Carcinomul endometrial

Incidenţă 

Incidenţa anuală a carcinomului endometrial în Uniunea Europeană este 16/100.000 femei (interval 13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrial la un moment dat în cursul vieţii este 1,7-2%, iar în majoritatea ţărilor dezvoltate incidenţele ajustate în funcţie de vârstă continuă să crească. 

Diagnostic 

Stabilirea diagnosticului de carcinom endometrial necesită confirmare histopatologică. Raportarea trebuie realizată în conformitate cu clasificarea patologică WHO. Aproximativ 80% din cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%), cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziţionale şi nediferenţiat. Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al carcinomului endometrial. 

Stadializare şi evaluarea riscului 

Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgicală. Manevrele absolut necesare pentru o stadializare corectă sunt prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj în vederea evaluării citologice, explorarea atentă a întregii cavităţi abdominale şi a limfoganglionilor pelvieni şi paraaortici, precum şi efectuarea histerectomiei totale cu salpingo-ooforectomie bilaterală. În cazurile cu risc crescut se recomandă adeseori limfadenectomie retroperitoneală şi omentectomie (pentru carcinoamele seroase), cu toate că influenţa acestor manevre asupra supravieţuirii este controversată [III, B].

Cel mai utilizat sistem de stadializare este cel adoptat de Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstetrică (FIGO), prezentat în Tabelul 1. 

Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FIGO. 

Stadiul I	Tumoră nu depăşeşte uterul
Ia	Tumora nu depăşeşte endometrul
Ib	Tumora invadează mai puţin de jumătate din grosimea miometrului
Ic	Tumora invadează mai mult de jumătate din grosimea miometrului
Stadiul II	Tumora invadează colul uterin
IIa	Este invadată numai porţiunea glandulară a endocolului
IIb	Este invadată stroma colului uterin
Stadiul III	Tumora depăşeşte uterul
IIIa	Tumora invadează seroasa şi/sau anexele şi/sau citologia peritoneală este pozitivă
IIIb	Tumora invadează vaginul
IIIc	Tumora diseminează la nivelul limfoganglionilor pelvieni sau paraaortici
Stadiul IV	Tumora invadează organele din vecinătate sau metastazează
IVa	Tumora invadează vezica urinară şi/sau mucoasa intestinală
IVb	Metastaze (inclusiv diseminare la nivelul limfoganglionilor intraabdominali sau inghinali)

 Gradul de diferenţiere 

În caz de carcinom endometrial ar trebui precizat gradul de diferenţiere histologică, după cum urmează:

–         G1, ≤ 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă

–         G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă

–         G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă 

• Identificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la creşterea gradului cu 1 (G1àG2 sau G2àG3).
• Înainte de intervenţia chirurgicală pacientele trebuie investigate prin examinare ginecologică (inclusiv ecografie transvaginală), hemoleucogramă şi teste funcţionale hepatice şi renale. Pentru identificarea diseminării extrauterine se poate face TC de evaluare a abdomenului şi limfoganglionilor retroperitoneali. Cea mai bună modalitate de diagnosticare a extensiei locale şi locoregionale a bolii este IRM cu substanţă de contrast [I, A]. Nu există însă o metodă optimă, preoperatorie sau intraoperatorie (secţiune la gheaţă), de determinare a riscului individual. În până la 25% din cazuri diagnosticul histologic stabilit preoperatoriu prin biopsie endometrială (subtipul şi gradul tumorii) este diferit de diagnosticul stabilit în urma evaluării histologice finale.
• Factori independenţi de prognostic sunt stadiul chirurgical FIGO, gradul histologic, profunzimea invaziei în miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia limfovasculară, invazia stromei endocervicale şi vârsta pacientei.
• Aproximativ 75% din paciente au boală stadiul I în momentul diagnosticului şi pot fi încadrate în trei categorii de risc (în funcţie de probabilitatea de recurenţă şi de supravieţuire):

o   Risc scăzut – stadiu Ia/Ib, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid

o   Risc intermediar:

• stadiu Ic, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid
• stadiu Ia/Ib, grad 3, subtip histologic endometroid

o   Risc crescut:

• stadiu Ic, grad 3, subtip histologic endometroid
• stadiu Ia/Ib/Ic, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nediferenţiat. 

Strategie terapeutică 

Tipul intervenţiei chirurgicale şi al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii şi de alţi factori de risc clinico-patologici. 

Stadiul I 

(i) Risc scăzut: nu este necesar tratament adjuvant.

