Fourquet, A, Ashby, MA, et al. Presentation of axillary lymphadenopathy without detectable breast primary (T0 N1b breast cancer): experience at Institut Curie. Radiother Oncol 1989; 15:321.
    198. Van Ooijen, B, Bontenbal, M, Henzen-Logmans, SC, Koper, PC. Axillary nodal metastases from an occult primary consistent with breast carcinoma. Br J Surg 1993; 80:1299.
    199. Mai, KT, Yazdi, HM, Perkins, DG. Mammary Paget’s disease: evidence of diverse origin of the disease with a subgroup of Paget’s disease developing from the superficial portion of lactiferous duct and a discontinuous pattern of tumor spread. Pathol Int 1999; 49:956.
    200. Ashikari R, Park K, Huvos AG, şi altii. Paget’s disease of the breast. Cancer 1970;26:680.
    201. Burke ET, Braeuning MP, McLelland R, Pisano ED, CooperLL. Paget disease of the breast: a pictorial essay. Radiographics 1998; 18(6):1459-64.
    202. Schelhoud VR, Coene ED, Delaey B, Thys S, Page DL, DePotter CR. Pathogenesis of Paget’s disease epidermal herengulin-alpha, motility factor, and the HER-receptor family. J Natl Cancer Just 2000; 92(8):622-8.
    203. Carolyn M. Kaelin. – Paget’s Disease. Disease o fthe Breast 2nd ed. edited by Jay R. Harris, Lippincott Williams&Wilkins Philadelphia 2000, chapter 42 – pag. 677.
    204. Bulens P, Vanuytsel L, Rijnders A. Breast conserving treatment of Paget’s disease. Radiother Oncol 1990; 17:305.
    205. Solin, LJ, Kurtz, J, Fourquet, A, et al. Fifteen year results of breast-conserving surgery and definitive breast irradiation for the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 1996; 14:754.
    206. Cabioglu, N, Krishnamurthy, S, Kuerer, HM, et al. Feasibility of breast-conserving surgery for patients with breast carcinoma associated with nipple discharge. Cancer 2004; 101:508.
    207. Fourquet, A, Campana, F, Vielh, P, et al. Paget’s disease of the nipple without detectable breast tumor: conservative management with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:1463.
    208. Bulens, P, Vanuytsel, L, Rijnders, A, van der, Schueren E. Breast conserving treatment of Paget’s disease. Radiother Oncol 1990; 17:305.
    209. Stockdale, AD, Brierley, JD, White, WF, et al. Radiotherapy for Paget’s disease of the nipple: a conservative alternative. Lancet 1989; 2:664.
    210. Rissanen, PM, Holsti, P. Paget’s disease of the breast: the influence of the presence or absence of an underlying palpable tumor on the prognosis and on the choice of treatment. Oncology 1969; 23:209.
    211. Bijker, N, Rutgers, EJ, Duchateau, L, et al. Breast-conserving therapy for Paget disease of the nipple. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer study of 61 patients. Cancer 2001: 91:472.
    212. Perez, CA, Taylor, ME. Breast: stage Tis, T1, and T2 tumors. In: Principles and Practice of Radiation Oncology, 3rd ed, Perez, CA, Brady, LW (Eds), Lippincott-Raven, Philadelphia 1998. p. 1305.
     Urmărire şi monitorizare
    1. Saslow, D, Boetes, C, Burke, W, et al. American cancer society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 2007; 57:75.
    2. Khatcheressian, JL, Wolff, AC, Smith, TJ, et al. American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 2006; 24:5091.
    3. Rojas, MP, Telaro, E, Russo, A, et al. Follow-up strategies for women treated for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD001768.
    4. Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators. JAMA 1994; 271:1587.
    5. Pandya, KJ, McFadden, ET, Kalish, LA, et al. A retrospective study of earliest indicators of recurrence in patients on Eastern Cooperative Oncology Group adjuvant chemotherapy trials for breast cancer. Cancer 1985; 55:202.
    6. Pedrazzini, A, Gelber, R, Isley, M, et al. First repeated bone scan in the observation of patients with operable breast cancer. J Clin Oncol 1986; 4:389.
    7. Kauczor, HU, Voges, EM, Wieland-Schneider, C, et al. Value of routine abdominal and lymph node sonography in the follow-up of breast cancer patients. Eur J Radiol 1994; 18:104.
    8. Drotman, MB, Machnicki, SC, Schwartz, LH, et al. Breast cancer: assessing the use of routine pelvic CT in patient evaluation. AJR Am J Roentgenol 2001; 176:1433.
    9. Molina, R, Zanon, G, Filella, X, et al. Use of serial carcinoembryonic antigen and CA 15.3 assays in detecting relapses in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1995; 36:41.
    10. Jager, W, Kramer, S, Palapelas, V, Norbert, L. Breast cancer and clinical utility of CA 15-3 and CEA. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1995; 221:87.
    11. Kokko, R, Holli, K, Hakama, M. Ca 15-3 in the follow-up of localised breast cancer: a prospective study. Eur J Cancer 2002; 38:1189.
