Sindromul picioarelor nelinistite si sindromul miscarii periodice a membrelor in somn

1. Vignatelli^a, M. Billiard^b, P. Clarenbach^c, D. Garcia-Borreguero^d, D. Kaynak^e, V. Liesiene^f, C. Trenkwalder^g și P. Montagna^a

^aDepartamentul de Științe Neurologice, Școala Medicală Universitatea din Bologna, Italia; ^bFacultatea de Medicină, Spitalul Gui de Chauliac, Montpellier, Franța; ^cClinica Neurologică, EV Johannes-Krankenhaus, Bielefeld, Germania; ^dDepartamentul de Neurologie, Fundația Jimenez Diaz, Unitatea Dereglări ale Somnului, Universitatea Autonomă din Madrid, Madrid, Spania; ^eFacultatea de Medicină Cerrahpasa, Unitatea Dereglări ale Somnului, Universitatea Istanbul, Istanbul, Turcia; ^fFacultatea de Medicină, Universitatea din Kaunas, Kaunas, Lituania; și ^gDepartamentul de Neurofiziologie Clinică, Universitatea din Goettingen, Goettingen, Germania

 

Cuvinte cheie:

Benzodiazepine, dopaminergice, indicații ale medicamentelor, sindromul mişcării periodice a membrelor în somn, sindromul picioarelor neliniștite

În 2003, a fost constituit un Grup de Lucru EFNS pentru a stabili recomandări privind managementul Sindromului Picioarelor Neliniștite (RLS) și al Sindromului mişcării periodice a membrelor în somn (PLMD). După determinarea obiectivelor de management și a strategiei de cercetare pentru RLS și PLMD primare și secundare, s-a desfășurat o analiză a literaturii științifice publicate până în 2004, pentru clasele de medicamente și procedurile folosite în tratament (medicamente ce acţionează la nivelul adrenoreceptorilor, medicamente antiepileptice, benzodiapine/hipnotice, agenți dopaminergici, opioizi, alte tratamente). S-au consultat ghidurile anterioare. Au fost analizate toate studiile luând în considerare clasele de evidență și s-au formulat recomandări  în conformitate cu criteriile EFNS 2004 pentru clasificare. S-a constatat că medicația dopaminergică are cele mai bune dovezi de eficiență în RLS primar. Efectele adverse raportate au fost de obicei  uşoare și reversibile;efectul de amplificare a fost o caracteristică a agenților dopaminergici. Nu au fost disponibile studii controlate pentru RLS la copii și RLS în timpul sarcinii. Pot fi oferite următoarele recomandări de nivel A pentru RLS primar: cabergolina, gabapentinul, pergolidul, ropinirole, levodopa și rotigotina administrată transdermic (ultimele două pentru uz pe termen scurt) sunt eficiente în ameliorarea simptomelor. Estradiolul transdermal este ineficient în PLMD.

Context

Sindromul Picioarelor Neliniștite (RLS) a fost identificat prima dată de Willis [1] și analizat in formă completă monografică de către Ekbom [2]. În consecinţă, este de asemenea numit și ‘sindromul Ekbom’. RLS mai este cunoscut și ca ‘anxietas tibiarum’ și colocvial este denumit in literatura de limba engleza ‘leg jitters’. RLS are un duplicat motor important sub forma mișcărilor recurente bruşte numite ‘mișcări periodice ale membrelor în somn’ (PLMS, denumit anterior ‘nocturnal myoclonus’ și ‘mișcarea periodică a picioarelor în somn’). Deși PLMS poate să apară independent de RLS ca o descoperire incidentală polisomnografică, Clasificarea Internațională a Dereglărilor Somnului recunoaște PLMD datorită potenţialului său impact asupra calității somnului și datorită faptului că poate fi o sursă a somnolenței excesive în timpul zilei, mai ales când PLMS este asociat cu trezirea din somn (PLMS-A) [3]. Severitatea PLMS/PLMD este evaluată cu ajutorul indexulului PLMS (PLMS I: PLMS per oră de înregistrare polisomnografică).

Grupul Internațional de Studiu al Sindromului Picioarelor Neliniștite a propus 4 criterii minimale de diagnostic clinic pentru RLS [4] revizuite în 2003 [5]: (i) nevoia imperioasă de a mișca picioarele, de obicei însoțită sau cauzată de o senzație neplăcută sau neconfortabilă la nivelul picioarelor; (ii) nevoia de mișcare sau senzațiile neplăcute încep sau se înrăutățesc în timpul perioadei de odihnă sau inactivitate cum ar fi statul întins sau statul în şezut; (iii) nevoia de mișcare sau senzațiile neplăcute sunt parțial sau total ameliorate de mișcare, cum ar fi plimbarea sau întinderea, cel puțin  cât timp activitatea continuă; (iv) nevoia de mișcare sau senzațiile neplăcute se înrăutățesc seara sau noaptea mai mult decât ziua, sau apar doar seara sau noaptea.

Severitatea este măsurată pe Scala internațională de evaluare RLS, care conține 10 întrebări pentru evaluarea severităţii bolii [6]. Recent, a fost validată o Scală de evaluare a calităţii vieţii la pacienţii cu RLS[7]. RLS poate fi primar sau secundar [8]. RLS primar reprezintă deseori o boală familială. RLS poate fi și secundar sarcinii, sau unor condiţii patologice ca neuropatiile periferice, mielopatiile, uremia, artrita reumatoidă, boala Parkinson, deficiența de fier, ADHD la copii. Implicarea disfuncției sistemului opioidelor endogene și sistemului dopaminergic în RLS este bazată în principal pe efectele favorabile ale intervențiilor farmacologice. Dovezile cu privire la defectul dopaminergic central sunt  încă controversate. Rolul fierului şi al  depozitelor de fier în fiziopatologia sindromului este derivat din studiile metabolismului fierului în RLS.

Scopul tratamentului în RLS și PLMD este de a controla simptomele. Scopul acestui ghid este de a examina cele mai bune dovezi disponibile despre eficiența fiecărui tratament în aceste afecţiuni.

Obiective

Pentru a determina eficiența și efectul menținut al medicamentelor și procedurilor  fizice în tratamentul RLS și PLMD, au fost testate următoarele ipoteze:

1. Orice medicament este mai eficient decât lipsa totală de tratament sau tratament cu placebo:
2. în abolirea sau reducerea apariției RLS și PLMS;
3. în îmbunătățirea calității vieț
4. O clasă sau o moleculă este mai bună decât alta.
5. Orice procedură fizică este mai eficientă decât lipsa tratamentului sau tratamentul cu placebo:
6. în abolirea sau reducerea apariției RLS și PLMS
7. în îmbunătățirea calității vieț
8. Efectele secundare ale clasei sau moleculelor și ale tratamentelor fizice care s-au dovedit a fi eficiente, nu depășesc efectele terapeutice.

Metode și strategii de cercetare

S-a căutat cea mai relevantă dovadă disponibilă pentru a aborda fiecare întrebare, cu o schemă de clasificare a tipurilor de studii în conformitate cu documentul  EFNS referitor la ghiduri (Clasa I până la Clasa IV de evidenţă, [9]). Dacă cea mai înaltă clasă de evidenţă nu a fost suficientă sau necesita actualizarea literaturii, s-a extins cercetarea literaturii la clasa adiacentă inferioară. Au fost luați în calcul pacienții cu RLS și/sau PLMD, cu orice altă comorbiditate și medicație asociate. Criteriile explicite de diagnostic ale RLS nu au fost necesare pentru includere. Au fost incluse terapiile cu orice fel de medicamente (orice dozaj, orice regim) și cu orice fel de proceduri fizice. S-au luat în considerare următoarele clase de medicamente: cele ce acţionează asupra adrenoreceptorilor, medicamentele antiepileptice, benzodiazepinele/hipnoticele, agenții dopaminergici (levodopa, dopaminergice derivate din ergot sau nederivate din ergot), opioidele, alte tratamente. Durata tratamentului în fiecare studiu a fost împărțită în termen scurt (≤30 zile) sau termen lung (>30 zile).

Pentru RLS, rezultatele urmărite au fost din  următoarele domenii:

1. Parestezii/disestezii, sau durere (prin simplă raportare subiectivă sau prin scale/chestionare subiective validate).
2. Indexuri polisomnografice ale disfuncției somnului (indexul mediu PLMS-I în somn, media PLMS-A, eficiența somnului, latența somnului, activitatea actigrafică în somn).
3. Calitatea vieț
4. Reacții adverse: efectul de amplificare, definit ca ‘simptome RLS amplificate semnificativ în după-amiaza sau seara înainte de luarea următoarei dozei de noapte’, a fost clasificat printre efectele adverse, la ultima actualizare.
5. Abandon terapeutic.
6. Rata pacienților care au ales să continue tratamentul după finalizarea studiului.

 

Pentru PLMD, rezultatele urmărite au aparţinut următoarelor domenii:

1. Indexurile polisomnografice ale disfuncției somnului.
2. Calitatea vieț
3. Reacții adverse.
4. Abandon terapeutic.

 

În strategia de identificare a studiilor, s-au generat termeni de căutare pentru căutarea în următoarele baze de date electronice (vezi Tabel S1 pe site): Biblioteca Cochrane, Biblioteca Națională a Medicinei MEDLINE (din 1966), EMBASE (din 1980), CINAHL (din 1982). Ghidurile existente au fost de asemenea căutate și analizate.

Au fost revăzute toate referințele până la sfârșitul anului 2004 pentru a identifica potențialele studii de inclus, și s-a desfășurat extragerea datelor. Pentru fiecare întrebare cheie s-a creat un tabel de evidență, enumerând design-ul și clasificarea metodologică a fiecărui studiu. Pentru formularea recomandărilor de ghid, volumul evidențelor, aplicabilitatea, generalitatea, consistența și impactul clinic au fost rezumate de fiecare membru al Grupului de Lucru. Clasele de evidențe  și nivelurile de recomandare au fost atribuite în conformitate cu Ghidul EFNS al Grupului de Lucru [9]. Dezacordurile s-au rezolvat prin discuții. La final, fiecare membru al grupului a trebuit să declare un potențial conflict de interese, dacă exista vreunul.

Rezultate

Studiile de clasă I până la III sunt raportate aici și se face referire la ele în Tabelul S2 (pe site). Studiile de clasă IV au fost luate de asemenea în considerare, dar nu se face referire la ele decât în Tabelul S3 (pe site).

 Medicamente ce acţionează asupra adrenoreceptorilor

15 rapoarte au făcut referire la folosirea medicamentelor ce acţioneză asupra adrenoreceptorilor  (clonidină,  fenoxibenzamină,propranolol,talipexol). În RLS primar, într-un studiu de clasă II [10], clonidina (doză medie 0,5 mg cu 2h înaintea debutului simptomelor) administrată timp de 2-3 săptămâni a ameliorat paresteziile și neliniștea motorie (1,6 și 1,7 puncte respectiv, pe o scală nevalidată) și latența somnului (35,5 min), dar PLMS-I, PLMS-A, actigrafia și eficienţa somnului au rămas neschimbate. Efectele adverse ale clonidinei (uscăciunea gurii, tulburările cognitive, constipația, libidoul scăzut, senzatia de „plutire”, somnolența, cefaleea) nu au dus la renunțări. Există dovezi de clasă III [11] conform cărora talipexolul (agonist atât al receptorilor dopaminergici D2 cât și al autoreceptorilor adrenergici a2) în doză de 0,4-0,8 mg administrat la culcare, a îmbunătățit simptomele și eficiența somnului și a redus PLMS-I și PLMS-A.

În RLS secundar, există  dovezi de clasă III [12] conform cărora administrarea de două ori pe zi a 0,075 mg clonidină, pentru o perioadă de trei zile, la pacienţi cu uremie cronică, a dus la reducerea/ atenuarea simptomelor în 9 din 10 cazuri comparativ cu unul din 10 pacienți tratați cu placebo.

Recomandări

Clonidina este probabil eficientă în reducerea simptomelor și a latenței somnului în RLS primar pe termen scurt (nivel B). Clonidina a avut mai multe efecte adverse care au fost tolerate (uscăciunea gurii, tulburări cognitive, scăderea libidoului, senzatia de „plutire”, somnolență, cefalee) (nivel B). Nu există suficiente dovezi pentru a emite o recomandare referitoare la talipexol,propranolol, fenoxibenzamină și la clonidină în RLS secundar.

