Feocromocitomul

Feocromocitomul este o tumoră secretantă de catecolamine (epinefrina-adrenalină, norepinefrină-noradrenalină, uneori dopamină) care se manifestă paroxistic şi poate duce la deces. Tumorile secretante de catecolamine se găsesc în cele mai multe cazuri la nivelul glandelor suprarenale (85% feocromocitoame) dar pot lua naştere şi din ţesutul cromafin extraadrenal (pe lanţul ganglionar simpatic) (15% din cazuri) şi atunci poartă numele de paraganglioame. Majoritatea cazurilor sunt sporadice dar există şi cazuri familiale. Este malign în circa 13 % din cazuri.

1. GHID DIAGNOSTIC

Criterii de diagnostic:

1. Catecolaminele şi metaboliţii lor în condiţii bazale (efectuată de la nivelul de cabinet medical individual):

– A. Metanefrine (MN) şi normetanefrine (NMN) sunt metaboliţii adrenalinei şi respectiv noradrenalinei, au concentraţii plasmatice şi urinare crescute în feocromocitom şi paragangliom, şi această producţie excesivă are un nivel constant ridicat. Determinarea nivelelor plasmatice are capacitate de detecţie mai mare decât cea urinară (24 h). În cazul unor valori normale probabilitatea unui feocromocitom este foarte mică şi nu sunt necesare alte investigaţii. Recoltarea de MN şi NMN plasmatice se va efectua după cel puţin 20 minute de clinostatism, preferabil prin canulă IV inserată înaintea clinostatismului.

– B. Adrenalina si noradrenalina plasmatică şi urinară. Au mari oscilaţii de concentraţie şi un timp de înjumătăţire foarte scurt şi de aceea nu sunt recomandate pentru diagnostic.

– C. Dopamina şi acidul homovanilic, metabolitul sau nu sunt recomandate pentru diagnosticul iniţial

– D. Acidul vanilil mandelic (AVM) în urina pe 24 h, este un test nespecific, orientativ, tot mai puţin utilizat. Valorile normale au valoare predictivă de excludere mai mare decât o concentraţie crescută, care apare adesea ca reacţie fals-pozitivă. În cazul unor valori crescute ale AVM se recomandă dozare de MN şi NMN după eliminarea cauzelor de rezultate fals-pozitive.

2. Teste de stimulare şi inhibiţie a secreţiei de catecolamine.

– testul la clonidină

– testul la glucagon

– alte teste dinamice au valoare istorică şi nu se mai folosesc

3. Evaluarea imagistică. Se recomandă ca evaluarea imagistică să se facă de la nivel de spital judeţean.

– Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) a zonei suprarenalelor şi a abdomenului. Atunci când explorarea abdominală este negativă se recomandă extinderea în torace şi plevis.

– Computer tomografia (CT) este o alternativă imagistică.

4. Imagistica funcţională

– Scintigrafia cu metaiodobenzilguanidină (MIBG) evidenţiază celulele cu granule catecolaminice. Se efectuează în centre de excelenţă aprovizionate cu radionucleidul menţionat.

– Scintigrafie cu radionucleizi care evidenţiază receptorii de somatostatin (octreotid (Octreoscanul)).

– PET cu [18F]fluorodeoxiglucoza (FDG) evidenţiază tesutul activ metabolic. Are o sensibilitate foarte bună dar o specificitate redusă.

   

5. Teste genetice şi pentru tumori adiţionale.Se recomandă în cazul suspicionării unui feocromocitom familial sau în cadrul unei neoplazii endocrine multiple.

– teste biochimice: calcitonină pentru carcinomul medular tiroidian, PTH pentru adenomul de paratiroidă, etc.

– Teste genetice (gena RET, gena Von Hippel-Lindau (VHL), gena neurofibromatozei 1(NF1), gena succinildehidrogenazei B, C si D (SDHB, SDHC, SDHD)). Se efectuează la nivel de centre de excelenţe (Instituţiile Coordonatoare ale Programului Naţional de Tumori Endocrine din România şi centre europene).

6. Examenul histopatologic şi imunocitochimic.

Diagnosticul pozitiv.