    12. Hurria, A, Leung, D, Trainor, K, et al. Screening chest imaging studies are not effective in the follow-up of breast cancer patients. J Oncol Manag 2003; 12:13.
    13. Chaudary, MA, Maisey, MN, Shaw, PJ, et al. Sequential bone scans and chest radiographs in the postoperative management of early breast cancer. Br J Surg 1983; 70:517.
    14. Kokko, R, Hakama, M, Holli, K. Role of chest X-ray in diagnosis of the first breast cancer relapse: a randomized trial. Breast Cancer Res Treat 2003; 81:33.
    15. Isaacs, RJ, Ford, JM, Allan, SG, et al. Role of computed tomography in the staging of primary breast cancer. Br J Surg 1993; 80:1137.
     Anexe 
    Anexa 2 
    1. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, 6th ed, Greene, FL, Page, DL, Fleming, ID, et al (Eds), Springer-Verlag, New York, 2002. Pp. 223-240.
    2. Singletary, SE, Allred, C, Ashley, P, et al. Revision of the american joint committee on cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:3628.
    3. Woodward, WA, Strom, EA, Tucker, SL, et al. Changes in the 2003 american joint committee on cancer staging for breast cancer dramatically affect stage-specific survival. J Clin Oncol 2003; 21:3244.
     Anexa 3 
    Tabele I – XI
    1. Ghilezan A.C. Rancea, C. Vitoc, G. Peltecu, R. Anghel, M. Dediu, L. Minea: Cancerul mamar: ghid de diagnostic şi tratament. Radioterapie şi Oncologie Medicală. 2006, 1:16-26.
    Tabel XII
    1. Oken, MM, et al. Am J Clin Oncol 1982; 5:649.
    Tabel XIII
    1. Li, CI, Uribe, DJ, Daling, JR. Clinical characteristics of different histologic types of breast cancer. Br J Cancer 2005; 93:1046.
        Anexa 4 
    1. www.emedicine.com 

     ANEXE 
    15.1 Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor
    15.2 Sistemul de stadializare TNM al cancerului de sân
    15.3 Tabele
         Tabel I:    Factori de risc histopatologici şi clinici pentru recidiva
                     locală sau evoluţie la distanţă
         Tabel II:   Grupe de risc pentru recidivă la distanţă în cancerul mamar
                     N+
         Tabel III:  Grupe de risc pentru recidivă la distanţă în cancerul mamar
                     N_0
         Tabel IV:   Indicaţiile chimioterapiei pentru cazurile N_0
         Tabel V:    Tratamentul hormonal
      Tabel VI:   Indicaţii terapeutice în premenopauză, receptori negativi
         Tabel VII:  Indicaţii terapeutice în premenopauză, receptori pozitivi
         Tabel VIII: Indicaţii terapeutice în postmenopauză, receptori negativi
         Tabel IX:   Indicaţii terapeutice în postmenopauză, receptori pozitivi
         Tabel X:    Scheme de chimioterapie adjuvantă
         Tabel XI:   Scheme de tratament cu bisfofonaţi
         Tabel XII:  Statusul de performanţă conform ECOG
         Tabel XIII: Gradingul tumoral
    15.4 Medicamente utilizate în tratamentul cancerului mamar şi menţionate în ghid 
    15.1 Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor 
    Tabel 1. Clasificarea tăriei aplicate gradelor de recomandare 
 ______________________________________________________________________________
| Standard    | Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid şi trebuie  |
|             | urmate în cvasitotalitatea cazurilor, excepţiile fiind rare şi |
|             | greu de justificat.                             |
|_____________|________________________________________________________________|
| Recomandare | Recomandările prezintă un grad scăzut de flexibilitate, nu au  |
|             | forţa standardelor, iar atunci când nu sunt aplicate, acest    |
|             | lucru trebuie justificat raţional, logic şi documentat.        |
|_____________|________________________________________________________________|
| Opţiune     | Opţiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei   |
|             | conduite, indicând faptul că mai multe tipuri de intervenţii   |
|             | sunt posibile şi că diferiţi medici pot lua decizii diferite.  |
|             | Ele pot contribui la procesul de instruire şi nu necesită      |
|      | justificare.                                                   |
|_____________|________________________________________________________________|
     Tabel 2. Clasificarea puterii ştiinţifice a gradelor de recomandare 
 ______________________________________________________________________________
| Grad A      | Necesită cel puţin un studiu randomizat şi controlat ca parte a|
|             | unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei     |
|             | recomandări (nivele de dovezi Ia sau Ib).                      |
|_____________|________________________________________________________________|
| Grad B      | Necesită existenţa unor studii clinice bine controlate, dar nu |
|             | randomizate, publicate pe tema acestei recomandări (nivele de  |
|             | dovezi IIa, IIb sau III).                                      |
|_____________|________________________________________________________________|
| Grad C      | Necesită dovezi obţinute din rapoarte sau opinii ale unor      |
|             | comitete de experţi sau din experienţa clinică a unor experţi  |
|             | recunoscuţi ca autoritate în domeniu (nivele de dovezi IV).    |
|             | Indică lipsa unor studii clinice de bună calitate aplicabile   |
|             | direct acestei recomandări.                                    |
|_____________|________________________________________________________________|
| Grad E      | Recomandări de bună practică bazate pe experienţa clinică a    |
|             | grupului tehnic de elaborare a acestui ghid.                   |
|_____________|________________________________________________________________|
     Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi 
 ______________________________________________________________________________
| Nivel Ia    | Dovezi obţinute din meta-analiza unor studii randomizate şi    |
|             | controlate.                                                    |
|_____________|________________________________________________________________|
| Nivel Ib  | Dovezi obţinute din cel puţin un studiu randomizat şi          |
|             | controlat, bine conceput.                                      |
|_____________|________________________________________________________________|
| Nivel IIa   | Dovezi obţinute din cel puţin un studiu clinic controlat, fără |
|             | randomizare, bine conceput.                                    |
|_____________|________________________________________________________________|
| Nivel IIb   | Dovezi obţinute din cel puţin un studiu quasi-experimental bine|
|             | conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de      |
|             | cercetare.                                                     |
|_____________|________________________________________________________________|
| Nivel III   | Dovezi obţinute de la studii descriptive, bine concepute.      |