(ii) Risc intermediar: radioterapia pelviană adjuvantă reduce semnificativ riscul de recurenţă pelviană/vaginală, însă nu influenţează supravieţuirea (OS) [I, A]. La pacientele cu vârsta ≥ 60 ani, tumoră G1/G2 cu invazie profundă, sau tumoră G3 cu invazie superficială, rata de recurenţă locoregională este > 15%, astfel încât se recomandă efectuarea radioterapiei adjuvante [II, B].

(iii) Risc crescut: pentru un control locoregional mai bun al bolii se recomandă radioterapie pelviană. Comparativ cu radioterapia adjuvant, chimioterapia adjuvantă pe bază de săruri de platină creşte semnificativ supravieţuirea (OS) şi intervalul fără progresia bolii (PFS) [I, A]. 

Stadiul II 

• Stadiul IIa: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul I.
• Stadiul IIb: histerectomie radicală extinsă, salpingo-ooforectomie bilaterală şi limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascială, sau la cele cu risc crescut (definit conform criteriilor prezentate la stadiul I) se recomandă radioterapie pelviană adjuvantă (cu sau fără radioterapie intravaginală).
• Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrial stadiu incipient nu creşte supravieţuirea, astfel încât nu este recomandat [I, A]. 

Stadiile III şi IV 

• La pacientele cu status de performanţă bun se poate face tratament chirurgical de citoreducţie maximală.
• Tratamentul pacientelor cu boală stadiul III diagnosticată numai prin citologie peritoneală pozitivă este similar cu cel al pacientelor cu boală stadiul I sau II, fiind individualizat în funcţie de datele clinico-patologice.
• Radioterapia pelviană creşte controlul local al bolii.
• Agenţi cu eficacitate dovedită în monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline şi paclitaxel.
• Combinaţia cisplatin/doxorubicină/paclitaxel (administrată cu suport hematologic) creşte semnificativ PFS şi OS comparativ cu asocierea cisplatin/doxorubicină, dar totodată are toxicitate mai mare, astfel încât este mai greu acceptată de paciente [I, A].
• Combinaţia cisplatin/doxorubicină creşte semnificativ PFS şi OS la pacientele cu boală reziduală stadiul III/IV comparativ cu iradierea întregului abdomen asociată cu administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [I, A].
• Când toxicitatea tratamentului reprezintă o problemă, se poate lua în considerare combinaţia carboplatin/paclitaxel [III, B].
• Dozele, numărul de cicluri de chimioterapie şi evaluarea răspunsului sunt similare cu cele recomandate în cazul cancerului ovarian avansat.
• Progestativele (ex. medroxiprogesteron acetat 200 mg/zi) sunt active împotriva tumorilor care exprimă receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [III, B]. 

Monitorizare 

Majoritatea recurenţelor se produc în primii 3 ani după finalizarea tratamentului, astfel încât de obicei se recomandă evaluări la intervale de 3-4 luni prin anamneză, examinare fizică şi examinare ginecologică. În cursul anilor 4 şi 5 se recomandă monitorizare la intervale de 6 luni, iar ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influenţa supravieţuirea. Însă dat fiind faptul că un număr semnificativ de recurenţe sunt izolate la nivelul vaginului sau pelvisului, scopul principal al monitorizării ar trebui să fie depistarea precoce şi când este posibil tratamentul curativ al acestora. Nu s-a dovedit că folosirea de rutină a investigaţiilor imagistice sau efectuarea periodică a frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu. 

Notă 

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO. 

Bibliografie 

1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-analysis. Radiology 1999; 212: 711–718. 
2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282–288. 
3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463–468. 
4. Chan JK, Urban R, Cheung MK et al. Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11 433 patients. Cancer 2007; 109: 2454–2460. 
5. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1506–1519. 
6. Scholten AN, van Putten WLJ, Beerman H et al. Postoperative radiotherapy for stage 1 endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834–838. 
7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage I endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361–368. 
8. Høgberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase III study on adjuvant treatment with radiation 6 chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503. 
9. Martin-Hirsch PPL, Jarvis GG, Kitchener HC. Lilford. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (Issue 4); CD001040. 
10. Lambrou NC, Go´ mez-Marı´n O, Mirhashemi R et al. Optimal surgical cytoreduction in patients with stage III and stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol 2004; 93: 653–658. 
11. Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441–448. 
12. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgastrim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 2159–2166. 
13. Randall ME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicin–cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase III trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 36–44.