Medicamente antiepileptice

22 de rapoarte au vizat utilizarea medicamentelor antiepileptice (gabapentin, carbamazepină,  lamotrigină, topiramat, valproat). În RLS primar există dovezi de clasă II [13] dintr-un studiu pe termen lung (5 săptămâni) conform cărora carbamazepina în doză de 100-300 mg (doză medie 236 mg) administrată la culcare a scăzut frecvența simptomelor RLS reducând atacurile de la o medie de 2,9 la 1,5 pe săptămână. Efectele adverse raportate ca ‘nefiind importante’ au apărut la 34 din 84 de pacienți versus 20 din 90 pacienți tratați cu placebo.  Există dovezi de clasă II [14]  despre efectul benefic al carbamazepinei comparativ cu placebo, dar fără a se fi calculat semnificația statistică. Există dovezi de clasă I [15] conform cărora gabapentinul administrat în doză de 1800 mg pe zi (o treime din doza totală la ora 12 și două treimi la ora 20) versus placebo a redus simptomele RLS cu 8,4 puncte conform Scalei de Clasificare RLS, a îmbunătățit eficiența somnului cu 9,8% și a redus PLMS-I cu 9,8 episoade, pentru o perioadă de urmărire de 6 săptămâni. Efectele adverse au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu gabapentin (48% vs 20,8%) și au inclus stare de rău general, somnolență și simptome gastrointestinale. Nici unul dintre efectele adverse nu a dus la întreruperea tratamentului. Studii de clasă III cu gabapentin [16-19] au raportat o îmbunătățire a simptomelor RLS pe termen lung (6-18 luni) cu efecte adverse minore (amețeală, somnolenţă, sporirea efectelor alcoolului și cefalee).

Într-un studiu de clasă II pe 20 de pacienți [20], administrarea de valproat cu eliberare prelungită, într-o doză medie de 600 mg, versus placebo a redus semnificativ intensitatea simptomelor RLS cu 1,7 puncte, în conformitate cu o scală nevalidată, și durata simptomelor RLS cu 92,3 min/24 h, dar nu a redus şi PLMS-I și PLSM-A, pentru o perioadă de urmărire de 3 săptămâni. Cel mai frecvent efect advers a fost somnolenţa.

În RLS secundar la pacienții hemodializaţi, există evidențe de clasă II [21] conform cărora gabapentinul, administrat intr-o doză de 200/300 mg după fiecare ședință de hemodializă, versus placebo a redus simptomele RLS cu 2,8 puncte, pentru o perioadă de urmărire de 6 săptămâni. Doi pacienți au renunțat din cauza somnolenței și letargiei datorate gabapentinului. Într-un studiu de clasă III [22], subiecților cu RLS secundar și abuz de heroină, în program de detoxificare rapidă,  cărora li s-a administrat gabapentin în doză de 1200 mg, li s-au redus simptomele cu 2 puncte pe o scală nevalidată, la 1 h după administrare.

Recomandări

Gabapentinul, în doză de 800-1800mg/zi poate fi considerat eficient în RLS primar (nivel A) și probabil eficient în RLS secundar după hemodializă (nivel B). Efectele adverse sunt blânde și reversibile. Carbamazepina, în doză de 100-300mg și valproatul cu eliberare prelungită, în doză de 600mg/zi, pot fi considerate ca probabil eficiente în RLS primar (nivel B). Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări despre topiramat și lamotrigină și despre utilizarea medicamentelor antiepileptice în PLMD.

Benzodiazepine / hipnotice

36 de rapoarte au studiat eficacitatea benzodiazepinelor/hipnoticelor (alprazolam, clonazepam, diazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam și zolpidem).

Pentru RLS primar, există dovezi conflictuale de clasă II [23,24] conform cărora clonazepamul, în doză de 0,5-2mg, a redus/eliminat sau nu semnificativ paresteziile/disesteziile comparativ cu placebo (discrepanța este legată probabil de modul diferit de administrare: înainte de culcare versus 4 doze/în timpul zilei). În ceea ce privește indicii polisomnografici, numai o îmbunătățire de 14% a eficienței somnului a fost raportată într-un studiu de clasă III pe termen scurt cu 1mg de clonazepam  administrat înainte de culcare [25]. Într-un studiu de clasă II [23], 1mg de clonazepam administrat înainte de culcare a îmbunătățit subiectiv calitatea somnului. Efectele adverse au fost absente într-un studiu de clasă II dar, în alt studiu de clasă II, cu clonazepam în doză de 0,5-2 mg, administrat în patru prize în timpul zilei, somnolența zilnică s-a raportat la 3 pacienți (din 6) versus unul tratat cu placebo [24].

Pentru PLMD, există dovezi de clasă II conform cărora clonazepamul 1 mg nu a fost mai eficient decât temazepamul 30 mg [26] iar clonazepamul 0,5-1,5 mg nu a fost mai eficient decât terapia cognitiv-comportamentală [27]. Mai multe studii de clasă III au arătat că clonazepamul 0,5-2mg administrat la culcare a micșorat PLMS-I și uneori PLMS-A [26,28-31]. Efectele adverse la administrarea de clonazepam 0,5mg la culcare au fost anxietate crescută, ducând la renunțare la unul din 6 pacienți ([27], studiu clasă II) şi somnolență sau amețeală la 2 pacienţi, unul din 10 pacienți renunţând ([29], test clasa III). Există două studii de clasă II conform cărora triazolamul (0,125-0,50 mg) a îmbunătățit eficiența somnului și a redus somnolența diurnă, fără efect asupra PLMS, la urmărirea pe termen scurt [32,33]. Există teste singulare de clasă III care arată că temazepamul (30 mg) [26] și nitrazepamul (2,5-10 mg) [34] au îmbunătățit eficiența somnului, latența somnului și PLMS-I.

Recomandări

Clonazepamul trebuie considerat probabil eficient în îmbunătățirea simptomelor în RLS primar când este administrat în doză de 1mg la culcare, şi probabil ineficient când este administrat în 4 doze pe parcursul zilei (nivel B). În PLMD, clonazepamul (0,5-2mg/zi) este probabil eficient în ameliorarea PLMS-I și PLMS-A (nivel B) iar triazolamul (0,125-0,50mg/zi) este probabil eficient în ameliorarea eficienței somnului și probabil ineficient în reducerea PLMS (nivel B). Efectele adverse ale benzodiazepinelor (sedare matinală, tulburări de memorie, somnolență diurnă și slăbiciune musculară) au fost de obicei blânde, dependente de doză și reversibile. Nu există dovezi suficiente pentru recomandări referitoare la alprazolam, nitrazepam, temazepam și zolpidem. De asemenea nu pot fi făcute recomandări despre benzodiazepine/hipnotice în RLS secundar.

Agenți dopaminergici

Levodopa

52 de rapoarte s-au concentrat pe utilizarea levodopei. Există dovezi de clasă I [35] că în RLS primar, pe o perioadă de urmărire de 4 săptămâni, levodopa/ benserazidă, administrată în doză unică la culcare (doza medie: 159/40mg) versus placebo a îmbunătățit calitatea somnului cu 0,7 puncte pe o scală de la 1 la 5, a redus latența somnului cu 26 minute, a îmbunătățit calitatea vieții și a redus PLMS-I cu 27,8 evenimente/oră. Acest studiu nu a avut drept obiectiv ameliorarea simptomelor RLS.

Există studii de clasă II [20,36-41] care arată că pe termen scurt (1 noapte/4 săpt) levodopa, administrată în doză unică la culcare (100-200 mg), cu sau fără o doză suplimentară de 100 mg administrată la 3 ore după culcare, a redus moderat  simptomele RLS, cu 0,5 puncte pe o scală de 4 puncte, cu 1,9 puncte pe o scală de 10 puncte, și cu 29,3 puncte pe o Scală Vizuală Analoagă (VAS). Nu a mai fost demonstrat același lucru într-un alt studiu. Într-un studiu de clasă II pe pacienți cu RLS s-au comparat levodopa/benserazidă cu eliberare imediată (doze de la 100/25 la 200/50 mg) cu levodopa/ benserazidă cu eliberare imediată plus levodopa/benserazidă cu eliberare prelungită (doză 100/25 mg), administrate la culcare. Al doilea regim a redus simptomele RLS în a doua jumătate a nopții, a îmbunătăţit subiectiv calitatea somnului și a redus latența acestuia [40]. Efecte adverse raportate de majoritatea studiilor au fost diareea, greața, dispepsia, scaderea globala a controlului, slăbiciunea musculară, somnolenţa și cefaleea. Înrăutățirea RLS a fost raportată la 2 din 37 de pacienţi și la 4 din 20 de pacienți, sau la 16,7-26,7% dintre pacienți.

Pe termen lung (2-24 luni), în studii deschise de clasă III, levodopa s-a dovedit încă ‘eficientă’ la 70,2% din pacienţi, 29-31% din  pacienți fiind satisfăcuți de terapie, a ameliorat simptomele RLS cu 6,0-6,5 puncte pe o scală de 7 puncte și a redus latența percepută a  somnului cu 131 minute. Renunțările au fost numeroase, 30-70% în aceste serii, iar agravarea simptomatologiei a variat între 18,6% și 82%.

Pentru RLS secundar, la urmărirea pe termen scurt, două studii de clasă II [38,42] au evaluat levodopa (plus benserazidă sau carbidopa) într-o doză unică la culcare (100-200 mg) versus placebo, la pacienții cu uremie. Într-un studiu, simptomele RLS s-au redus (îmbunătăţire cu 0,9 puncte pe o scală de la 0 la 10). De aseemenea, PLMS-I și PLMS-A s-au redus iar calitatea vieții s-a îmbunătăţit. Totuși, în studiul lui Walker et al. [42], s-a îmbunătățit doar indexul PLMS nu și simptomele RLS.

 Pentru PLMD, există studii de clasă II cu levodopa (plus benserazidă sau carbidopa; 200 mg la culcare sau 100 mg de 5 ori pe zi) versus placebo în PLMD, cu sau fără RLS [43], PLMD cu narcolepsie [44] și PLMD la pacienții cu leziuni spinale complete [45]: PLMS-I și PLMS-A s-au redus.

Recomandări

În RLS primar, pe termen scurt, levodopa a fost eficientă în reducerea simptomelor RLS, în ameliorarea calității  somnului, în ameliorarea calităţii vieții și în  reducerea PLMS (nivel A). Efectele adverse au fost minore dar mai frecvente decât la placebo (nivel A). Pe termen lung, levodopa a fost probabil eficientă, dar 30—70% din pacienți au renunțat din cauza efectelor adverse sau lipsei eficienței (nivel C). Agravarea simptomatologiei s-a produs probabil la 20-82% dintre pacienții tratați, conducând pentru un număr încă necunoscut dintre ei, la oprirea tratamentului. În RLS secundar uremiei, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficientă în reducerea simptomelor, ameliorând calitatea vieții și reducând PLMS-I și PLMS-A (nivel B). În PLMD, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficientă în îmbunătăţirea PLMS-I și PLMS-A (nivel B).

Derivaţii de Ergotamină

39 de rapoarte au studiat utilizarea derivatelor ergotamină (a-dihidroergocriptină, bromocriptină, cabergolină, lisurid, pergolid și tergurid).