|_____________|________________________________________________________________|
| Nivel IV    | Dovezi obţinute de la comitete de experţi sau experienţă       |
|             | clinică a unor experţi recunoscuţi ca autoritate în domeniu.   |
|_____________|________________________________________________________________|
     15.2 Sistemul de stadializare TNM al cancerului de sân 
 ______________________________________________________________________________
| TUMORA PRIMARĂ (T)|                                                          |
|___________________|__________________________________________________________|
| T_x               | Tumora primară nu poate fi evaluată                      |
|___________________|__________________________________________________________|
| T_o               | Fără evidenţa tumorii primare                            |
|___________________|__________________________________________________________|
| T_is              | Carcinom in situ                                         |
|___________________|__________________________________________________________|
|     | T_is (CDIS) | Carcinom ductal in situ                       |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | T_is (CLIS) | Carcinom lobular in situ                                 |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | T_is (Paget)| Boala Paget a mamelonului fără tumoră                    |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     |             | Notă: Boala Paget asociată cu tumoră este clasificată în |
|     |             | funcţie de dimensiunea tumorii                           |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| T1  |             | Tumoră </= 2 cm în cea mai mare dimensiune               |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | T1mic       | Microinvazie > 0,1 cm în cea mai mare dimensiune         |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | T1a         | Tumoră > 0,1 cm, dar nu > 0,5 cm în cea mai mare         |
|     |             | dimensiune                                               |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | T1b         | Tumoră > 0,5 cm, dar nu > 1 cm în cea mai mare dimensiune|
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | T1c         | Tumoră > 1 cm, dar nu > 2 cm în cea mai mare dimensiune  |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| T2  |             | Tumoră > 2 cm, dar nu > 5 cm în cea mai mare dimensiune  |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| T3  |             | Tumoră > 5 cm în cea mai mare dimensiune             |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| T4  |             | Tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la:       |
|     |             | (a) peretele toracic sau                                 |
|     |             | (b) piele, respectînd însă numai descrierea care urmează |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | T4a         | Extensia la torace nu include muşchiul pectoral          |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | T4b         | Edem (inclusiv pielea „de portocală”) sau ulceraţia      |
|     |             | pielii sau noduli de permeaţie limitaţi la nivelul       |
|     |             | aceluiaşi sân                                            |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | T4c         | Ca în T4a şi T4b                                         |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     |             | Carcinom inflamator                                      |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|                             |
|______________________________________________________________________________|
| GANGLIONII LIMFATICI REGIONAL 1 (N)                                          |
|______________________________________________________________________________|
| Nx  |             | Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi        |
|     |             | (ex. Extirpaţi anterior)                                 |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| N0  |             | Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali         |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| N1  |             | Metastaze în ganglioni limfatici axilari ipsilaterali    |
|     |            | mobili                                                   |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| N2  |             | Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali   |
|     |             | fixaţi sau bloc adenopatic, sau în ganglionii mamari     |
|     |             | interni ipsilaterali evidenţi clinic*1) în absenţa unor  |
|     |             | metastaze evidente clinic în ganglionii limfatici axilari|
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | N2a         | Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali   |
|     |             | fixaţi la alte structuri sau bloc adenopatic             |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | N2b         | Metastaze numai în ganglionii mamari interni ipsilaterali|
|     |             | evidenţi clinic*1) şi în absenţa unor metastaze evidente |
|     |             | clinic în ganglionii limfatici axilari                   |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| N3  |             | Metastaze în ganglionii limfatici subclaviculari         |
|     |             | ipsilaterali, sau în ganglionii limfatici mamari interni |
|     |             | ipsilaterali evidenţi clinic*1) şi în prezenţa           |
|     |             | metastazelor în ganglionii limfatici axilari evidenţi    |
|     |             | clinic; sau metastaze în ganglionii limfatici            |
|     |        | supraclaviculari ipsilaterali cu sau fără afectarea      |
|     |             | ganglionilor limfatici axilari sau mamari interni        |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | N3a         | Metastaze în ganglionii limfatici subclaviculari         |
|     |             | ipsilaterali şi în ganglionii limfatici axilari          |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | N3b         | Metastaze în ganglionii limfatici mamari interni         |
|     |             | ipsilaterali şi în ganglionii limfatici axilari          |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | N3c         | Metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari       |
|     |             | ipsilaterali                                             |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|               |
|______________________________________________________________________________|
| GANGLIONII LIMFATICI REGIONAL 1 (pN)*2)                                      |
|______________________________________________________________________________|
| pN  |             | Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi        |
|     |             | (ex. extirpaţi anterior sau neexcizaţi pentru studiul    |
