Mezoteliomul pleural malign

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare 

1. Stahel¹, W. Wedre²& E. Felip³

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice * 

¹Clinic and Policlinic of Oncology;

²Department of Thoracic Surgery, University Hospital of Zürich, Zürich, Switzerland;

³Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain 

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org 

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii43–ii44. 

Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese 

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv73–iv75, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp134 

Incidenţă 

Mezoteliomul malign pleural (MMP) este o tumoră rară. Incidenţa acestuia în Marea Britanie este 1,25/100.000, iar în Germania 1,1/100.000. Se estimează că în următorii 20 de ani incidenţa MMP se va dubla în multe ţări. Expunerea la azbest este un factor etiologic bine cunoscut, expunerea ocupaţională fiind documentată în 70-80% din cazuri. 

Diagnostic  

Pacienţii se prezintă de obicei cu dispnee cauzată de revărsatul pleural sau, în cazurile mai avansate, cu durere toracică. Diagnosticul este sugerat de investigaţiile imagistice (îngroşarea unilaterală a pleurei, prezenţa revărsatului pleural). Trebuie efectuată o anamneză amănunţită pentru aflarea condiţiilor de viaţă şi muncă.

Citologia lichidului pleural poate fi diagnostică, dar de multe ori rezultatele sunt echivoce. Din acest motiv standardul de aur este reprezentat de examenul histopatologic (inclusiv IHC). Toracoscopia video-asistată sau biopsia deschisă pleurală sunt necesare pentru a obţine material celular suficient pentru realizarea unui diagnostic histopatologic exact. Există trei tipuri histopatologice principale (epitelial, sarcomatos şi mixt). În 60% din cazuri tipul histologic este epitelial.

Studii recente indică rolul unor proteine serice înrudite cu mezotelina şi al osteopontinei ca markeri tumorali cu rol în susţinerea diagnosticului de mezoteliom, însă rolul acestor markeri nu este clar definit. 

Stadializare şi evaluarea riscului 

Stadializarea clinică se bazează pe tomografia computerizată toracică. Cu toate acestea, stadializarea TNM pe baza TC este adeseori dificil de realizat. Mediastinoscopia şi toracoscopia video-asistată pot fi utile în stadializarea corectă a acestor pacienţi. Stadializarea iniţială exactă este esenţială pentru obţinerea informaţiilor prognostice adecvate şi pentru alegerea strategiei terapeutice optime. Există mai multe sisteme de stadializare; printre acestea este inclus şi sistemul internaţional de stadializare pentru MMP (TNM), care pune accentul pe extensia bolii după intervenţia chirurgicală şi stratifică pacienţii în categorii prognostice (Tabelul 1).

Se poate utiliza şi scorul prognostic propus de CALGB-EORTC. Acesta include statusul de performanţă, vârsta, tipul histologic, scăderea ponderală şi numărul leucocitelor.

MMP metastazează rar la distanţă, dar majoritatea pacienţilor se prezintă cu boală local avansată. Folosirea PET pentru a exclude metastazele extra-toracice este în curs de evaluare, iar rezultatele sunt promiţătoare. 

Tratament 

Intervenţia chirurgicală 

Diferite proceduri chirurgicale au fost utilizate cu diferite grade de succes. 

Pneumectomia extra-pleurală (PEP) cu rezecţia hemidiafragmului şi a pericardului are potenţialul de a fi tratament radical; intervenţia chirurgicală se asociază cu chimioterapia şi/sau radioterapia adjuvantă. Utilitatea intervenţiei chirurgicale este încă în stadiul de investigare şi trebuie recomandată numai unor pacienţi atent selecţionaţi, fiind important a fi efectuată de către chirurgi toracici experimentaţi, care fac parte dintr-o echipă multidisciplinară (preferabil în cadrul unui studiu clinic) [IIIA]. Criteriile de selecţie pentru PEP includ status de performanţă bun, boală în stadiu incipient (cel mult invadarea localizată a peretelui toracic) şi funcţie cardio-pulmonară adecvată. Includerea pacienţilor cu N2 sau formă sarcomatoasă este controversată. Pleurectomia/decolarea pleurei poate fi indicată la pacienţii vârstnici, în cazurile incipiente, sau atunci când PEP ar lăsa pe loc boală vizibilă macroscopic.

Procedurile terapeutice paliative prin care se poate încerca ameliorarea dispneei şi durerii includ pleurectomia parietală şi pleurodeza cu talc, aceste metode prevenind apariţia revărsatului pleural. 

Radioterapia 

Utilitatea radioterapiei la nivelul hemitoracelui afectat este limitată din cauza efectelor secundare severe asupra parenchimului pulmonar adiacent. Ca măsură paliativă de control a sindromului algic, se pot administra local doze convenţionale de radiaţii. Tehnicile moderne de radioterapie oferă posibilitatea administrării unor doze mari de radioterapie în încercarea de a ameliora controlul local al bolii după PEP. Trebuie evitată pe cât posibil expunerea plămânului controlateral la doze mici de radiaţii. Mezoteliomul invadează traiectele instrumentarului utilizat în cursul operaţiei. Utilizarea radioterapiei profilactice pentru a reduce incidenţa focarelor metastatice la acest nivel este controversată şi nu se recomandă de rutină. 