Într-un studiu de clasă III, a-dihidroergocriptina în doză de 10-40 mg a redus subiectiv simptomele RLS primar; s-a îmbunătățit de asemenea calitatea somnului [46]. Într-un studiu de clasă II [47] bromocriptina, în doză de 7,5 mg, a adus îmbunătățiri parțiale subiective ale senzaţiei de neliniște și ale paresteziilor la 5 din 6 pacienți, fără efecte adverse semnificative. Pentru cabergolină (0,5, 1 și 2 mg o dată pe zi), un studiu de clasă I pe 86 pacienți [48] a arătat o schimbare de la situația inițială de, respectiv,  -13,1, -13,5 și

-15,7 puncte pe Scala Internaţională RLS, comparativ cu -3,3 la placebo, pentru o perioadă de urmărire de 5 săptămâni. Dispariţia  simptomelor s-a obsevat la 36,4% dintre pacienţii grupului ce a primit 2 mg de cabergolină comparativ cu 4,4% dintre cei ce au primit placebo. Pe termen lung (1 an) tratamentul cu doze medii de 2,3 mg/zi sau 1,5 mg/zi timp de 26 săptămâni [49] a rămas eficient (clasa III). În cazul tratamentului pe termen lung, efectele adverse au dus la renunţarea a 11 pacienţi din 85; S-a observat agravarea simptomelor la 11% pacienți. Pentru pergolid, există 6 studii pe termen scurt și 5 pe termen lung. Într-un studiu de  clasă I (număr total pacienți 100) pergolidul, în doze de 0,05-1,5 mg, cu o doză medie de 0,4-0,55 mg/zi, a ameliorat semnificativ severitatea RLS, a ameliorat semnificativ calitatea somnului și a diminuat semnificativ PLMS-I și PLMS-A [50]. Rata respondenților (‘mult îmbunătățit’ sau ‘foarte mult îmbunătățit’ pe Scala Globală a Impresiilor Pacientului) la 6 săptămâni a fost 68% în grupul ce a primit pergolid versus 15% în grupul ce a primit placebo. Continuarea administrării tratamentului zilnic, intr-o doză medie de 0,52 mg/zi, pe o perioadă de 12 luni,  a dus la scăderea  semnificativă a PLMS-I și PLMS-A (clasă III). Efectele adverse au fost raportate de 40-70% dintre pacienți ca fiind blânde: greață, cefalee, congestie nazală, amețeală, hipotensiune ortostatică, controlate ușor într-un studiu cu domperidone 20mg. Nu s-au observat fenomene de rebound sau agravări ale simptomelor în studiile de clasă I și II. Un studiu comparativ de clasă II, ce a studiat eficienţa pergolid-ului vs levodopa [51], a arătat un rezultat mai bun al tratamentului cu  pergolid: pergolid 0,125 mg zilnic a atenuat complet simptomatologia la 82% dintre pacienți comparativ cu 9% în cazul administrării de levodopa 250 mg; mai mult, pergolidul a dus la o scădere cu 79% a PLMS-I față de o scădere cu 45% obţinută cu levodopa. Terguride 0,25-0,5 mg/zi a îmbunătățit simptomele RLS într-un studiu de  clasă III.

În RLS secundar uremiei, la pacienţi hemodializaţi, pergolide 0,05-0,25 mg administrat pe termen scurt (10 nopți) nu a modificat momentul debutului somnului, numărul trezirilor și actigrafia pentru PLMS. Într-un studiu de clasă II s-au observat  ameliorări subiective ale calității somnului și ale simptomelor RLS la 5 din 8 pacienți, dar rezultatele nu au fost validate prin analiză statistică versus placebo [52]. Efectele adverse au fost greața la un subiect și coșmaruri la un altul. Există dovezi de clasă II că în PLMD din narcolepsie [53] bromocriptina (7,5 mg) a fost eficientă.

Recomandări

În RLS primar, s-a stabilit că pergolidul este eficient la doze medii de 0,4-0,55 mg/zi (nivel A) și este posibil eficient pe termen lung (nivel C). PLMS-I și PLMS-A s-au îmbunătățit și ele după administrarea de pergolid. Cabergolina este eficientă la doze de 0,5-2mg/zi (nivel A) și posibil eficientă pe termen lung (nivel C). Bromocriptina 7,5 mg poate fi recomandată ca probabil eficientă (nivel B). În RLS secundar asocia hemodializei cronice, pergolidul administrat pe termen scurt este probabil ineficient la doza de 0,25mg/zi (nivel B). În PLMD asociat cu narcolepsie, bromocriptina este probabil eficientă (nivel B). Cele mai frecvente efecte adverse ale agoniştilor dopaminergici derivaţi din ergotamină (greață, cefalee, congestie nazală, amețeală și hipotensiune ortostatică) au fost controlate de domperidone. În studiile de clasă I nu s-a evaluat agravarea simptomatologiei după administrarea de pergolid. Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări cu privire la a-dihidroergocriptină, lisurid și tergurid.

 Agonişti dopaminergici non-ergot derivaţi

39 rapoarte au studiat utilizarea agoniştilor dopaminergici non-ergotaminici (pramipexole, ropinirole, rotigotine). La momentul alcătuirii acestui document, ropinirole era cel mai studiat medicament pentru RLS în studiile de clasă I. Pentru RLS primar, într-un test de clasă I pe 284 pacienți [54], tratamentul cu ropinirole, în doză medie efectivă de 1,9 mg/zilnic, a dus la o reducere semnificativă pe Scala Internațională RLS (11,04 puncte vs. 8,03 la placebo) iar calitatea vieții s-a ameliorat după 12 săptămâni. S-au obținut rezultate similare în alte două studii de clasă I, unul pe 266 de pacienți trataţi cu ropinirole în doză medie efectivă de 1,5 mg/zilnic (11,2 puncte reducere pe Scala Internațională RLS vs. 8,7 cu placebo) [55] și un altul pe 22 de pacienți trataţi cu ropinirole în doză medie de 4,6 mg/zilnic [56]. Efectele adverse blânde și tranzitorii au inclus: greața, cefaleea, oboseala și amețeala. În ce privește indicii polisomnografici ai întreruperii somnului, într-un studiu de clasă I cu polisomnografie [57], ropinirole în doză medie de 1,8 mg/zilnic a ameliorat semnificativ PLMS-I (cu 76,2% vs. 14% placebo), PLMS-A și latența somnului. Efectele adverse au fost cefaleea și greața, şi mai puțin frecvent amețeala. Agravarea RLS, posibil din cauza efectului de amplificare, s-a observat la 4 din 59 (7%) pacienți.

În ceea ce priveşte pramipexol-ul, un studiu de  clasă II (0,75-1,5 mg cu o oră înainte de culcare) pe 10 pacienți [58] a demonstrat reducerea semnificativă a scorurilor subiective  RLS și ameliorări importante ale PLMS-I. Efectele adverse (greața, constipația, pierderea apetitului la 90% din pacienți; amețeală la 40%; oboseală diurnă la 30%) au fost raportate ca blânde și tranzitorii, dar greața persistentă s-a observat la 33% dintre pacienţi la doza de 1,5 mg/zi. Tratamentul  îndelungat cu pramipexol s-a dovedit eficient în studiile de clasă III.

Rotigotina (patch cu eliberare continuă transdermală – 1,125, 2,25 și 4,5 mg/zi) a ameliorat simptomele RLS (cu 10,5-15,7 puncte comparativ cu 8 la placebo) într-un studiu de clasă I pe termen scurt pe 63 de pacienți, semnificativ la doza de 4,5 mg/zi [59]. Efectele adverse și tolerabilitatea pielii au fost similare cu placebo. Pentru că aceste date s-au obținut după 1 săptămână de studiu, râmâne de văzut care este eficiența rotigotinei pe termen mediu și lung.

Pentru RLS secundar uremiei, la pacienţii hemodializaţi, există un studiu de clasă II pe 11 pacienți în care ropinirole 1,45 mg/zi a ameliorat simptomele mai bine ca levodopa 190mg/zi [60].

Recomandări

În RLS primar, ropinirole în doză de 1,5-4,6 mg/zi are un nivel de eficiență A. Rotigotina, sub formă de patch cu eliberare transdermală, este eficientă pe termen scurt (nivel A) iar pramipexole este probabil eficient (nivel B). În RLS secundar uremiei, ropinirole este probabil eficient (nivel B). Efectele adverse au fost acelea comune tuturor agenților dopaminergici. Efectul de amplificare nu a fost bine studiat pentru niciunul dintre aceste medicamente și a fost raportată de 7% din pacienții trataţi cu ropinirole (clasa I de evidenţă). Nu există probe suficiente pentru a face recomandări referitoare la utilizarea agoniştilor dopaminergici non-ergot derivaţi în PLMD.

Opioizii

22 de rapoarte au studiat utilizarea opioizilor (codeină și dihidrocodeină, dextrometorfan, metadonă, morfină, oxicodon, propoxifen, tilidină și tramadol). Pentr RLS primar există dovezi de clasă II [61] conform cărora oxicodonul pe termen scurt într-o doză medie de 11,4 mg/zi a generat o îmbunătățire cu 52% a simptomelor RLS conform scalelor subiective. În acest studiu, oxicodonul a redus mult PLMS-I (cu 34%) și PLMS-A (cu 23%), pe lângă îmbunătățirea  eficienţei somnului (cu 25%). Efectele adverse au fost constipația ușoară la 2 din 11 pacienţi și letargie în timpul zilei la 1 din 11 pacienți.

Pentru PLMD, există dovezi de clasă II [43] conform cărora propoxifenul pe termen scurt, în doze de 100-200 mg, administrat la culcare, nu a îmbunătățit latența somnului, eficiența acestuia și PLMS-I, dar a redus PLMS-A cu 28,6 evenimente/oră versus placebo. Efectele adverse au fost depresia ușoară, amețeala, greața și unul din 6 pacienți a renunțat din cauza urticariei și tumefacţiei linguale.

Recomandări

Pentru RLS primar, oxicodona în doză medie de 11,4 mg poate fi considerată probabil eficientă în ameliorarea simptomelor RLS și PLMS-I, PLMS-A și eficienței somnului pe termen scurt (nivel B). Efectele adverse (sedarea blândă și rare disfuncţii respiratorii nocturne atunci când este utilizată îndelungat) au fost în general blânde și reversibile, probleme legate de dependență putând fi observate foarte rar. Pentru PLMD, propoxifenul pe termen scurt este probabil ineficient în îmbunătăţirea calității somnului și a PLMS-I (nivel B). Nu există probe suficiente pentru a face recomandări referitoare la  morfină, tramadol, codeină și dihidrocodeină, tilidină și metadonă și despre o cale intratecală de administrare. Nu există probe suficiente pentru a face o recomandare referitoare la utilizarea opioizilor în RLS secundar.

Alte tratamente

82 de rapoarte au studiat utilizarea altor tratamente. Subiecte ale acestor studii au fost: intervențiile non-farmacologice cognitive sau cu agenţi fizici, medicamentele ce produc relaxare musculară, vitaminele/mineralele, hormonii (estrogeni, melatonină, eritropoietină) și antidepresivele. Intervențiile chirurgicale cu stimulare cerebrală profundă în boala Parkinson, scleroterapia venoasă și transplantul de rinichi au fost de asemenea disponibile.

Pentru RLS primar, un studiu de clasă II cu administrare de sulfat de fier, 325 mg în formă lichidă, per os, timp de 12 săptămâni (în paralel cu alte tratamente) nu a arătat nici un efect semnificativ asupra simptomelor RLS sau calității somnului; 7 din 28 de pacienți au renunțat și efecte adverse relevante au fost greața, constipația, colorarea dinților, scaune închise la culoare, fracturi vertebrale și înrăutățirea RLS [62]. Într-un studiu de clasă II nu s-a observat nici un efect al vibrațiilor [23]. S-au raportat ameliorarea severității RLS, a eficienței somnului sau diminuarea PLMS-I în studii de clasă III ce au evaluat eficacitatea dextranului de fier, administrat intravenos în doză unică de 1000 mg [63], oxidului de magneziu 12,4 mmoli [64] și amantadinei 100-300mg/zi [65].

Pentru RLS secundar uremiei, există dovezi de clasă II [66] pentru ameliorarea simptomelor RLS la administrarea intravenoasă de 1000 mg de dextran de fier; eficiența a scăzut la 4 săptămâni după tratament. Într-un studiu de  clasă III, transplantul de rinichi a dus la dispariţia simptomelor RLS pe termen scurt la toți cei 11 pacienți, și la 4 din 11 pe termen lung [67].