|     |             | anatomopatologic)                                        |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| pN_0|             | Fără metastaze ganglionare limfatice regionale           |
|     |             | demonstrate histologic, fără examinări adiţionale pentru |
|     |             | celule tumorale izolate*3)                               |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN_o(i-)    | Fără metastaze ganglionare limfatice regionale           |
|     |             | demonstrate histologic, IHC negativă                     |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN_o(i+)    | Fără metastaze ganglionare limfatice regionale           |
|     |             | demonstrate histologic, IHC pozitivă, fără grupări       |
|     |             | IHC > 0,2 mm                                             |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN_o(mol-)  | Fără metastaze ganglionare limfatice regionale           |
|     |             | demonstrate histologic, cercetări moleculare negative    |
|     |             | (RT-PCR)                                                 |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN_o(mol+)  | Fără metastaze ganglionare limfatice regionale           |
|     |             | demonstrate histologic, cercetări moleculare             |
|     |             | pozitive (RT-PCR)                                        |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN1mic      | Micrometastaze (> 0,2 mm, nici una > 2,0 mm)             |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| pN1 |             | Metastaze în 1 – 3 ganglioni limfatici axilari şi/sau în |
|     |             | ganglioni mamari interni cu boală microscopică           |
|     |             | evidenţiată prin biopsia ganglionului sentinelă, dar nu  |
|     |             | evidenţe clinic*4)                                       |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN1a        | Metastaze în 1 – 3 ganglioni limfatici axilari           |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN1b        | Metastaze în ganglionii mamari interni cu boală          |
|     |             | microscopică evidenţiată prin biopsia ganglionului       |
|     |             | sentinelă, dar nu evidente clinic*4)                     |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN1c        | Metastaze în 1 – 3 ganglioni limfatici axilari şi în     |
|     |             | ganglionii limfatici mamari interni cu boală microscopică|
|     |             | evidenţiată prin biopsia ganglionului sentinelă, dar nu  |
|     |             | evidente clinic*5)                                       |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| PN2 |             | Metastaze în 4 – 9 ganglioni limfatici axilari, sau în   |
|     |             | ganglioni limfatici mamari interni evidenţi clinic* în   |
|     |             | absenţa metastazelor în ganglionii limfatici axilari     |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN2a        | Metastaze în 4 – 9 ganglioni limfatici axilari (cel puţin|
|     |             | un depozit tumoral > 2,0 mm)                             |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN2b        | Metastaze în ganglionii limfatici mamari interni evidenţi|
|     |             | clinic*1) în absenţa metastazelor în ganglionii limfatici|
|     |             | axilari  |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| PN3 |             | Metastaze în 10 sau mai mulţi ganglioni limfatici        |
|     |             | axilari, sau în ganglioni limfatici subclaviculari, sau  |
|     |           | în ganglioni limfatici mamari interni ipsilaterali       |
|     |             | evidenţi clinic*1) în prezenţa unuia sau a mai multor    |
|     |             | ganglioni limfatici axilari pozitivi; sau în mai mult de |
|     |             | 3 ganglioni limfatici axilari cu metastaze microscopice  |
|     |             | în ganglionii mamari interni clinic negativi; sau în     |
|     |             | ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali       |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN3a        | Metastaze în 10 sau mai mulţi ganglioni limfatici axilari|
|     |             | (cel puţin un depozit tumoral > 2,0 mm), sau metastaze în|
|     |             | ganglionii limfatici subclaviculari                      |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN3b        | Metastaze în ganglionii limfatici mamari interni         |
|     |             | ipsilaterali evidenţi clinic*1) în prezenţa unuia sau a  |
|     |             | mai multor ganglioni limfatici axilari pozitivi; sau în  |
|     |             | mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari şi mamari      |
|     |             | interni cu boală microscopică evidenţiată prin biopsia   |
|     |             | ganglionului sentinelă dar fără evidenţă clinică*4)      |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|     | pN3c        | Metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari       |
|     |             | ipsilaterali                            |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|                                                                              |
|______________________________________________________________________________|
| METASTAZE LA DISTANŢĂ (M)                                                    |
|______________________________________________________________________________|
| Mx  |             | Metastazele la distanţă nu pot fi evaluate               |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| M0  |             | Fără metastaze la distanţă                               |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
| M1  |             | Metastaze la distanţă                                    |
|_____|_____________|__________________________________________________________|
|                                                                              |
|______________________________________________________________________________|
| Notă: Folosită cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC),     |
| Chicago, IL. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer Staging     |
| Manual, Sixth Edition (2002) publicat de Springer-Verlag New York,           |
| wwwspringer-ny.com                                                           |
| Abrevieri: IHC, imunohistochimie; RT-PCR, reverse transcriptase polymerase   |
| chain reaction               |
| *1) „Evidenţi clinic”: detectaţi prin investigaţii imagistice (excluzând     |
| limfoscintigrafia) sau examenul clinic.                                      |
| *2) Clasificarea se bazează pe limfadenectomia axilară cu sau fără biopsia   |
| ganglionului sentinelă. Clasificarea bazată numai pe biopsia ganglionului    |
| sentinelă fără limfadenectomie axilară de completare se notează (sn)         |