1. Feocromocitomul se suspicionează pe baze clinice (hipertensiune arterială paroxistică, orice crize vegetative paroxistice, etc).
2. În cazul descoperirii incidentale a unei formaţiuni tumorale suprarenale se explorează atât corticosuprarenala cât şi catecolaminele (medulosuprarenala) cu metode biochimice. Imagistica RMN şi CT este orientativă, dar nu permite diagnosticul pozitiv şi nu se recomandă înainte de a se pune diagnosticul endocrin.
3. Diagnosticul pozitiv de feocromocitom sau paragangliom se pune biochimic. În formele comune valorile MN şi NMN plasmatice sau urinare sunt mult crescute (> 4 X valoarea superioară a normalului). În această situaţie explorările ulterioare (imagistice) se vor face într-un centru universitar de specialitate, pentru a evita riscurile crizei paroxistice hipertensive. În cazul unor valori uşor crescute ale MN şi NMN plasmatice sau urinare (1-4 X valoarea superioară a normalului) se recomandă repetarea dozărilor după eliminarea medicaţiei sau a altor cauze de rezultate fals-pozitive.
4. Studiile imagistice (RMN, CT) localizează tumora în vederea intervenţiei chirurgicale, de cele mai multe ori la nivelul medulosuprarenalei. Explorarea lanţului simpatic abdominal poate localiza un paragangliom. Atunci când explorarea abdominală este negativă se recomandă extinderea în torace şi plevis şi utilizarea metodelor imagistice funcţionale.
5. Scintigrafia funcţională cu MIBG se foloseşte în cazul în care dozările repetate de metaboliţi ai catecolaminelor au arătat valori crescute iar explorarea imagistică de rutină (RMN, CT) nu a putut localiza tumora în zonele cu ţesut cromafin sau în cazul suspiciunii unor metastaze care secretă catecolamine.
6. Scintigrama funcţională cu radionucleizi care detectează receptorii de somatostatin se efectuează în aceleaşi cazuri ca şi MIBG, în centre europene. În plus se mai efectuează preterapeutic în vederea evaluării expresiei tumorale de receptori de somatostatin.
7. în cazul suspiciunii unei forme familiale sau MEN există teste genetice şi teste pentru tumori asociate (vezi mai sus). Probele se vor trimite la Institutul Naţional de Endocrinologie “C. I. Parhon”
8. Examenul histopatologic al tumorii combinat cu imunocitochimia catecolaminelor pune diagnosticul de certitudine. Diagnosticul de malignitate se pune numai prin prezenţa metastazelor în ţesuturi care nu produc catecolamine, şi este rareori posibil prin examinarea histologică exclusivă a tumorii primare. Imunocitochimia evidenţiază şi markerii de tumoră neuroendocrină (cromogranine, ENS, etc) ca şi coexistenţa a variate peptide.
9. Diagnosticul de feocromocitom sau paragangliom malign se stabileşte doar în prezenţa metastazelor.

Diagnosticul diferenţial al feocromocitomului este clinic (se face cu alte forme de hipertensiune (paroxistică sau continuă) şi cu crizele neurovegetative), biochimic (cu alte cauze ce determină nivele ridicate de metaboliţi catecolaminici în sânge şi urină) sau imagistic (orice tumoră suprarenală poate fi un feocromocitom).

Având în vedere raritatea feocromocitoamelor şi faptul că simptomele asociate acestora sunt frecvente şi nespecifice, scopul dozărilor de metaboliţi catacolaminici este excluderea bolii.

1. Protocol terapeutic

Obiective terapeutice

1. Tratamentul crizei hipertensive ca urgenţă.
2. Îndepărtarea tumorii
3. Pregătirea medicamentoasă preoperatorie.
4. Conservarea funcţiei corticosuprarenale.

Metode: chirurgia tumorii, medicaţie pentru hipertensiunea catecolaminică, medicaţie pentru feocromocitoamele maligne, terapia cu radionucleizi pentru feocromocitoamele maligne.

1. Tratamentul crizei hipertensive.

Este medicamentos şi are ca obiectiv prevenţia infarctului miocardic acut, a accidentului vascular cerebral şi a altor complicaţii ale hipertensiunii arteriale înalte.

– A. Blocante alfa-adrenergice: fentolamina este agentul intravenos de elecţie pentru criza hipertensivă din feocromocitom. Nu este înregistrat în România în prezent. În absenţa fentolaminei se foloseşte nitroprusiatul de sodiu, neînregistrat în România. Utilizarea blocanţilor beta-adrenergici se face dupa administrarea blocanţilor alfa.

– B. Blocante de canale de calciu: Nifedipin cp 10 mg, 1 cp sublingual urmat de alfa-blocante orale (prazosin 1 mg per os repetat până la o doză maximă de 20 mg/zi).

2. Chirurgia tumorii

Îndepărtarea tumorii se face chirurgical. În cele mai multe cazuri intervenţia chirurgicală este curativă iar nivelele serice ale metaboliţilor catecolaminici revin la normal. Pentru feocromocitoamele localizate în suprarenală cu diametru sub 5 cm (în unele servicii chirurgicale sub 10 cm ceea ce reprezintă majoritatea feocromocitoamelor) rezecţia se poate face laparoscopic. Având în vedere complicaţiile perioperatorii se recomandă ca rezecţia feocromocitomului sau a paragangliomului să fie făcută în centre universitare de specialitate.

  

3. Pregătirea medicamentoasă preoperatorie şi intraoperatorieeste de importanţă capitală pentru a diminua riscurile in timpul rezecţiei feocromocitoamelor şi paraganglioamelor.