În PLMD, un studiu de clasă I cu estradiol administrat transdermal sub formă de gel, în doză de 2,5g/zi (sau 50μg/24 h pentru pacienții cu vârsta peste 55 ani) nu a arătat nici un efect asupra PLMS-I și PLMS-A la 3 luni [68]. Studii de clasă II au arătat că, în PLMD asociat narcolepsiei [69] modafinilul în doză de 200-440 mg/zi  şi o şedinţă de hemodializă nocturnă [70] au fost ineficiente. În PLMD asociat insomniei, un studiu de clasă II bazat pe terapie cognitiv-comportamentală (educația somnului, controlul stimulilor, restricția la somn) nu a găsit nici o diferență faţă de clonazepam 0,5-1,5 mg/zi [27]. Mai multe studii de clasă III bazate pe aplicarea unei presiuni pozitive nazale continue la pacienții cu apnee obstructivă de somn au dus la rezultate conflictuale: PLMS-I fie a rămas neschimbat, fie a crescut, fie a scăzut. În PLMD ascociat insomniei din depresie, trazodonul în doză de 100 mg nu a modificat calitatea somnului sau PLMS-I, sau dimpotrivă a redus PLMS-I cu 10,8  (două studii de clasă III pe durata unei noapţi [71,72]). În studii de clasă III, 5-OH-triptofanul în doză de 500 mg nu a modificat PLMS-I/PLMS-A [73], în timp ce apomorfina, în doză unică de 0,5 mg administrată fie subcutanat fie transdermic [74,75] și exercițiile fizice la pacienții cu PLMD cu leziuni spinale complete [76-78] au redus PLMS-I.

Recomandări

În RLS primar, atât sulfatul de fier cât și vibrațiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări referitoare la administrarea dextranului de fier intravenos, oxidului de magneziu și amantadinei. În RLS secundar uremiei, dextranul de fier, 1000 mg în doză unică întravenoasă, este probabil eficient pe termen scurt (< 1 lună) (nivel B). În PLMD, s-a stabilit că estradiolul transdermal este  ineficient (nivel A) iar modafinilul și o şedinţă de hemodializă nocturnă sunt probabil ineficiente, în timp ce terapia cognitiv-comportamentală nu este diferită faţă de clonazepam (nivel B).  5-OH-triptofanul și trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina și exercițiul fizic (în mielopatie) sunt  posibil eficiente (nivel C).

 Discuții

Înainte de a furniza comentariile finale, dorim să subliniem faptul că agenții dopaminergici sunt la momentul actual cele mai bine studiate medicamente datorită interesului crescut al companiilor farmaceutice de a obţine indicații oficiale de tratament în RLS. Totuși, cum s-a efectuat numai un număr mic de studii despre compuşii non-dopaminergici, iar unele au arătat efecte terapeutice promițătoare, sperăm că atât industia cât și cercetătorii vor face eforturi pentru a dezvolta noi alternative de tratament. În acest sens, lipsa studiilor controlate pentru multe clase de medicamente nu trebuie privită ca generatoare de dovezi negative de ineficiență. Punctele slabe cel mai des observate ale sus-menționatelor studii controlate sunt defecte ale procedurilor de randomizare, absența obiectivului primar predefinit, folosirea peste măsură a obiectivelor primare nevalidate sau surogate în loc de obiective relevante clinic şi orientate către pacient (ex. rata remisiunii, calitatea vieții). Astfel de probleme sunt comune în general, dar nu numai,  pentru studiile anterioare anului 2000. Recent validatele scale internaţionale ale severităţii bolii şi ale calităţii vieţii în cazuri specifice de boală [6,7] vor reprezenta instrumente valoroase pentru a proiecta noi studii cu obiective primare relevante clinic. Mai mult, efectul de amplificare nu a fost evaluat adecvat în cazul multor medicamente (atât dopaminergice cât și non-dopaminergice) și se speră că, cu cât mai specifice și mai de încredere sunt instrumentele în curs de dezvoltare, cu atât mai mult ele vor permite o evaluare mai bună atât al eficacităţii pe termen lung și cât și  al efectului de amplificare.

Recomandări

Pentru RLS primar, ropinirol-ul administrat în doze medii de 1,5-4,6 mg/zi și pergolidul administrat în doze de 0,4-0,55 mg/zi au nivel A confirmat de eficiență în atenuarea paresteziilor și neliniștii motorii. Cabergolina, levodopa și rotigotina administrată transdermal sunt considerate de asemenea eficiente, ultimele două numai pentru utilizare de scurtă durată  până acum (nivel A). Dintre medicamentele antiepileptice, gabapentinul trebuie considerat eficient în RLS primar (nivel A).

Alte dopaminergice (pramipexol, bromocriptină) și valproatul, carbamazepina, clonidina și oxicodonul sunt considerate a fi  probabil eficiente (nivel B), în timp ce clonazepamul este probabil eficient (atunci când este administrat în doză de 1 mg la culcare) și probabil ineficient (atunci când este administrat în 4 doze/zi), în funcție de orarul de dozelor (nivel B). Sulfatul de fier și vibrațiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Pe termen lung, levodopa este posibil eficientă (nivel C).

Pentru RLS secundar uremiei, levodopa, ropinirol-ul 1,45 mg/zi, gabapentinul 200-300 mg/zi și dextranul de fier 1000 mg i.v. sunt pobabil eficiente, ultimul atunci când este utilizat pe termen scurt (nivel B). Pentru PLMD, estradiolul transdermic este ineificient (nivel A). Clonazepamul și levodopa sunt probabil eficiente în timp ce propoxifenul, triazolamul, modafinilul și hemodializă de o noapte sunt probabil ineficiente (nivel B). Bromocriptina este probabil eficientă în PLMD asociat narcolepsiei (nivel B). 5-OH-triptofanul și trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina și exercițiul fizic posibil eficiente (nivel C).

În ce privește efectele adverse, acestea au fost raportate în general ca fiind blânde și reversibile la întreruperea tratamentului în majoritatea studiilor. În particular, efectele secundare periferice ale dopaminergicelor au fost atenuate cu ușurinţă de domperidon. Pentru această clasă de medicamente, efectul de amplificare reprezintă un efect advers supărător; deși este raportat în special  la levodopa, este greu de obținut date comparative de încredere, mai ales în asbsența unei scale de amplificare. Recent, interesul pentru derivaţii de ergotamină a crescut datorită descoperirii mai multor defecte grave cardiace multivalvulare și pericarditei constrictive și fibrozei pleuropulmonare după uzul îndelungat în Boala Parkinson (raportate la cabergolină, pergolid și bromocriptină). Dozele zilnice în aceste cazuri au fost egale sau mai mari de 4 mg pentru pergolid pentru mai multe luni. Regresia spontană ecocardiografică a insuficienței valvulare, împreună cu îmbunătățirea marcată clinică, s-a raportat după oprirea derivatelor ergot în anumite cazuri. S-a sugerat că dozele mari ar trebui evitate și că pacienții trataţi cu agonişti dopaminergici ar trebui să fie evaluaţi clinic cardiologic la intervale de 3-6 luni şi dacă există vreo suspiciune trebuie evaluaţi  ecocardiografic. Totuși, fibroza cardiopulmonară, ca efect secundar al derivatelor ergot a fost descrisă prea recent pentru a putea fi analizată relevant, în funcție de diferiţii compuşi.

Comparația ghidurilor contradictorii deja publicate [79-81] demonstrează diferențe minore de raționament, parțial legate de diferitele seturi de probe utilizate. În toate ghidurile, agenții dopaminergici sunt recomandați de elecţie pentru tratamentul RLS. Opioizii au o indicaţie încă discutabilă în prezentul document, iar pentru suplimentele cu fier am găsit numai studii favorabile de clasă II (pe termen scurt) sau chiar dovezi de ineficiență. Fierul a fost mai eficient la paciențe cu deficit de fier. Din nefericire, sunt disponibile doar dovezi parțiale pentru RLS secundar, aproape toate fiind legate de RLS secundar uremiei și de PLMD. Nu pot fi făcute  recomandări pentru RLS în timpul sarcinii sau la copii, unde sunt necesare studii de calitate.

În sfârșit, este util să subliniem faptul că aceste indicații nu trebuie considerate ca epuizând toate metodele de tratament al RLS sau PLMD. În funcţie de particularităţile fiecărui pacient, raționament final referitor la tipul de îngrijire necesară rămâne întotdeauna a latitudinea medicului curant.

 Recomandări finale de nivel A

Pentru RLS primar:

• Cabergolina (0,5-2mg o dată pe zi) ajută la îmbunătățirea scorurilor RLS.
• Gabapentinul (doză 800-1800mg/zi) reduce scorurile RLS și îmbunătăţeşte eficiența somnului și PLMS-I.
• Levodopa/benserazida (doză medie 159/40 mg administrată la culcare) ameliorează simptomele RLS, calitatea somnului, latența acestuia, PLMS-I și calitatea vieț
• Pergolidul (doze medii 0,4-0,55 mg/zi) este eficient în reducerea severității RLS și în ameliorarea subiectivă a calității somnului.
• Ropinirole (doze medii 1,5-4,6 mg/zi) este eficient în ameliorarea scorurilor scalare RLS, a calității vieții, şi în îmbunătăţirea latenței somnului și a PLMS-I/PLMS-A.
• Rotigotine, administrară transdermic sub formă de patch (4,5 mg) și folosită pe termen scurt ameliorează simptomele RLS.

Pentru PLMD:

• Estradiolul administrat transdermic este ineficient.

Conflicte de interese

Dr. Billiard a beneficiat de o educație medicală continuă din partea GlaxoSmithKline. Dr. Clarenbach a fost implicat într-un studiu cu Schwarz Pharma iar Dr. Montagna în studii  cu GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma și a primit onorarii de consultant din partea Boehringer-Ingelheim. Dr. Trenkwalder a primit grant-uri/ suport de cercetare din partea  GlaxoSmithKline, este consultant pentru Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline și Novartis, și a primit onorariu pentru discursurile la simpozioanele educationale din partea GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche și Pfizer. Dr. Garcia-Borreguero a primit grant-uri  de cercetare din partea Pfizer și este consultant pentru Pfizer, GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma și Boehringer-Ingelheim.

Mulțumiri

Dorim să mulțumim pentru ajutorul doamnei A. Laffi în tehnoredactarea manuscrisului și doamnei S. Muzzi pentru ajutorul cu bibliografia. Susținut de MURST, 60% grant.

Material suplimentar

Următorul material suplimentar poate fi găsit la:                                              http://www.blackwellsynergy.com/toc/ene/13/10

Tabel S1: Strategia de cercetare pentru identificarea studiilor.

Tabel S2: Studii de Clasă I, II și III

Tabel S3: Studii de Clasă IV.

 

Bibliografie

1. Willis T. The London Practice of Physice, 1st edn. London:Thomas Bassett and William Crooke, 1685: 404.
2. Ekbom KA. Restless legs. Acta Medica Scandinavica 1945; 158: 5–123.
3. American Academy of Sleep Medicine. Periodic limb movement disorder. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, 2nd edn.Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine,2005: 182–186.
4. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Movement Disorders 1995; 10: 634–642.
5. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisir J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Medicine 2003; 4: 101–119.
6. Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, et al. International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Medicine 2003; 4: 121–132.
7. Atkinson MJ, Allen RP, Du Chane J, Murray C,

Kushida C, Roth T. RLS Quality of Life Consortium.

Validation of the Restless Legs Syndrome Quality of Life Instrument (RLS-QLI): findings of a consortium of national experts and the RLS Foundation. Quality Life Research 2004; 13: 679–693.

8. American Academy of Sleep Medicine. Restless legs syndrome. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, 2nd edn. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2005: 178–181.
9. Brai

 

nin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581.