| semnificând „ganglion sentinelă” (ex. pN_o(i+)(sn).                          |
| *3) Celulele tumorale izolate sunt definite drept celule tumorale solitare   |
| sau celule mici grupate nu mai mari de 0.2 mm, de obicei detectate prin IHC  |
| sau metode moleculare dar care ar putea fi verificate prin coloraţie HE.     |
| În mod obişnuit celulele tumorale izolate nu fac dovada unei activităţi      |
| metastatice (ex. proliferare sau reacţie stromală).                          |
| *4) „Fără evidenţă clinică”: nedetectate prin studii imagistice (excluzând   |
| limfoscintigrafia) sau examen clinic.                            |
| *5) Dacă sunt asociaţi cu mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari pozitivi,|
| ganglionii mamari interni sunt clasificaţi pN3b, pentru a reflecta o         |
| răspândire tumorală crescută.               |
|______________________________________________________________________________|
     NOTĂ CIN:
    Marcarea notelor a fost modificată astfel încât să corespundă explicaţiilor.
     15.3 Tabele 
    Tabel I: Factori de risc histopatologici şi clinici pentru recidiva locală sau evoluţie la distanţă 
 ______________________________________________________________________________
| Factori histologici de risc pentru     | Factori histologici de risc pentru  |
| recidiva locală       | recidiva la distanţă                |
|________________________________________|_____________________________________|
| – tumoră > 5 cm diametru               | – tumoră > 2 cm                     |
|________________________________________|_____________________________________|
| – tumori multicentrice                 | – invazie vasculară                 |
|________________________________________|_____________________________________|
| – invazie în ţesutul mamar peritumoral | – G 2/3 de malignitate              |
|________________________________________|_____________________________________|
| – invazie microscopică                 | – N+                                |
|   cutanată/mamelonară                  |      |
|________________________________________|_____________________________________|
| – margini de rezecţie pozitive         | – receptori hormonali negativi      |
|________________________________________|                                     |
| – componentă intraductală extensivă    |                                     |
|________________________________________|                                     |
| – G 2/3 de malignitate                 |                                     |
|________________________________________|                                     |
| – 4N+                                  |                                     |
|________________________________________|_____________________________________|
|                                                |
|______________________________________________________________________________|
|    Factori clinici de risc pentru recidiva locală sau evoluţie la distanţă   |
|______________________________________________________________________________|
| – vârsta < 35 ani                                                            |
|______________________________________________________________________________|
| – incertitudini asupra corectitudinii bilanţului iniţial a examenului        |
|   histopatologic sau calităţii intervenţiei                                  |
|______________________________________________________________________________|
    Tabel II: Grupe de risc pentru recidivă la distanţă în cancerul mamar N+ 
 ______________________________________________________________________________
|         Risc          |  Nr. ganglioni invadaţi |     Tip chimioterapie      |
|_______________________|_________________________|____________________________|
| – Scăzut              |          1 – 3          | CMF                        |
|_______________________|_________________________|____________________________|
| – Intermediar         |          4 – 9          | Antracicline (combinaţii   |
|                       |                         | diverse: AC/EC, FAC/FEC)   |
|_______________________|_________________________|____________________________|
| – Ridicat             |            > 10         | Antracicline => CMF        |
|                       |                         | Modalităţi noi de          |
|                       |                         | administrare: Dose density |
|_______________________|_________________________|____________________________|
     Tabel III: Grupe de risc pentru recidivă la distanţă în cancerul mamar N0 
 ___________________________________________________________________________
|       Factor de risc      | Risc scăzut | Risc intermediar | Risc crescut |
|___________________________|_____________|__________________|______________|
| – Dimensiunea tumorii (cm)| < 1         | 1 – 2            | > 2          |
|___________________________|_____________|__________________|______________|
| – Receptori hormonali     | pozitivi    | pozitivi         | negativi     |
|___________________________|_____________|__________________|______________|
| – Grad histologic         | 1           | 1 – 2            | 2 – 3        |
|___________________________|_____________|__________________|______________|
| – Vârsta (ani)            | > 50        | 35 – 50          | < 35         |
|___________________________|_____________|__________________|______________|
    Tabel IV: Indicaţiile chimioterapiei pentru cazurile N0 
 ______________________________________________________________________________
|                N_0, RE+               |               N_0, RE-               |
|_______________________________________|______________________________________|
| PCT adjuvantă nu este recomandată:    | PCT adjuvantă nu este recomandată:   |
|_______________________________________|______________________________________|
| – T < 0.5 cm, boală microinvazivă     | – T < 0.5 cm, boală microinvazivă    |
| – T 0.6 – 1 cm, G1, fără alţi factori | – T < 1 cm, tubular, coloid          |
|   histologici negativi                |                                      |
| – T < 1 cm, tubular, coloid           |               |
|_______________________________________|______________________________________|
|                                                                              |
|______________________________________________________________________________|
| PCT adjuvantă se ia în considerare:   | PCT adjuvantă se ia în considerare:  |
|_______________________________________|______________________________________|
| – T 0.6 – 1 cm, G2 – 3, factori       | – T 0.6 – 1 cm                       |
|   histologici negativi (invazie       | – T 1 – 2.9 cm, tubular, coloid      |
|   angiolimfatică, HER2/neu +++)       |                                      |
| – T 1 – 2.9 cm, tubular, coloid       |                                      |