– A. de elecţie pregătirea preoperatorie se face cu blocante alfa-adrenergice sau cu blocante de canale de calciu cu asigurarea hidratării corecte.

– B. Fenoxibenzamina (cp 10 mg) – în prezent fenoxibenzamina nu este înregistrată în România – se administrează imediat după confirmarea diagnosticului. Doza se titrează în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale şi apariţia hipotensiunii posturale simptomatice până la doza maximă suportată de pacient (în medie 30 mg/zi). După cel puţin 1 săptămână de tratament se adaugă propranolol pentru controlul frecvenţei cardiace. Propranololul nu trebuie niciodată folosit în absenţa unui alfa-blocant. Intervenţia chirurgicală trebuie efectuată după minim 6 săptămâni de tratament. Cu patru zile preoperator se recomandă intensificarea alfa-blocării şi trecerea la preparate injectabile. Fenoxibenzamina se administrează în perfuzie intravenoasă 0.5 mg/kg/zi cu ritm lent (2 h). Pe perioada administrării parenterale a tratamentului tensiunea arterială in clino şi ortostatism va fi determinată la 15-30 min. Fenoxibenzamina injectabilă trebuie administrată inclusiv în ziua intervenţiei chirurgicale. Se recomandă un consum crecut de lichide iar la nevoie se pot administra lichide intravenos. Tratamentul cu propranolol va fi continuat pe durata terapiei parenterale în funcţie de frecvenţa cardiacă. Valorile preoperatorii ţintă pentru TA şi frecvenţa cardiacă sunt 100-150 mmHg şi respectiv 50-70 b/min

– C. Alternativ pregătirea preoperatorie se poate face cu alfa-blocante (prazosin 1-5 mg/zi până la maxim 20 mg/zi) care se titrează în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale şi apariţia hipotensiunii posturale simptomatice până la doza maximă suportată de pacient. După cel puţin 1 săptămână de tratament se adaugă propranolol pentru controlul frecvenţei cardiace. Propranololul nu trebuie niciodată folosit în absenţa unui alfa-blocant. Intervenţia chirurgicală trebuie efectuată după minim 6 săptămâni de tratament.

Urmărirea postchirurgicală (criterii de eficienţă)

Se face o evaluare obligatorie la 3 luni postoperator:

– Examenul clinic (normalizarea tensiunii arteriale, absenţa crizelor vegetative).

– Normalizarea concentraţiei metaboliţilor catecolaminici (MN, NMN).

– explorări imagistice negative (optional).

4. Conservarea funcţiei suprarenale.

În majoritatea cazurilor feocromocitoamele sunt unilaterale iar îndepărtarea chirurgicală împreună cu glandă suprarenală ipsilaterală nu afectează funcţiei suprarenalei contralaterale. Există cazuri foarte rare de feocromocitoame bilaterale după îndepărtarea cărora trebuie instituit tratamentul specific insuficienţei suprarenale primare.

Feocromocitomul malign

– A. chirurgia. Tumora complet rezecabilă local. are ca scop îndepărtarea în întregime a tumorii suprarenale şi a metastazelor rezecabile. Dacă aceasta nu este posibilă rezecţia parţială este şi ea benefică. 
Tumora parţial rezecabilă local

– Metastaze

– B. tratamentul medical: presupune alfa-blocadă continuă (fenoxibenzamină, prazosin). În funcţie de evoluţia clinică poate fi necesară asocierea la alfa-blocante a beta-blocantelor (propranolol, în funcţie de frecvenţa cardiacă)

– tratamentul ce metyrozină se asociază pentru blocarea sintezei catecolaminelor. Metirozina nu este înregistrată în Romania. Se administreaza de 4 ori pe zi, cu creştere treptată până se ajunge la o doză totală zilnică de 2-3 g/zi

– C. tratamentul radioizotopic: se face cu ¹³¹I-MIBG. Metoda este în investigaţie. De obicei se administrează doze de 200 mCi la interval de 3-6 luni. Este posibil în centre de excelenţă din Europa.

– D. Chimioterapia sistemică: schema care s-a dovedit uneori eficientă este ciclofosfamidă plus vincristină şi dacarbazină. Schema de chimioterapie se menţine până la apariţia de noi metastaze sau până la creştere cu 25% a unei leziuni vechi

– E. Radioterapia locală externă: se foloseşte ca tratament paleativ. Eficienţa sa nu a fost demonstrată.

Prognostic

qv: în formele benigne rezecţia totală duce la vindecare deşi pot prezenta unele complicaţii. În formele maligne supravieţuirea este de circa 2 ani dupa apariţia metastazelor hepatice sau pulmonare şi este de 20 de ani dacă sunt numai metastaze osoase.

qi: rezecţia chirurgicală presupune şi rezecţia suprarenalei

qf: depinde de gravitatea complicaţiilor