10. Wagner ML, Walters AS, Coleman RG, Hening WA, Grasing K, Chokroverty S. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of clonidine in restless legs syndrome. Sleep 1996; 19: 52–58.
11. Inoue Y, Mitani H, Nanba K, Kawahara R. Treatment of periodic leg movement disorder and restless leg syndrome with talipexole. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53: 283–285.
12. Ausserwinkler M, Schmidt P. Erfolgreiche Behandlung des restless legs-Syndroms bei chronischer Niereninsuffizienz mit Clonidin. Schweizerische Medizinische Wochenschrift. Journal Suisse de Medecine 1989; 119:184–186.
13. Telstad W, Sorensen O, Larsen S, Lillevold PE, Stensrud P, Hansen R. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine: a double blind study. British Medical Journal (Clinical Research Edition) 1984; 288: 444–446.
14. Lundvall O, Abom PE, Holm R. Carbamazepine in restless legs. A controlled pilot study. European Journal of Clinical Pharmacology 1983; 25: 323–324.
15. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, crossover study. Neurology 2002; 59: 1573–1579.
16. Mellick GA, Mellick LB. Management of restless legs syndrome with gabapentin (Neurontin). Sleep 1996; 19:224–226.
17. Happe S, Klosch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with gabapentin. Neurology 2001; 57: 1717–1719.
18. Happe S, Sauter C, Klosch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Gabapentin versus ropinirole in the treatment of idiopathic restless legs syndrome. Neuropsychobiology 2003; 48: 82–86.
19. Adler CH. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Clinical Neuropharmacology 1997; 20: 148–151.
20. Eisensehr I, Ehrenberg BL, Rogge-Solti S, Noachtar S. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with slow-release valproic acid compared with slow-release levodopa/benserazid. Journal of Neurology 2004; 251: 579–583.
21. Thorp ML, Morris CD, Bagby SP. A crossover study of gabapentin in treatment of restless legs syndrome among haemodialysis patients. American Journal of Kidney Diseases 2001; 38: 104–108.
22. Freye E, Levy JV, Partecke L. Use of gabapentin for attenuation of symptoms following rapid opiate detoxification (ROD) – correlation with neurophysiological parameters. Neurophysiologie Clinique 2004; 34: 81–89.
23. Montagna P, Sassoli-de-Bianchi L, Zucconi M, Cirignotta F, Lugaresi E. Clonazepam and vibration in restless legs syndrome. Acta Neurologica Scandinavica 1984; 69:428–430.
24. Boghen D, Lamothe L, Elie R, Godbout R, Montplaisir J. The treatment of the restless legs syndrome with clonazepam: a prospective controlled study. Canadian Journal of Neurological Sciences 1986; 13: 245–247.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, et al. Restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD): acute placebo-controlled sleep laboratory studies with clonazepam. European Neuropsychopharmacology 2001a; 11: 153–161.
26. Mitler MM, Browman CP, Menn SJ, Gujavarty K,

Timms RM. Nocturnal myoclonus: treatment efficacy of clonazepam and temazepam. Sleep 1986; 9: 385–392.

27. Edinger JD, Fins AI, Sullivan RJ, Marsh GR, Dailey DS, Young M. Comparison of cognitive-behavioral therapy and clonazepam for treating periodic limb movement disorder. Sleep 1996; 19: 442–444.
28. Ohanna N, Peled R, Rubin AH, Zomer J, Lavie P.

Periodic leg movements in sleep: effect of clonazepam treatment. Neurology 1985; 35: 408–411.

29. Peled R, Lavie P. Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements in sleep. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1987; 50: 1679–1681.
30. Inami Y, Horiguchi J, Nishimatsu O, et al. A polysomnographic study on periodic limb movements in patients with restless legs syndrome and neuroleptic-induced akathisia. Hiroshima Journal of Medical Sciences 1997; 46: 133–141.
31. Arens R, Wright B, Elliott J, et al. Periodic limb movement in sleep in children with Williams syndrome. Journal of Pediatrics 1998; 133: 670–674.
32. Doghramji K, Browman CP, Gaddy JR, Walsh JK.

Triazolam diminishes daytime sleepiness and sleep fragmentation in patients with periodic leg movements in sleep. Journal of Clinical Psychopharmacology 1991; 11: 284–290.

33. Bonnet MH, Arand DL. Chronic use of triazolam in patients with periodic leg movements, fragmented sleep and daytime sleepiness. Aging 1991; 3: 313–324.
34. Moldofsky H, Tullis C, Quance G, Lue FA. Nitrazepam for periodic movements in sleep (sleep-related myoclonus). Canadian Journal of Neurological Sciences 1986;13: 52–54.
35. Benes H, Kurella B, Kummer J, Kazenwadel J, Selzer R, Kohnen R. Rapid onset of action of levodopa in restless legs syndrome: a double-blind, randomized, multicenter, crossover trial. Sleep 1999; 22: 1073–1081.
36. Akpinar S. Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clinical Neuropharmacology 1987; 10:69–79.
37. Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R, Marinier R. Treatment of restless legs syndrome and periodic movements during sleep with L-dopa: a double-blind, controlled study. Neurology 1988; 38: 1845–1848.
38. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, et al. L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome:a double-blind, crossover trial. Sleep 1995; 18: 681–688.
39. Montplaisir J, Boucher S, Gosselin A, Poirier G, Lavigne G. Persistence of repetitive EEG arousals (K-alpha complexes) in RLS patients treated with L-DOPA. Sleep 1996; 19: 196–199.
40. Collado-Seidel V, Kazenwadel J, Wetter TC, et al. A controlled study of additional sr-L-dopa in L-doparesponsive restless legs syndrome with late-night symptoms. Neurology 1999; 52: 285–290.
41. Saletu M, Anderer P, Hogl B, et al. Acute double-blind, placebo-controlled sleep laboratory and clinical followup studies with a combination treatment of rr-L-dopa and sr-L-dopa in restless legs syndrome. Journal of Neural Transmission 2003; 110: 611–626.
42. Walker SL, Fine A, Kryger MH. L-DOPA/carbidopa for nocturnal movement disorders in uremia. Sleep 1996; 19:214–218.
43. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK. A double-blind, placebo-controlled study of the treatment of periodic limb movements in sleep using carbidopa/levodopa and propoxyphene. Sleep 1993; 16: 717–723.
44. Boivin DB, Montplaisir J, Poirier G. The effects of Ldopa on periodic leg movements and sleep organization in narcolepsy. Clinical Neuropharmacology 1989; 12:339–345.
45. de Mello MT, Poyares DL, Tufik S. Treatment of periodic leg movements with a dopaminergic agonist in subjects with total spinal cord lesions. Spinal Cord 1999; 37: 634–637.
46. Tergau F, Wischer S, Wolf C, Paulus W. Treatment of restless legs syndrome with the dopamine agonist alphadihydroergocryptine. Movement Disorders 2001; 16: 731–735.
47. Walters AS, Hening WA, Kavey N, Chokroverty S, Gidro-Frank S. A double-blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless legs syndrome. Annals of Neurology 1988; 24: 455–458.
48. Stiasny-Kolster K, Benes H, Peglau I, et al. Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome. Neurology 2004; 63: 2272–2279.
49. Benes H, Heinrich CR, Ueberall MA, Kohnen R. Longterm safety and efficacy of cabergoline for the treatment of idiopathic restless legs syndrome: results from an open-label 6-month clinical trial. Sleep 2004; 27: 674–682.
50. Trenkwalder C, Hundemer HP, Lledo A, et al. Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome: The PEARLS Study. Neurology 2004; 62: 1391–1397.
51. Staedt J, Wassmuth F, Ziemann U, Hajak G, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice in restless legs syndrome (RLS) and nocturnal myoclonus syndrome (NMS). A double-blind randomized crossover trial of pergolide versus L-Dopa. Journal of Neural Transmission 1997; 104: 461–468.
52. Pieta J, Millar T, Zacharias J, Fine A, Kryger M. Effect of pergolide on restless legs and leg movements in sleep in uremic patients. Sleep 1998; 21: 617–622.
53. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir J. Effects of

bromocriptine on periodic limb movements in human narcolepsy. Neurology 1993; 43: 2134–2136.

54. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome:results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004a; 75: 92–97.
55. Walters AS, Ondo W, Dreykluft T, Grunstein R, Lee D, Sethi K, TREAT RLS 2 Study Group. Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome. TREAT RLS 2: a 12-week, double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study. Movement Disorders 2004; 19: 1414–1423.
56. Adler CH, Hauser RA, Sethi K, et al. Ropinirole for restless legs syndrome: a placebo-controlled crossover trial. Neurology 2004; 62: 1405–1407.
57. Allen R, Becker PM, Bogan R, et al. Ropinirole

decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 907–914.

58. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: 938– 943.
59. Stiasny-Kolster K, Kohen R, Schollmayer E, Moller JC, Oertel WH, Rotigotine Sp 666 Study Group. Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patients with moderate to advanced stages of restless legs syndrome: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Movement Disorders 2004; 19: 1432–1438.
60. Pellecchia MT, Vitale C, Sabatini M, et al. Ropinirole as a treatment of restless legs syndrome in patients on chronic hemodialysis: an open randomized crossover trial versus levodopa sustained release. Clinical Neuropharmacology 2004; 27: 178–181.
61. Walters AS, Wagner ML, Hening WA, et al. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep 1993; 16: 327–332.
62. Davis BJ, Rajput A, Rajput ML, Aul EA, Eichhorn GR. A randomized, double-blind placebo-controlled trial of iron in restless legs syndrome. European Neurology 2000; 43: 70–75.
63. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Medicine 2004; 5: 231–235.
64. Hornyak M, Voderholzer U, Hohagen F, Berger M, Riemann D. Magnesium therapy for periodic leg movements-related insomnia and restless legs syndrome: an open pilot study. Sleep 1998; 21: 501–505.
65. Evidente VG, Adler CH, Caviness JN, Hentz JG,

Gwinn-Hardy K. Amantadine is beneficial in restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: 324–327.

66. Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, Bernstein P, Monk RD. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless leg syndrome. American Journal of Kidney Diseases 2004; 43: 663–670.
67. Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, Trenkwalder C. Long-term course of restless legs syndrome in dialysis patients after kidney transplantation. Movement Disorders 2002; 17: 1072–1076.
68. Polo-Kantola P, Rauhala E, Erkkola R, Irjala K, Polo O. Estrogen replacement therapy and nocturnal periodic limb movements: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2001; 97: 548–554.
69. Broughton RJ, Fleming JAE, George CFP, et al.

Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Neurology 1997; 49: 444–451.

70. Hanly PJ, Gabor JY, Chan C, Pierratos A. Daytime sleepiness in patients with CRF: impact of nocturnal hemodialysis. American Journal of Kidney Diseases 2003; 41: 403–410.
71. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, et al. Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric: comparison with normal controls and acute therapeutic trials with trazodone. Neuropsychobiology 2001; 44: 139–149.
72. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, et al. Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2002; 26:249–260.
73. Guilleminault C, Mondini S, Montplaisir J, Mancuso J, Cobasko D, Dement WC. Periodic leg movement, Ldopa, 5-hydroxytryptophan, and L-tryptophan. Sleep 1987; 10: 393–397.
74. Priano L, Albani G, Brioschi A, et al. Nocturnal anomalous movement reduction and sleep microstructure analysis in parkinsonian patients during 1-night transdermal apomorphine treatment. Neurological Sciences 2003; 24: 207–208.
75. Haba-Rubio J, Staner L, Cornette F, et al. Acute low single dose of apomorphine reduces periodic limb movements but has no significant effect on sleep arousals: a preliminary report. Neurophysiologie Clinique 2003; 33: 180–184.
76. de Mello MT, Lauro FAA, Silva AC, Tufik S. Incidence of periodic leg movements and of the restless legs syndrome during sleep following acute physical activity in spinal cord injury subjects. Spinal Cord 1996; 34: 294–296.
77. de Mello MT, Silva AC, Rueda AD, Poyares D, Tufik S. Correlation between K complex, periodic leg movements (PLM), and myoclonus during sleep in paraplegic adults before and after an acute physical activity. Spinal Cord 1997; 35: 248–252.
78. de Mello MT, Silva AC, Esteves AM, Tufik S. Reduction of periodic leg movement in individuals with paraplegia following aerobic physical exercise. Spinal Cord 2002; 40:646–649.
79. Chesson AL, Jr, Wise M, Davila D, et al. Practice

parameters for the treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 1999; 22: 961–998.

80. Hening WA, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 1999; 22: 970–999.
81. Hening WA, Allen RP, Earley CJ, Picchietti DL, Silber MH. An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 2004; 27: 560–583.
82. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Effects of gabapentin on restless legs syndrome accompanied by nocturnal pain: results of a double-blind, crossover study with polysomnographic control in 24 patients. European Journal of Neurology 2002; 9: 49–50.
83. Larsen S, Telstad W, Sorensen O, Thom E, Stensrud P, Nyberg-Hansen R. Carbamazepine therapy in restless legs. Discrimination between responders and nonresponders. Acta Medica Scandinavica 1985; 218: 223–227.
84. Zucconi M, Coccagna G, Petronelli R, Gerardi R,

Mondini S, Cirignotta F. Nocturnal myoclonus in restless legs syndrome effect of carbamazepine treatment. Functional Neurology 1989; 4: 263–271.