|_______________________________________|______________________________________|
     Tabel V: Scheme de chimioterapie adjuvantă 
 ______________________________________________________________________________
|                       Scheme de chimioterapie adjuvantă           |
|______________________________________________________________________________|
| Schemă/Compus                  |  mg/mp  |Administrare| Ziua |Interval (zile)|
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| 1. CMF(a): intensitate ridicată|         |            |      |               |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| – Ciclofosfamidum – CTX        | 600     |     i.v.   | 1+8  |       28      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| – Metothrexatum – MTX          | 40      |     i.v.   | 1+8  |       28      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| – 5-Fluorouracilum – 5FU       | 600     |     i.v.   | 1+8  |       28      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| 2. CMF(b): intensitate redusă  |                                             |
|________________________________|_____________________________________________|
| – CTX                          | 600     |     i.v.   | 1    |       21      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| – MTX                          | 40      |     i.v.   | 1    |       21      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| – 5FU                          | 600     |     i.v.   | 1    |       21      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| 3. Antracicline: FEC           |                                             |
|________________________________|_____________________________________________|
| – 5FU                          | 600     |     i.v.   | 1    |       21      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| – Epidoxorubicinum-E           | 75 – 100|     i.v.   | 1    |       21      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| – CTX                       | 600     |     i.v.   | 1    |       21      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| 4. EC                          |                                             |
|________________________________|_____________________________________________|
| – E                            | 60 – 100|     i.v.   | 1    |       21      |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| – CTX                          | 600     |     i.v.   | 1    |               |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| 5. Intensificare: E(A) => CMF  |                                             |
|________________________________|_____________________________________________|
| – E(A)                         | 60 – 100|     i.v.   | 1    |       21      |
|                                | (75)    |            |      |               |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
| – CMF (1 sau 2)                |         |     i.v.   |      | 4 cicluri sau |
|                                |         |            |      | 3 cicluri     |
|________________________________|_________|____________|______|_______________|
     Tabel VI: Tratamentul hormonal 
 _____________________________________________________________
| Compus                    |  mg  |  Ziua  | Interval/durată |
|___________________________|______|________|_________________|
| Premenopauză:      |                                 |
|___________________________|_________________________________|
| – Analog LH RH            |  3,6 |  1     | 28 zile/2 ani   |
|___________________________|______|________|_________________|
| – Tamoxifenum      | 20   | zilnic | 5 ani           |
|___________________________|______|________|_________________|
| Postmenopauză:            |                                 |
|___________________________|_________________________________|
| – Inhibitori de aromatază |  *   |    *   |        *        |
|___________________________|______|________|_________________|
| – Tamoxifenum             | 20   | zilnic | 5 ani           |
|___________________________|______|________|_________________|
     Hormonoterapia – postmenopauză 
 ______________________________________________________________________________
|                        Compus                            |        Doza       |
|__________________________________________________________|___________________|
| Inhibitori de aromatază                                  |                   |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Anastrozolum                                           | 1 mg p.o. zilnic  |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Letrozolum                                             | 2.5 mg p.o. zilnic|
|__________________________________________________________|___________________|
| – Exemestanum                                  | 25 mg p.o. zilnic |
|__________________________________________________________|___________________|
| Antiestrogeni „puri”                                     |                   |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Fulvestrant                                            | 250 mg i.m. lunar |
|__________________________________________________________|___________________|
| MSRE (Modificatori selectivi ai receptorilor estrogenici)|                   |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Tamoxifenum                                            | 20 mg p.o. zilnic |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Toremifenum                                            | 60 mg p.o. zilnic |
|__________________________________________________________|___________________|
| Progestative                                             |  |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Megestrolum acetat                                     | 40 mg p.o. zilnic |
|__________________________________________________________|___________________|
| Androgeni                                                |                   |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Fluoxymesteronum                                       | 10 – 40 mg p.o.   |
|                                     | zilnic            |
|__________________________________________________________|___________________|
| Diethylstilbestrol                                       | 15 mg zilnic      |
|__________________________________________________________|___________________|
 
    Hormonoterapia – premenopauză
 
 ______________________________________________________________________________
|                        Compus                            |        Doza       |
|__________________________________________________________|___________________|
| Analogi LH RH                                            |                   |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Goserelinum                                 | 3.6 mg s.c. la    |
|                                                          | 28 zile, 10.8 mg  |