Chimioterapia 

Analogii de platină, doxorubicina şi unii antimetaboliţi (metotrexat, raltitrexed, pemetrexed) produc rate scăzute de răspuns atunci când se utilizează ca monoterapie [III,B].

Studii randomizate au arătat că asocierile pemetrexed/cisplatin şi raltitrexed/cisplatin cresc supravieţuirea, ameliorează funcţia respiratorie şi controlează simptomele, în comparaţie cu monochimioterapia cu cisplatin (IIA). Asocierea pemetrexed/carboplatin este un regim terapeutic alternativ eficace [III, A].

Un studiu de fază III care a comparat pemetrexed în linia II (administrat la pacienţi care nu au mai primit acest medicament) cu tratamentul suportiv optim (best suportive care) a arătat un timp până la progresia bolii mai lung pentru pemetrexed.

În cazul în care se preconizează utilizarea PEP, chimioterapia neoadjuvantă/adjuvantă pe bază de săruri de platină ar trebui luată în considerare. 

Evaluarea răspunsului la tratament 

Se recomandă ca după 2-3 cicluri de chimioterapia să fie evaluat răspunsului la tratament utilizând tomografia computerizată în concordanţă cu criteriile modificate RECIST. 

Monitorizare 

Monitorizarea constă în evaluarea clinică a pacienţilor, o importanţă aparte oferindu-se simptomelor şi recurenţelor la nivelul peretelui toracic, iar la nevoie se recomandă tomografie computerizată. 

Notă 

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO. 

Tabelul 1. Sistemul internaţional de stadializare pentru mezoteliomul pleural malign. 

Stadiul	TNM	Comentarii
Ia	T1aN0M0	Tumora primară este limitată la pleura parietală ipsilaterală
Ib	T1bN0M0	La fel ca la Ia plus afectarea focală a pleurei viscerale
II	T2N0M0	La fel ca stadiul Ia şi Ib plus afectarea confluentă a diafragmului sau pleurei viscerale sau afectarea parenchimului pulmonar
III	Orice T3N0 Orice N1M0 Orice N2M0	Tumoră avansată local, potenţial rezecabilă Invazia limfoganglionilorbronhopulmonari sau hilari ipsilaterali Invazia limfoganglionilor subcarinali sau mediastinali ipsilaterali
IV	Orice T4 Orice N3   Orice M1	Tumoră local avansată, inoperabilă Invazia limfoganglionilor mediastinali controlaterali, mamari interni şi supraclaviculari ipsi sau controlaterali Metastaze la distanţă

 Bibliografie 

1. Peto J, Decarli A, La Vecchia C et al. The European mesothelioma epidemic. Br J Cancer 1999; 86: 1970–1971. 
2. Pelucchi C, Malvezzi M, La Vecchia C et al. The mesothelioma epidemic in Western Europe: an update. Br J Cancer 2004; 90: 1022–1024. 
3. Robinson BW, Creaney J, Lake R et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003; 362: 1612–1616. 
4. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients.

J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 17: 54–63. 

5. Waller DA. The role of surgery in diagnosis and treatment of malignant pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol 2003; 15: 139–143. 
6. Weder W, Stahel RA, Bernhard J et al. Multicenter trial of neoadjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2007; 18: 1196–1202. 
7. Rice DC, Smythe WR, Liao Z et al. Dose-dependent pulmonary toxicity after postoperative intensity-modulated radiotherapy for malignant pleural mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 350–357. 
8. O’Rourke N, Garcia JC, Paul J et al. A randomized controlled trial of intervention site radiotherapy in malignant pleural mesothelioma. Radiother Oncol 2007; 84: 18–22. 
9. Ellis P, Davies AM, Evans WK et al. The use of chemotherapy in patients with advanced malignant pleural mesothelioma: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2006; 1: 591–601. 
10. Steele JP, Klabatsa A. Chemotherapy options and new advances in malignant mesothelioma. Ann Oncol 2005; 16: 345–351. 
11. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: 2636–2644. 
12. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C et al. Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research

and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of

Canada. J Clin Oncol 2005; 23: 6881–6889. 

13. Bottomley A, Gaafar R, Manegold C et al. Short-term treatment-related symptoms and quality of life: results from an international randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural

mesothelioma: an EORTC Lung-Cancer Group and Natioanl Cancer Institute, Canada. Intergroup Study. J Clin Oncol 2006; 24: 1435–1442. 

14. Jassem J, Ramlau R, Santoro A et al. A randomised phase III trial comparing pemetrexed plus best supportive care vs best supportive care in previously treated patients with advanced malignant mesothelioma. Ann Oncol 2006; 17

(Suppl 9): Abstr 7150. 

15. Byrne MJ, Nowak AK. Modified RECIST criteria for assessment of response in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2004; 15: 257–260.