85. Perez-Bravo A. Utilidad del topiramato en el tratamiento del sindrome de piernas inquietas. Actas Espanolas de Psiquiatria 2004; 32: 132–137.
86. Horiguchi J, Inami Y, Sasaki A, Nishimatsu O, Sukegawa T. Periodic leg movements in sleep with restless legs syndrome: effect of clonazepam treatment. The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology 1992; 46: 727–732.
87. Wetter TC, Trenkwalder C, Stiasny K, et al. Behandlung des idiopathischen und uramischen Restless-legs-Syndrom mit L-Dopa – Eine doppelblinde Cross-over-Studie. Wiener Medizinische Wochenschrift 1995; 145: 525–527.
88. Collado-Seidel V. Treatment of the restless legs syndrome with a combination of standard and sustained release levodopa/benserazide (Madopar Depot): a double-blind controlled study. Pharmacopsychiatry 1997; 30: 158.
89. Trenkwalder C, Seidel VC, Kazenwadel J, et al. Treatment of the restless legs syndrome with a combination of standard and sustained-release levodopa/benserazide (Madopar Depot(R)): a double-blind controlled study. Journal of the Neurological Sciences 1997; 150: S204.
90. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard MA.

Restless legs syndrome and periodic movements in sleep:physiopathology and treatment with L-dopa. Clinical Neuropharmacology 1986; 9: 456–463.

91. von Scheele C. Levodopa in restless legs. Lancet 1986; 2:426–427.
92. Becker PM, Jamieson AO, Brown WD. Dopaminergic agents in restless legs syndrome and periodic limb movements of sleep: response and complications of extended treatment in 49 cases. Sleep 1993; 16: 713–716.
93. Guilleminault C, Cetel M, Philip P. Dopaminergic treatment of restless legs and rebound phenomenon. Neurology 1993; 43: 445.
94. Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19: 205–213.
95. Earley CJ, Allen RP. Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep 1996; 19: 801–810.
96. Trenkwalder C, Collado-Seidel V, Kazenwadel J, et al. One-year treatment with standard and sustained-release levodopa: appropriate long-term treatment of restless legs syndrome? Movement Disorders 2003; 18: 1184–1189.
97. Garcia-Borreguero D, Serrano C, Larrosa O, Jose-Granizo J. Circadian effects of dopaminergic treatment in restless legs syndrome. Sleep Medicine 2004; 5:413–420.
98. Stiasny-Kolster K, Magerl W, Oertel WH, Moller JC, Treede RD. Static mechanical hyperalgesia without dynamic tactile allodynia in patients with restless legs syndrome. Brain 2004; 127: 773–782.
99. Stiasny K, Moller JC, Bodenschatz R, et al. Rotigotine CDS in the treatment of moderate to advanced stages of restless legs syndrome: a double-blind placebo-controlled study. Movement Disorders 2002; 17: S241.
100. Stiasny K, Uberall M, Oertel WH. Cabergoline in restless legs syndrome (RLS) – a double-blind placebo-controlled multicenter dose-finding trial. European Journal of Neurology 2002; 9: 50.
101. Stiasny-Kolster K, Oertel WH. Low-dose pramipexole in the management of restless legs syndrome. An open label trial. Neuropsychobiology 2004; 50: 65–70.
102. Stiasny K, Robbecke J, Schuler P, Oertel WH. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with the D2-agonist cabergoline – an open clinical trial. Sleep 2000; 23: 349–354.
103. Stiasny K. Clinical data on restless legs syndrome: a dose-finding study with cabergoline. European Neurology 2001; 46(Suppl. 1): 24–26.
104. Stiasny K. Handling the problem of augmentation in restless legs syndrome (RLS). European Journal of Neurology 2001; 8: 15.
105. Zucconi M, Oldani A, Castronovo C, Ferini-Strambi L. Cabergoline is an effective single-drug treatment for restless legs syndrome: clinical and actigraphic evaluation. Sleep 2003; 26: 815–818.
106. Trenkwalder C, Brandenburg U, Hundemer HP, et al. A randomized long-term placebo-controlled multicenter trial of pergolide in the treatment of restless legs syndrome with central evaluation of polysomnographic data. Neurology 2001; 56: A5–A6.
107. Trenkwalder C, Brandenburg U, Hundemer HP, Lledo A, Quail D, Swieca J. A long-term controlled multicenter trial of pergolide in the treatment of restless legs syndrome with central evaluation of polysomnographic data. Journal of the Neurological Sciences 2001; 187: S432.
108. Hundemer HP, Trenkwalder C, Lledo A, et al. The safety of pergolide in the treatment of restless legs syndrome (RLS): results of a randomized long-term multicenter trial of pergolide in the treatment of RLS. Neurology 2001; 56: A20.
109. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, et al. A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology 1999; 52: 944–950.
110. Tagaya H, Wetter TC, Winkelmann J, et al. Pergolide restores sleep maintenance but impairs sleep EEG synchronization in patients with restless legs syndrome. Sleep Medicine 2002; 3: 49–54.
111. Staedt J, Hunerjager H, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice in Restless Legs Syndrome (RLS) and Nocturnal Myoclonus Syndrome (NMS). Longterm follow up on pergolide. Short communication. Journal of Neural Transmission 1998; 105: 265–268.
112. Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of pergolide in restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 1599–1602.
113. Stiasny K, Wetter TC, Winkelmann J, et al. Long-term effects of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Neurology 2001; 56: 1399–1402.
114. Benes H, Deissler A, Clarenbach P, Rodenbeck A, Hajak G. Lisuride in the management of restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: S134–S135.
115. Sonka K, Pretl M, Kranda K. Management of restless legs syndrome by the partial D2-agonist terguride. Sleep Medicine 2003; 4: 455–457.
116. Estivill E, de la Fuente V. Uso de ropinirol como tratamiento del sindrome de piernas inquietas. Revista de Neurologia 1999; 28: 962–963.
117. Estivill E, de la Fuente V. Eficacia del ropinirol como tratamiento del insomnio cronico secundario al sindrome de piernas inquietas: datos polisomnograficos. Revista de Neurologia 1999; 29: 805–807.
118. Ondo W. Ropinirole for restless legs syndrome. Movement Disorders 1999; 14: 138–140.
119. Saletu B, Gruber G, Saletu M, et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 1. Findings on objective and subjective sleep and awakening quality. Neuropsychobiology 2000; 41: 181–189.
120. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 2. Findings on periodic leg movements, arousals and respiratory variables. Neuropsychobiology 2000; 41: 190–199.
121. Watts RL, Freeman A, Rye DB, Bliwise DL, Krulewicz S. Ropinirole for restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: S134.
122. Freeman A, Rye DB, Bliwise D, Chakravorty S, Krulewicz S, Watts RL. Ropinirole for restless legs syndrome (RLS): an open label and double blind placebo-controlled study. Neurology 2001; 56: A5.
123. Ahmed I. Ropinirole in restless leg syndrome. Missouri Medicine 2002; 99: 500–501.
124. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Pramipexole alleviates sensory and motor symptoms of restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 311–312.
125. Becker PM, Ondo W, Sharon D. Encouraging initial response of restless legs syndrome to pramipexole. Neurology 1998; 51: 1221–1223.
126. Lin SC, Kaplan J, Burger CD, Fredrickson PA. Effect of pramipexole in treatment of resistant restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings 1998; 73: 497–500.
127. Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: a follow-up study. European Journal of Neurology 2000; 7(Suppl. 1): 27–31.
128. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, Hauer C, Saletu B. Acute placebo-controlled sleep laboratory studies and clinical follow-up with pramipexole in restless legs syndrome. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002; 252: 185–194.
129. Manconi M, Casetta I, Govoni V, Cesnik E, Ferini-Strambi L, Granieri E. Pramipexole in restless legs syndrome. Evaluation by suggested immobilization test. Journal of Neurology 2003; 250: 1494–1495.
130. Hening W, Walters AS, Wagner ML, et al. Successful oxycodone therapy for the restless legs syndrome: a double-blind study. Canadian Journal of Neurological Sciences 1993; 20: S212.
131. Lauerma H, Markkula J. Treatment of restless legs syndrome with tramadol: an open study. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60: 241–244.
132. van Dijk JG, Bollen EL, Slootweg J, van der Meer CM, Durian FW, Zwinderman AH. Geen verschil in werkzaamheid tussen hydrokinine en placebo bij het _restless legs_-syndroom. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1991; 135: 759–763.
133. Ausserwinkler M, Schmidt P. Clonidine is effective in the treatment of _restless leg_ syndrome in chronic uraemic patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 1988; 3:530.
134. Ausserwinkler M, Schmidt P. Clonidine is effective in the treatment of _restless leg_ syndrome in chronic uraemia patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 1989; 4:149.
135. Micozkadioglu H, Ozdemir FN, Kut A, Sezer S, Saatci U, Haberal M. Gabapentin versus levodopa for the treatment of restless legs syndrome in hemodialysis patients:an open-label study. Renal Failure 2004; 26: 393–397.
136. Galvez-Jimenez N, Khan T. Ropinirole and restless legs syndrome. Movement Disorders 1999; 14: 890–892.
137. Miranda M, Fabres L, Kagi M, et al. Tratamiento del sindrome de piernas inquietas en pacientes uremicos en dialisis con pramipexole: resultados preliminares. Revista Medica de Chile 2003; 131: 700–701.
138. Miranda M, Kagi M, Fabres L, et al. Pramipexole for the treatment of uremic restless legs in patients undergoing hemodialysis. Neurology 2004; 62: 831–832.
139. Holman AJ, Neiman RA, Ettlinger RE. Preliminary efficacy of the dopamine agonist, pramipexole, for fibromyalgia:the first, open label, multicenter experience. Journal of Musculoskeletal Pain 2004; 12: 69–74.
140. O’Keeffe ST, Gavin K, Lavan JN. Iron status and restless legs syndrome in the elderly. Age and Ageing 1994; 23: 200–203.
141. Evidente VG. Piribedil for restless legs syndrome: a pilot study. Movement Disorders 2001; 16: 579–581.
142. Ehrenberg BL, Eisensehr I, Corbett KE, Crowley PF, Walters AS. Valproate for sleep consolidation in periodic limb movement disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 2000; 20: 574–578.
143. Nishimatsu O, Horiguchi J, Inami Y, Sukegawa T, Sasaki A. Periodic limb movement disorder in neurolepticinduced akathisia. Kobe Journal of Medical Sciences 1997; 43: 169–177.
144. Roehrs T, Zorick F, Wittig R, Roth T. Efficacy of a reduced triazolam dose in elderly insomniacs. Neurobiology of Aging 1985; 6: 293–296.
145. Bonnet MH, Arand DL. The use of triazolam in older patients with periodic leg movements, fragmented sleep, and daytime sleepiness. Journal of Gerontology 1990; 45:M139–M144.
146. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK. Double-blind comparison of L-dopa versus propoxyphene in patients with periodic limb movements in sleep. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1991; 79: 32P.
147. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R. Effect of Ldopa on periodic movements in sleep in narcolepsy. European Neurology 1987; 27: 35–38.
148. de Mello MT, Esteves AM, Tufik S. Comparison between dopaminergic agents and physical exercise as treatment for periodic limb movements in patients with spinal cord injury. Spinal Cord 2004; 42: 218–221.
149. Boivin DB, Montplaisir J, Lambert C. Effects of

bromocriptine in human narcolepsy. Clinical Neuropharmacology 1993; 16: 120–126.