|                                                          | s.c. la           |
|                    | 12 săptămâni.     |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Leuprorelinum                                          | 3.75 mg s.c. la   |
|       | 28 zile, 11.25 mg |
|                                                          | s.c. la 3 luni    |
|__________________________________________________________|___________________|
| MSRE (Modificatori selectivi ai receptorilor estrogenici)|              |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Tamoxifenum                                            | 20 mg p.o. zilnic |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Toremifenum                                            | 60 mg p.o. zilnic |
|__________________________________________________________|___________________|
| Progestative                                             |                   |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Megestrolum acetat                                     | 40 mg p.o. zilnic |
|__________________________________________________________|___________________|
| Androgeni                                    |                   |
|__________________________________________________________|___________________|
| – Fluoxymesteronum                                       | 10 – 40 mg p.o.   |
|                       | zilnic            |
|__________________________________________________________|___________________|
     Tabel VII: Indicaţii terapeutice în premenopauză, receptori hormonali negativi
  ______________________________________________________________________________
|            Caracteristici             |               Indicaţii              |
|_______________________________________|______________________________________|
| – N_0 – risc scăzut                   | – fără tratament                    |
|_______________________________________|______________________________________|
| – N_0 – risc intermediar şi ridicat   | – CMF 1 sau 2                        |
|                                       | – EC x 4       |
|                                       | – FEC x 4                            |
|_______________________________________|______________________________________|
| – 1-3N+                               | – CMF                                |
|                                    | – EC x 4                             |
|                                       | – FEC x 4                            |
|_______________________________________|______________________________________|
| – > 4N+                       | – EC sau FEC x 6                     |
|                                       | – E(A) => CMF                        |
|_______________________________________|______________________________________|
     Tabel VIII: Indicaţii terapeutice în premenopauză, receptori hormonali pozitivi
  ______________________________________________________________________________
|            Caracteristici             |               Indicaţii              |
|_______________________________________|______________________________________|
| – N_0 – risc scăzut                   | – Tamoxifenum                        |
|_______________________________________|______________________________________|
| – N_0 – risc intermediar şi ridicat   | – CMF + Tamoxifenum                  |
|                                       | – EC x 4                             |
|                                       | – FEC x 4                            |
|_______________________________________|______________________________________|
| – 1-3N+                               | – CMF+ Tamoxifenum                   |
|                                       | – EC x 4+ Tamoxifenum                |
|                                       | – FEC x 4+ Tamoxifenum               |
|_______________________________________|______________________________________|
| – > 4N+                               | – EC sau FEC x 6+ Tamoxifenum        |
|                                       | – E(A) => CMF+ Tamoxifenum           |
|_______________________________________|______________________________________|
     Tabel IX: Indicaţii terapeutice în postmenopauză, receptori hormonali negativi
  ______________________________________________________________________________
|            Caracteristici             |               Indicaţii              |
|_______________________________________|______________________________________|
| – N_0 – risc scăzut                   | – fără tratament sistemic            |
|_______________________________________|______________________________________|
| – N_0 – risc intermediar şi ridicat   | – CMF                                |
|_______________________________________|______________________________________|
| – 1-3N+                               | – CMF                                |
|_______________________________________|______________________________________|
| – > 4N+                               | – EC sau FEC x 6                     |
|                                       | – E(A) => CMF                    |
|_______________________________________|______________________________________|
     Tabel X: Indicaţii terapeutice în postmenopauză, receptori hormonali pozitivi
  ______________________________________________________________________________
|            Caracteristici             |               Indicaţii              |
|_______________________________________|______________________________________|
| – N_0                                 | – Tamoxifenum                        |
|_______________________________________|______________________________________|
| – 1-3N+                               | – CMF+ Tamoxifenum                   |
|                                       | – FEC+ Tamoxifenum                   |
|_______________________________________|______________________________________|
| – > 4N+                               | – EC sau E(A) => CMF                 |
|_______________________________________|______________________________________|
     Tabel XI: Scheme de tratament cu bisfofonaţi 
 ______________________________________________________________________________
|              Compus                   |                 Doză                 |
|_______________________________________|______________________________________|
| – Acidum clodronicum                  | – p.o. 1600 mg/zi,                   |
|                                       | – i.v. 1500 mg la 21 zile            |
|_______________________________________|______________________________________|
| – Acidum Pamidronicum                 | – 90 mg i.v. la 21 de zile           |
|_______________________________________|______________________________________|
| – Acidum Zoledronicum                 | – 4 mg i.v. la 28 de zile            |
|_______________________________________|______________________________________|