150. Hogl B, Rothdach A, Wetter TC, Trenkwalder C. The effect of cabergoline on sleep, periodic leg movements in sleep, and early morning motor function in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychopharmacology 2003; 28:1866–1870.
151. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et al. Sleep laboratory studies in periodic limb movement disorder (PLMD) patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. Human Psychopharmacology 2001; 16: 177–187.
152. Fantini ML, Gagnon J, Filipini D, Montplaisir J. The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder. Neurology 2003; 61: 1418–1420.
153. Buysse DJ, Reynolds CF, III, Hoch CC, et al. Longitudinal effects of nortriptyline on EEG sleep and the likelihood of recurrence in elderly depressed patients. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 243–252.
154. Nofzinger EA, Fasiczka A, Berman S, Thase ME. Bupropion SR reduces periodic limb movements associated with arousals from sleep in depressed patients with periodic limb movement disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2000; 61: 858–862.
155. Grewal M, Hawa R, Shapiro C. Treatment of periodic limb movements in sleep with selegiline HCl. Movement Disorders 2002; 17: 398–401.
156. Yamashiro Y, Kryger MH. Acute effect of nasal CPAP on periodic limb movements associated with breathing disorders during sleep. Sleep 1994; 17: 172–175.
157. Briellmann RS, Mathis J, Bassetti C, Gugger M, Hess CW. Patterns of muscle activity in legs in sleep apnea patients before and during nCPAP therapy. European Neurology 1997; 38: 113–118.
158. Kotterba S, Clarenbach P, Bommel W, Rasche K. Periodic leg movements in patients with obstructive sleep apnea syndrome during nCPAP therapy. Somnologie 2000; 4: 93–95.
159. Scholle S, Scholle HC, Zwacka G. Periodic leg movements and sleep-disordered breathing in children. Somnologie 2001; 5: 153–158.
160. Baran AS, Richert AC, Douglass AB, May W, Ansarin K. Change in periodic limb movement index during treatment of obstructive sleep apnea with continuous positive airway pressure. Sleep 2003; 26: 717–720.
161. Guilleminault C, Flagg W. Effect of baclofen on sleeprelated periodic leg movements. Annals of Neurology 1984; 15: 234–239.
162. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R, Lapierre O. Nocturnal gamma-hydroxybutyrate. Effect on periodic leg movements and sleep organization of narcoleptic patients. Clinical Neuropharmacology 1989; 12: 29–36.
163. Kovacevic-Ristanovic R, Cartwright RD, Lloyd S. Nonpharmacologic treatment of periodic leg movements in sleep. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1991; 72: 385–389.
164. Lavie P, Nahir M, Lorber M, Scharf Y. Nonsteroidal antiinflammatory drug therapy in rheumatoid arthritis patients: lack of association between clinical improvement and effects on sleep. Arthritis and Rheumatism 1991; 34: 655–659.
165. Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. A preliminary study of the effects of correction of anemia with recombinant human erythropoietin therapy on sleep, sleep disorders, and daytime sleepiness in hemodialysis patients (the SLEEPO study). American Journal of Kidney Diseases 1999; 34: 1089–1095.
166. Kunz D, Bes F. Exogenous melatonin in periodic limb movement disorder: an open clinical trial and a hypothesis. Sleep 2001; 24: 183–187.
167. Campos H, Tufik S, Bittencourt L, Haidar M, Baracat EC. Progeston reduces periodic leg movements in menopause. Climacteric 2002; 5: 157 (abstract).
168. Saletu A, Gritsch F, Mailath-Pokorny G, Gruber G, Anderer P, Saletu B. Objektivierung der Therapieeffizienz eines neuartigen mandibularen Protrusionsbehelfs fur Schnarchen und schlafbezogene Atmungsstorungen mittels Polysomnographie. Wiener Klinische Wochenschrift 2002; 114: 807–815.
169. Michalsen A, Schlegel F, Rodenbeck A, et al. Effects of short-term modified fasting on sleep patterns and daytime vigilance in non-obese subjects: results of a pilot study. Annals of Nutrition and Metabolism 2003; 47: 194–200.
170. Simakajornboon N, Gozal D, Vlasic V, Mack C, Sharon D, McGinley BM. Periodic limb movements in sleep and iron status in children. Sleep 2003; 26: 735–738.
171. Cicolin A, Lopiano L, Zibetti M, et al. Effects of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on sleep architecture in parkinsonian patients. Sleep Medicine 2004; 5: 207–210.
172. Brenning R. Enantaldehydes and furaldehydes in molimina crurum nocturna including restless legs. A comparative trial with carbacholine, inositolnicotinate, and placebo. Nordisk Medicin 1969; 81: 528–534.

173.Christiansen I. Mesionositolhexanikotinat (Hexanicit) og pentaerytritoltetranikotinat (Bufon) ved restless legs. Ugeskrift for Laeger 1970; 132: 1475–1476.

174. Hurlimann F. Restless legs and crampi in the night. Double blind study with circonyl in patients with defective peripheric arterial circulation. Schweizerische Rundschau fur Medizin Praxis 1974; 63: 194–195.
175. Noseda A, Nouvelle M, Lanquart JR, et al. High leg motor activity in sleep apnea hypopnea patients: efficacy of clonazepam combined with nasal CPAP on polysomnographic variables. Respiratory Medicine 2002; 96: 693–699.
176. Sorensen O, Telstad W. Carbamazepin (Tegretol) ved restless legs syndrom. Tidsskrift for den Norske Laegeforening 1984; 104: 2093–2095.
177. Handwerker J-VJ, Palmer RF. Clonidine in the treatment of restless leg syndrome. New England Journal of Medicine 1985; 313: 1228–1229.
178. Bamford CR, Sandyk R. Failure of clonidine to ameliorate the symptoms of restless legs syndrome. Sleep 1987; 10: 398–399.
179. Zoe A, Wagner ML, Walters AS. High-dose clonidine in a case of restless legs syndrome. Annals of Pharmacotherapy 1994; 28: 878–881.
180. Riemann D, Gann H, Dressing H. Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep. TW Neurologie Psychiatrie 1995; 9: 1951.
181. Merren MD. Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large case series. Southern Medical Journal 1998; 91: 739–744.
182. Morgan LK. Restless limbs: a commonly overlooked symptom controlled by Valium. Medical Journal of Australia 1967; 2: 589–594.
183. Matthews WB. Treatment of the restless legs syndrome with clonazepam. British Medical Journal 1979; 1: 751.
184. Boghen D. Successful treatment of restless legs with clonazepam. Annals of Neurology 1980; 8: 341.
185. Montplaisir J, Godbout R, Boghen D, DeChamplain J, Young SN, Lapierre G. Familial restless legs with periodic movements in sleep: electrophysiologic, biochemical, and pharmacologic study. Neurology 1985; 35: 130–134.
186. Tollefson G, Erdman C. Triazolam in the restless legs syndrome. Journal of Clinical Psychopharmacology 1985; 5: 361–362.
187. Scharf MB, Brown L, Hirschowitz J. Possible efficacy of alprazolam in restless leg syndrome. The Hillside Journal of Clinical Psychiatry 1986; 8: 214–223.
188. Schenck CH, Mahowald MW. Long-term, nightly benzodiazepine treatment of injurious parasomnias and other disorders of disrupted nocturnal sleep in 170 adults. American Journal of Medicine 1996; 100: 333–337.
189. Stautner A, Stiasny-Kolster K, Collado-Seidel V, Bucher SF, Oertel WH, Trenkwalder C. Comparison of idiopathic and uremic restless legs syndrome: results of data base of 134 patients. Movement Disorders 1996; 11:S98.
190. Bezerra ML, Martinez JV. Zolpidem in restless legs syndrome. European Neurology 2002; 48: 180–181.
191. Akpinar S. Treatment of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide. Archives of Neurology 1982; 39: 739.
192. von Scheele C, Kempi V. Long-term effect of dopaminergic drugs in restless legs. A 2-year follow-up. Archives of Neurology 1990; 47: 1223–1224.
193. Lauerma H. Nocturnal wandering caused by restless legs and short-acting benzodiazepines. Acta Psychiatrica Scandinavica 1991; 83: 492–493.
194. Oechsner M. Idiopathic restless legs syndrome: combination therapy with levodopa and ropinirole. Aktuelle Neurologie 1998; 25: 190–192.
195. Kumar VG, Bhatia M, Tripathi M, Srivastava AK, Jain S. Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Journal of the Association of Physicians of India 2003; 51:782–783.
196. Silber MH, Shepard J-WJ, Wisbey JA. Pergolide in the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep 1997; 20: 878–882.
197. Noel S, Korri H, Vanderheyden JE. Low dosage of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Acta Neurologica Belgica 1998; 98: 52–53.
198. Winkelmann J, Wetter TC, Stiasny K, Oertel WH, Trenkwalder C. Treatment of restless leg syndrome with pergolide – an open clinical trial. Movement Disorders 1998; 13: 566–569.
199. Benes H. Idiopathisches Restless-legs-Syndrom: Behandlung mit Lisurid. Nervenheilkunde 2001; 20: 119–122.
200. Danoff SK, Grasso ME, Terry PB, Flynn JA. Pleuropulmonary disease due to pergolide use for restless legs syndrome. Chest 2001; 120: 313–316.
201. Bassetti C, Clavadetscher S, Gugger M, Hess CW. Pergolide-associated sleep attacks in a patient with restless legs syndrome. Sleep Medicine 2002; 3: 275–277.
202. Stiasny K, Moller JC, Oertel WH. Safety of pramipexole in patients with restless legs syndrome. Neurology 2000; 55: 1589–1590.
203. Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome augmentation and pramipexole treatment. Sleep Medicine 2002; 3: S23–S25.
204. Teive HA, de Quadros A, Barros FC, Werneck LC. Sindrome das pernas inquietas com heranca autossomica dominante piorada pelo uso de mirtazapina: relato de caso. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2002; 60: 1025–1029.
205. Silber MH, Girish M, Izurieta R. Pramipexole in the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep 2003; 26: 819–821.
206. Winkelman JW, Johnston L. Augmentation and tolerance with long-term pramipexole treatment of restless legs syndrome (RLS). Sleep Medicine 2004; 5: 9–14.
207. Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ. Response to opioids in three patients with restless legs syndrome. American Journal of Psychiatry 1984; 141: 993–995.
208. Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S. Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology 1986; 36: 1363–1366.
209. Walters A, Hening W, Cote L, Fahn S. Dominantly inherited restless legs with myoclonus and periodic movements of sleep: a syndrome related to the endogenous opiates? Advances in Neurology 1986; 43: 309–319.
210. Sandyk R, Bernick C, Lee SM, Stern LZ, Iacono RP, Bamford CR. L-dopa in uremic patients with the restless legs syndrome. International Journal of Neuroscience 1987; 35: 233–235.
211. Sandyk R, Bamford CR, Gillman MA. Opiates in the restless legs syndrome. International Journal of Neuroscience 1987; 36: 99–104.
212. Montplaisir J, Lorrain D, Godbout R. Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep: the primary role of dopaminergic mechanism. European Neurology 1991; 31: 41–43.
213. Vahedi H, Kuchle M, Trenkwalder C, Krenz CJ. Peridurale Morphiumanwendung bei Restless-Legs-Status. Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie 1994; 29: 368–370.
214. Walters AS, Winkelmann J, Trenkwalder C, et al. Longterm follow-up on restless legs syndrome patients treated with opioids. Movement Disorders 2001; 16: 1105–1109.
215. Jakobsson B, Ruuth K. Successful treatment of restless legs syndrome with an implanted pump for intrathecal drug delivery. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2002; 46: 114–117.
216. Ayres SJ, Mihan R. Leg cramps (systremma) and restless legs syndrome. Response to vitamin E (tocopherol). California Medicine 1969; 111: 87–91.
217. Blattler W, Muhlemann M. Restless legs und nachtliche Beinkrampfe – Vergessenes zur Diagnose – Neues zur Therapie. Schweizerische Medizinische Wochenschrift. Journal Suisse de Medecine 1982; 112: 115–117.
218. Mountifield JA. Restless leg syndrome relieved by cessation of smoking. CMAJ 1985; 133: 426–427.
219. Ha HC. Regional intravenous analgesia for restless legs syndrome. Pain Clinic 1988; 2: 121–123.
220. Sandyk R, Kwo-on-Yuen PF, Bamford CR. The effects of baclofen in the restless legs syndrome: evidence for endogenous opioid involvement. Journal of Clinical Psychopharmacology 1988; 8: 440–441.
221. Dimmitt SB, Riley GJ. Selective serotonin receptor uptake inhibitors can reduce restless legs symptoms. Archives of Internal Medicine 2000; 160: 712.
222. Hu J. Acupuncture treatment of restless leg syndrome. Journal of Traditional Chinese Medicine 2001; 21: 312–316.
223. Kapur N, Friedman R. Oral ketamine: a promising treatment for restless legs syndrome. Anesthesia and Analgesia 2002; 94: 1558–1559.
224. Lin Z. How to treat restless leg syndrome with traditional Chinese medicine? Journal of Traditional Chinese Medicine 2003; 23: 306–307.
225. Strang RR. The symptom of restless legs. Medical Journal of Australia 1967; 1: 1211–1213.
226. Lipinski JF, Zubenko GS, Barreira P, Cohen BM.

Propranolol in the treatment of neuroleptic-induced akathisia. Lancet 1983; 2: 685–686.

227. Derom E, Elinck W, Buylaert W, van der Straeten M. Which beta-blocker for the restless leg? Lancet 1984; 1:857.
228. Ginsberg HN. Propranolol in the treatment of restless legs syndrome induced by imipramine withdrawal. American Journal of Psychiatry 1986; 143: 938.
229. Bastani B, Westervelt FB. Effectiveness of clonidine in alleviating the symptoms of restless legs. American Journal of Kidney Diseases 1987; 10: 326.
230. Cavatorta F, Vagge R, Solari P, Queirolo C. Risultati preliminari con clonidina nella sindrome delle gambe senza riposo in due pazienti uremici emodializzati. Minerva Urologica e Nefrologica 1987; 39: 93.
231. Novelli G, Mediati RD, Casali R, Palermo P. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Pain Clinic 2000; 12: 61–63.
232. Read DJ, Feest TG, Nassim MA. Clonazepam: effective treatment for restless legs syndrome in uraemia. British Medical Journal (Clinical Research Edition) 1981; 283: 885–886.
233. Salvi F, Montagna P, Plasmati R, et al. Restless legs syndrome and nocturnal myoclonus: initial clinical manifestation of familial amyloid polyneuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53: 522–525.
234. Horiguchi J, Yamashita H, Mizuno S, et al. Nocturnal eating/drinking syndrome and neuroleptic-induced restless legs syndrome. International Clinical Psychopharmacology 1999; 14: 33–36.
235. Bruno RL. Abnormal movements in sleep as a post-polio sequelae. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1998; 77: 339–344.
236. Walters AS, Mandelbaum DE, Lewin DS, Kugler S, England SJ, Miller M. Dopaminergic therapy in children with restless legs/periodic limb movements in sleep and ADHD. Dopaminergic Therapy Study Group. Pediatric Neurology 2000; 22: 182–186.
237. Sharif AA. Entacapone in restless legs syndrome. Movement Disorders 2002; 17: 421.
238. Scherbaum N, Stuper B, Bonnet U, Gastpar M.

Transient restless legs-like syndrome as a complication of opiate withdrawal. Pharmacopsychiatry 2003; 36: 70–72.

239. Lipinski JF, Sallee FR, Jackson C, Sethuraman G. Dopamine agonist treatment of Tourette disorder in children: results of an open-label trial of pergolide. Movement Disorders 1997; 12: 402–407.
240. Brown LK, Heffner JE, Obbens EA. Transverse myelitis associated with restless legs syndrome and periodic movements of sleep responsive to an oral dopaminergic agent but not to intrathecal baclofen. Sleep 2000; 23: 591–594.
241. Hanna PA, Kumar S, Walters AS. Restless legs symptoms in a patient with above knee amputations: a case of phantom restless legs. Clinical Neuropharmacology 2004; 27: 87–89.
242. Estivill E, Fuente-Panell V, Segarra-Isern F, Albares-Tendero J. Sindrome de piernas inquietas en un paciente con amputacion de ambas piernas. Revista de Neurologia 2004; 39: 536–538.
243. Lauerma H, Markkula J, Hyvonen H, Kyyronen K. Idiopathic restless legs syndrome and psychoses. Nordic Journal of Psychiatry 1997; 51: 205.
244. Burns KE. Use of tramadol to control restless legs syndrome after orthopedic surgery. Hospital Pharmacy 2000; 35: 673.
245. Freye E, Levy J. Acute abstinence syndrome following abrupt cessation of long-term use of tramadol (Ultram): a case study. European Journal of Pain 2000; 4: 307–311.
246. Nordlander NB. Therapy in restless legs. Acta Medica Scandinavica 1953; 145: 453–457.
247. Popkin RJ. Orphenadrine citrate (Norflex) for the treatment of restless legs and related syndromes. Journal of the American Geriatrics Society 1971; 19: 76–79.
248. Morgan LK. Letter: Restless legs: precipitated by beta blockers, relieved by orphenadrine. Medical Journal of Australia 1975; 2: 753.
249. Botez MI, Fontaine F, Botez T, Bachevalier J. Folateresponsive neurological and mental disorders: report of 16 cases. Neuropsychological correlates of computerized transaxial tomography and radionuclide cisternography in folic acid deficiencies. European Neurology 1977; 16: 230–246.
250. Botez MI, Cadotte M, Beaulieu R, Pichette LP, Pison C. Neurologic disorders responsive to folic acid therapy. Canadian Medical Association Journal 1976; 115: 217–223.
251. Yatzidis H, Koutsicos D, Agroyannis B, Papastephanidis C, Plemenos M, Delatola Z. Biotin in the management of uremic neurologic disorders. Nephron 1984; 36:183–186.
252. Sandyk R. L-Tryptophan in the treatment of restless legs syndrome. American Journal of Psychiatry 1986; 143:554–555.
253. Yasuda T, Nishimura A, Katsuki Y, Tsuji Y. Restless legs syndrome treated successfully by kidney transplantation – a case report. Clinical Transplants 1986; 12: 138.
254. Sandyk R, Iacono RP, Bamford CR. Spinal cord

mechanisms in amitriptyline responsive restless legs syndrome in Parkinson’s disease. International Journal of Neuroscience 1988; 38: 121–124.

255. Kerr PG, van Bakel C, Dawborn JK. Assessment of the symptomatic benefit of cool dialysate. Nephron 1989; 52: 166–169.
256. O’Keeffe ST, Noel J, Lavan JN. Restless legs syndrome in the elderly. Postgraduate Medical Journal 1993; 69:701–703.
257. Kanter AH. The effect of sclerotherapy on restless legs syndrome. Dermatologic Surgery 1995; 21: 328–332.
258. Reuter I, Ellis CM, Ray-Chaudhuri K. Nocturnal subcutaneous apomorphine infusion in Parkinson’s disease and restless legs syndrome. Acta Neurologica Scandinavica 1999; 100: 163–167.
259. Rye DB, DeLong MR. Amelioration of sensory limb discomfort of restless legs syndrome by pallidotomy. Annals of Neurology 1999; 46: 800–801.
260. Ishizu T, Ohyagi Y, Furuya H, et al. A patient with restless legs syndrome/periodic limb movement successfully treated by wearing a lumbar corset. Rinsho Shinkeigaku. Clinical Neurology 2001; 41: 438–441.
261. Kryger MH, Otake K, Foerster J. Low body stores of iron and restless legs syndrome: a correctable cause of insomnia in adolescents and teenagers. Sleep Medicine 2002; 3: 127–132.
262. Silber MH, Richardson JW. Multiple blood donations associated with iron deficiency in patients with restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings 2003; 78: 52–54.
263. McLean AJ. The use of the dopamine-receptor partial agonist aripiprazole in the treatment of restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 1022.
264. Ware JC, Blumoff R, Pittard JT. Peripheral vasoconstriction in patients with sleep related periodic leg movements. Sleep 1988; 11: 182–186.
265. Laschewski F, Sanner B, Konermann M, Kreuzer I, Horstensmeyer D, Sturm A. Ausgepragte Hypersomnie einer 13jahrigen bei periodic leg movement. Pneumologie 1997; 3(Suppl. 51): 725–728.
266. Staedt J, Stoppe G, Riemann H, Hajak G, Ruther E, Riederer P. Lamotrigine in the treatment of nocturnal myoclonus syndrome (NMS): two case reports. Journal of Neural Transmission 1996; 103: 355–361.
267. Oshtory MA, Vijayan N. Clonazepam treatment of insomnia due to sleep myoclonus. Archives of Neurology 1980; 37: 119–120.
268. Rousseau JJ, Debatisse DF. Etude clinique et polygraphique de deux observations de nocturnal myoclonus sensibles au clonazepam. Acta Neurologica Belgica 1985; 85: 318–326.
269. Guilleminault C, Crowe C, Quera-Salva MA, Miles L, Partinen M. Periodic leg movement, sleep fragmentation and central sleep apnoea in two cases: reduction with clonazepam. European Respiratory Journal 1988; 1: 762–765.
270. Romano TJ. Pharmacotherapy. Presence of nocturnal myoclonus in patients with fibromyalgia syndrome. American Journal of Pain Management 1999; 9: 85.
271. Malek-Ahmadi P. Bupropion, periodic limb movement disorder, and ADHD. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1999; 38: 637–638.
272. Leonhardt M, Abele M, Klockgether T, Dichgans J, Weller M. Pathological yawning (chasm) associated with periodic leg movements in sleep: cure by levodopa. Journal of Neurology 1999; 246: 621–622.
273. Picchietti DL, Walters AS. Moderate to severe periodic limb movement disorder in childhood and adolescence. Sleep 1999; 22: 297–300.
274. Rodrigues RN, Silva AA. Sonolencia diurna excessiva pos-traumatismo de cranio: associacao com movimentos periodicos de pernas e disturbio de comportamento do sono REM: relato de caso. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2002; 60: 656–660.
275. Santamaria J, Iranzo A, Tolosa E. Development of restless legs syndrome after dopaminergic treatment in a patient with periodic leg movements in sleep. Sleep Medicine 2003; 4: 153–155.
276. Kavey N, Walters AS, Hening W, Gidro-Frank S.

Opioid treatment of periodic movements in sleep in patients without restless legs. Neuropeptides 1988; 11:181–184.

277. Ancoli-Israel S, Seifert AR, Lemon M. Thermal biofeedback and periodic movements in sleep: patients subjective reports and a case study. Biofeedback and Self Regulation 1986; 11: 177–188.
278. Hanly P, Zuberi N. Periodic leg movements during sleep before and after heart transplantation. Sleep 1992; 15:489–492.
279. Lee MS, Choi YC, Lee SH, Lee SB. Sleep-related periodic leg involvements associated with spinal cord lesions. Movement Disorders 1996; 11: 719–722.
280. Paradiso G, Khan F, Chen R. Effects of apomorphine on flexor reflex and periodic limb movement. Movement Disorders 2002; 17: 594–597.
281. Gulden J. Levodopa in the treatment of restless legs syndrome. Fortschritte der Medizin 1994; 112: 61–62.
282. Hain C. Development of opioid dependence in a not diagnosed restless legs syndrome. Psychiatrische Praxis 2002; 29: 321–323.
283. Horiguchi J, Inami Y, Miyoshi N, Kakimoto Y. Restless legs syndrome in four parkinsonian patients treated with amantadine. Rinsho Shinkeigaku. Clinical Neurology 1985; 25: 153–156.
284. Kastin AJ, Kullander S, Borglin NE, et al. Extrapigmentary effects of melanocyte-stimulating hormone in amenorrhoeic women. Lancet 1968; 1: 1007–1010.
285. Nassr DG. Paradoxical response to nitrazepam in a patient with hypersomnia secondary to nocturnal myoclonus. Journal of Clinical Psychopharmacology 1986; 6: 121–122.
286. Petiau C, Zamagni M, Trautmann D, Sforza E, Krieger J. Periodic movements during sleep syndrome. Journal de medecine de Strasbourg 1995; 26: 166–169.
287. Satzger-Harsch U. Current studies: therapy with Ldopa/benserazide relieves excruciating symptoms in restless leg syndrome. A¨rztliche Praxis Neurologie Psychiatrie 1998; 11: 40.
288. Schwarz J, Trenkwalder C. Restless legs syndrome:treatment with L-dopa or L-dopa slow release preparations. Aktuelle Neurologie 1996; 23: 26–29.
289. Staedt J, Stoppe G, Kogler A, et al. Nachtliches Myoklonie-Syndrom (NMS) und Restless-Legs-Syndrom (RLS) – Ubersicht und Fallbeschreibung. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 1994; 62: 88–93.
290. Stiasny K. Restless legs syndrome: sometimes are hot and cold showers sufficient. A¨ rztliche Praxis Neurologie Psychiatrie 1999; 3: 38–40.
291. Trenkwalder C. Dyskinesia on dopaminergic therapy for restless legs syndrome? Internistische Praxis 2003; 43: 99–100.
292. Vaskivskyj M. Vliv hyperemizujici vodolecby na syndrom neklidnych nohou. Fysiatricky a Reumatologicky Vestnik 1973; 51: 308–309.