| – Acidum Ibandronicum                 | – în curs de aprobare pentru         |
|                                       |   utilizare în România               |
|_______________________________________|______________________________________|
     Tabel XII: Statusul de performanţă conform ECOG [Eastern cooperative oncology group (ECOG, Zubrod) performance scale] 
 ______________________________________________________________________________
| Valoare |                            Caracteristici                          |
|_________|____________________________________________________________________|
|    0    | Nu sunt prezente nici un fel de modificări ale capacităţii de      |
|         | activitate                                                         |
|_________|____________________________________________________________________|
|    1    | Pacienta este capabilă să îşi îndeplinească activităţile zilnice şi|
|         | activităţi cu grad mediu de dificultate                            |
|_________|____________________________________________________________________|
|    2    | Pacienta este capabilă de autoîngrijire dar nu poate îndeplini alte|
|         | activităţi.                                       |
|         | Pacienta este validă (în ortostatism) mai mult de 50% din timpul   |
|         | zilei.                                                             |
|_________|____________________________________________________________________|
|    3    | Pacienta este capabilă de autoîngrijire parţială.                  |
|         | Pacienta îşi petrece mai mult de 50% din activitatea zilnică în pat|
|_________|____________________________________________________________________|
|    4    | Pacienta necesită asistenţă pentru autoîngrijire, fiind în         |
|         | permanenţă reţinută la pat                                         |
|_________|____________________________________________________________________|
     Tabel XIII: Gradingul tumoral
     Gx: Gradul nu poate fi stabilit
    G1: Bine diferenţiat
    G2: Moderat diferenţiat
    G3: Slab diferenţiat
    G4: Nediferenţiat
     15.4 Medicamente utilizate în tratamentul cancerului mamar şi menţionate în ghid
  ______________________________________________________________________________
| Numele medicamentului | TRASTUZUMABUM                                        |
|_______________________|______________________________________________________|
| Indicaţii             | Anticorp monoclonal cu indicaţie în tratamentul      |
|                       | cancerului mamar metastazat, ca tratament adjuvant în|
|                       | cazul tumorilor cu supraexpresie a genei HER2        |
|_______________________|______________________________________________________|
| Doza pentru adulţi    | Doza de încărcare: 4 mg/kg în perfuzie timp de 90 de |
|                       | min.                                                 |
|                       | Doza de întreţinere: 2 mg/kg timp de 90 de min.      |
|                       | săptămânal                                           |
|_______________________|______________________________________________________|
| Contraindicaţii       | Hipersensibilitate la Trastuzumabum                  |
|_______________________|______________________________________________________|
| Interacţiuni          | În combinaţie cu antraciclinele poate accentua       |
|                       | insuficienţa cardiacă.                  |
|_______________________|______________________________________________________|
| Sarcină               | Clasa B                                              |
|_______________________|______________________________________________________|
| Atenţie               | Necesită monitorizare cardiacă pe durata             |
|                       | administrării perfuziei.                             |
|_______________________|______________________________________________________|
| Reacţii adverse       | Febră, frison, cefalee, insomnie, vertij, rush       |
|                       | eczematiform, greaţă, diaree, vărsături, dureri      |
|                       | abdominale, anorexie, slăbiciune musculară, tuse,    |
|     | dispnee, edeme periferice, tahicardie, depresie      |
|_______________________|______________________________________________________|
 
 ______________________________________________________________________________
| Numele medicamentului | TAMOXIFENUM                                          |
|_______________________|______________________________________________________|
| Indicaţii             | Antiestrogen selectiv indicat în tratamentul         |
|                       | cancerului de sân                                  |
|_______________________|______________________________________________________|
| Doza pentru adulţi    | 20 – 40 mg/zi                                        |
|                       | Dozele mai mari de 20 mg, trebuie fracţionate în două|
|                       | prize.                                               |
|_______________________|______________________________________________________|
| Contraindicaţii       | Sarcină şi alăptare        |
|_______________________|______________________________________________________|
| Interacţiuni          | Precauţie atunci când se asociază cu agenţi          |
|                       | citotoxici sau anticoagulante de tip cumarinic.      |
|_______________________|______________________________________________________|
| Sarcină               | Clasa D                                              |
|_______________________|______________________________________________________|
| Atenţie        | Orice pacientă care raportează sângerare vaginală    |
|                       | anormală în timpul tratamentului trebuie investigată |
|                       | prompt.                                              |
|_______________________|______________________________________________________|
| Reacţii adverse       | Metroragii, secreţie vaginală abundentă şi prurit    |
|                       | vulvar, hiperplazie endometrială, endometrioză,      |
|                       | creşterea dimensiunilor fibroamelor uterine, chisturi|
|                       | ovariene, valuri de căldură, edeme periferice,       |
|                       | modificări ale dispoziţiei, depresie, reacţii        |
|                       | cutanate eritematoase, retenţie hidrică, tulburări de|
|                       | vedere, greaţă, scădere ponderală, accidente         |
|                       | tromboembolice, insomnie, vertij, cefalee, alopecie, |
|                       | modificări ale enzimelor hepatice           |
Informaţiile oferite de LaMedic.ro sunt concepute să vină în sprijinul, şi nu să înlocuiască relaţia existentă între pacient / vizitator al website-ului şi medicul său.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *