Osteosarcomul

Recomandări clinice ESMO pentru diagnostic tratament şi urmărire 

1. Bielack1, D. Carrle2 & L. Jost3

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group* 

^1,2 Cooperative Osteosarcoma Study Group, Klinikum Stuttgart, Olgahospital, Pediatrics 5 (Oncology, Hematology, Immunology), Stuttgart, Germany;

³Department of  Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland 

Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii94–ii96, 2008

doi:10.1093/annonc/mdn102 

Incidenţa 

Osteosarcomul este cel mai frecvent cancer osos (incidenta 2-3/ 1000 000/ an) . Incidenţa este mai ridicata la adolescenti (8-11 / 1000 000 / an intre 15-19 ani) , unde reprezinta  > 10% din toate cancerele solide. Raportul femei / barbati este aproximativ 1.4 . De obicei ia nastere din metafiza oaselor lungi , cel mai frecvent în jurul genunchiului. Implicarea scheletului axial sau a oaselor cranio-faciale este observată in primul rand la adulti.  In jur de 30% apare dupa 40 ani, iradierea sau boala Paget in antecedente sunt asociate cu un risc mai mare de a dezvolta această boală. 

Diagnostic 

Semnele si simptomele tipice sunt : pusee dureroase mai ales in repaus si in timpul noptii, urmate de inflamatie (umflătura) locală , limitarea mişcărilor articulaţiei  şi imagini tipice pe radiografie. Diagnosticul definitiv necesită examenul histologic  al tumorii , care poate fi obtinut cu ajutorul trocartului Jamshidi sau prin biopsie  deschisa. Pacientii  la care se suspicioneaza acest diagnostic  ar trebui indrumati catre centre specializate in tratamentul sarcoamelor osoase inainte de biopsie, din cauza ca o tehnica necorespunzatoare de efectuare a biopsiei poate compromite irevocabil sansele de a salva membrul respectiv sau chiar curabilitatea.

Prin definitie , populatia de celule maligne trebuie sa produca osteoid  pentru a putea fi clasificata ca osteosarcom.

Osteosarcoamele conventionale (tipice) , cu grad inalt de malignitate , reprezinta 80-90% din toate osteosarcoamele.  Cele mai frecvente subtipuri  sunt: osteoblastic, condroblastic si fibroblastic. Subtipuri mai rare sunt intalnite in sindroame neoplazice genetice. Se recomanda confirmarea diagnosticului de catre un patolog cu experienta in tumori osoase. 

Stadializare şi evaluarea riscului 

Tumora primară trebuie evaluata prin radiografii in doua planuri , care sunt necesare in special pentru a putea descrie modificarile osoase. Stadializarii locale i se adauga imagistica sectionala , de electie fiind rezonanta magnetica , ambele investigatii necesitand sa fie efectuate inainte de efectuarea biopsiei.  Rezonanta magnetica este considerata cea mai utila investigatie pentru evaluarea extensiei intramedulare si de tesuturi moi, precum si raportul cu vasele si nervii.  Aceasta trebuie sa includa  osul implicat in intregime , articulatiile vecine, astfel incat sa  nu se piarda  din vedere posibile alte leziuni ( tumora intramedulara fara contact direct cu leziunea primara).

Stadializarea sistemica trebuie sa se focalizeze, in primul rand pe  plamani si schelet , unde apar majoritatea metastazelor si trebuie sa includa  radiografii de torace, un CT de torace (preferabil de rezolutie inalta / spirala)  si o scintigrama osoasa, completat de o radiografie si o rezonanta magnetica a zonei afectate. Investigatiile imagistice trebuie repetate inainte de chirurgia tumorii primare sau a metastazelor cunoscute.

Timp de multi ani,  sistemul  de stadializare al Societatii Tumorilor Musculoscheletice, care facea distinctia intre  doua grade de malignitate (scazut si inalt) si  extensie intra /extra compartimentala, a fost unul dintre cele mai folosite sisteme de stadializare. Acesta este motivul pentru care majoritatea ostosarcoamelor sunt stadializate ca fiind IIB. Cea de a VI editie a UICC-TNM  reprezinta un progres al acestui sistem

Nu exista teste specifice de laborator pentru osteosarcom. Nivele ridicate ale fosfatazei alcaline (ALKP) si lactat dehidrogenazei (LDH) sunt corelate cu prognostic mai prost.

O mare varietate de teste de laborator sunt necesare inainte de inceperea tratamentului interdisciplinar. Acestea au ca scop  evaluarea functiilor organelor si a starii generale a pacientului. Testele recomandate include hemoleucograma completa, grupul sanguin, probe de coagulare, electroliti inclusiv magneziu si fosfati, teste renale si hepatice , inclusiv teste  de hepatite virale sau HIV . Deoarece  tratamentul chimioterapic pentru osteosarcom poate duce la disfunctii cardiace si auditive, bilantul initial trebuie sa cuprinda  o ecocardiograma sau o ventriculografie cu radionuclizi  si o audiograma. Prelevarea de spermă este recomandata pentru pacientii de vârstă reproductivă .

Factori de prognostic negativ sunt:  localizara tumorii  la nivelul extremităţii proximale sau axială , volum tumoral mare, , valori ridicate ale fosfatazei alcaline sau a LDH-ului, metastaze la distanţă din momentul diagnosicului tumorii, răspuns slab la chimioterapia preoperatorie . 

Planul de tratament 

Tumori localizate

Pacientii cu osteosarcoame ar trebui tratati in centre specializate  capabile sa ofere acces la intregul spectru de ingrijiri. In aceste centre tratamentul este efectuat intr-un cadru prospectiv, de multe ori in trialuri multi-institutionale.

Tratamentul curativ pentru osteosarcomul de grad inalt consta in chirurgie si chimioterapie. In comparatie cu chirurgia ca unic tratament, tratamentul multimodal al osteosarcomului de grad inalt creste probabilitatea supravieţuirii fără boală (disease –free survival) de la 10-20%  la > 60% .

Scopul chirurgiei este de a extirpa tumora si de a pastra, in acelasi timp, cât mai mult posibil din functionalitatea osului. Majoritatea pacienţilor ar trebui considerati candidati pentru păstrarea membrului interesat de tumora. Marginile de rezecţie, cel putin largi,după definiţia lui Enneking, implică rezectia completă a tumorii cât şi o zonă de ţesut normal in jurul tumorii, deoarece limitele reduse sunt asociate cu un risc crescut de recidivă locală. Radioterapia are un rol limitat in osteosarcoamele extremităţilor şi ar trebui să fie  folosită doar în cazul tumorilor inoperabile sau a localizărilor axiale, unde chirurgia radicală s-ar putea să nu fie fezabilă uneori.

In prezent, doxorubicin-ul, cisplatin-ul, doze mari de metotrexat cu leucovorin şi ifosfamida sunt consideraţi cei mai activi agenţi , dar combinatţa ideală rămâne a fi definită. Regimurile efective de chimioterapie implică chimioterapicele mai sus mentionate , de obicei pe  o perioadă de 6-12 luni. Folosirea factorilor de creştere pentru a putea administra doze maximale de chimioterapice nu pare sa creasca supravietuirea. Toxicitatea potentiala a dozelor mari de metotrexat necesita aderenta la recomandari specifice a respectivelor protocoale. Majoritatea protocoalelor includ  o perioada de chimioterapie preopratorie, desi nu s-a dovedit ca ar creste supreavietuirea  mai mult decat in cazul chimioterapiei postoperatorii exclusive. Cu toate acestea, raspunsul histologic la chimioterapia preoperatorie ofera informatii prognostice importante. Trialurile prospective curente evalueaza  daca  schimbarea chimioterapiei postoperatorii la pacientii care nu raspund bine la chimioterapie  modifica  supravietuirea . Pana in prezent beneficiul unei asemenea abordari ramane sa fie demonstrat.

Principiile tratamentului multimodal  au fost generate  de copii , adolescenti si adulti tineri cu osteosarcom de grad inalt, dar si de adulti  cu vârste pana la 60 ani sau de variante rare de osteosarcom de grad înalt  ca osteosarcoamele extraosoase.  Osteosarcoamele de grad scăzut centrale sau periostale sunt variante cu potential malign mai scazut ce pot fi tratate doar chirurgical. Rolul exact al chimioterapiei nu a fost definit pentru sarcoamele periostale  sau cranio-faciale, dar în funţtie de experienta clinică , se efectuează  în cazul osteosarcoamelor craniofaciale agresive. 

Boala metastatică şi recurenţele 

Tratamentul curativ in cazul osteosarcmului metastatic este similar sau chiar identic cu cel  pentru boala localizata, la care se adauga obligatoriu rezectia tuturor metastazelor, de obicei prin toracotomie exploratorie incluzand palaprea ulmonului. Aproximativ 30%  din pacientii cu boala metastatica in momentul diagnosticului si >40% din cei ce au obtinut o remisie chirurgicala completa devin suprevietuitori de lunga durata.

Tratamentul pentru boala recurentă este în primul rând chirurgical. Prognosticul este slab, cu o supravietuire de lungă durată post recurenţă <20%. Trebuie incercată rezectia tuturor metastazelor , pentru ca altfel boala este invariabil fatală, in timp ce mai mult de o treime din pacientii cu remisie chirurgicala secundara supravietuiesc >5 ani. Chiar si pacientii cu recidive multiple  pot fi vindecaţi atata timp cât recidivele sunt operabile, toracotomiile repetate fiind justificate.

In general, CT-ul tinde să subestimeze numarul metastazelor pulmonare si chiar sa nu detecteze invazia controlaterala in cazul pacienţilor cu aparente metastaze pulmonare  unilaterale. Explorarea bilaterală  prin toracotomie deschisă, incluzând palparea ambilor plămâni, este de elecţie.

Rolul chimioterapie de linia a doua pentru osteosarcom recurent  este mult mai putin bine definita decat  chirurgia  si deci, nu exista un regim standard acceptat. In cele mai mari două serii raportate, chimioterapia de linia a doua  pare a fi corelată  cu o prelungire a supravieţuirii limitată în cazul pacientţlor cu boală metastatică recurentă inoperabilă, in timp  ce o corelatie pozitivă pare a fi în cazul bolii recurente operabile, insă doar în unul din cele două serii.

Radioterapia, in cazul localizărilor inoperabile,  poate fi indicată cu scop paliativ si poate fi asociată cu o prelungire limitată a supravietuirii. 

Evaluarea răspunsului 

Cea mai bună metoda radiologică folosita pentru stadializarea locală ar trebui repetata dupa chimioterapia paliativă sau neoadjuvantă si dupa terapia locală definitiva. Rezonanţa magnetică poate oferi  cea mai exacta evaluare a răspunsului la tratament. In cazul  chimioterapiei adjuvante răspunsul histologic ar trebui evaluat în piesa de rezectţe. Gradul de necroză oferă informaţii prognostice. 

Urmarirea (follow-up) 

Nu exista studii randomizate in ceea ce priveste  frecventa si complexitatea investigatiilor in cazul pacientilor ce nu au fost inclusi intr-un protocol. Intervalele de urmarire recomandate in trialurile multinationale curente sunt intre 6 saptamani si 3 luni in primii 1-2 ani de la diagnostic , la 2-4 luni in urmatorii 3-4 ani , la 6 luni  in anii 5-10 si la 6-12 luni dupa 10 ani. Fiecare vizita trebuie sa includa o examinare fizica si o radiografie de torace. Radiografia tumorii primare trebuie efectuata la fiecare 4 luni in primii 4 ani . Metastaze pot apare si la mai mult de 10 ani de la diagnostic , motiv pentru care     nu exista un termen limita al supreavegherii bolii.

Tratamentul multimodal al osteosarcomului poate fi asociat cu alterari permanente ale functiilor cardiace, renale , auditive si reproductive, probleme ortopedice si alte efecte terdive inclusiv neoplasme secundare , astfel incat investigatii adecvate  trebuie incluse in protocolul de urmarire al acestor bolnavi. 

Bibliografie 

1.Stiller CA, Craft AW, Corazziari I. Survival of children with bone sarcoma in Europe since 1978: results from the EUROCARE study. Eur J Cancer 2001; 37: 760–766.

2. Arndt CA, Crist WM. Common musculoskeletal tumors of childhood and adolescence. N Engl J Med 1999; 341: 342–352.
3. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (eds). WHO classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press 2002.
4. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop 1980; 153: 106–120.
5. Sobin LH, Wittekind C. UICC TNM Classification of malignant tumors, 6th Edition. New York: Wiley 2002.
6. Bielack SS, Machatschek JN, Flege S, Ju¨ rgens H. Delaying surgery with chemotherapy for osteosarcoma of the extremities. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 1243–1256.
7. Picci P, Sangiorgi L, Rougraff BT et al. Relationship of chemotherapy-induced necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma. J Clin Oncol 1994; 12: 2699–2705.
8. Ferrari S, Smeland S, Mercuri M et al. Neoadjuvant chemotherapy with highdose

ifosfamide, high-dose methotrexate, cisplatin, and doxorubicin for patients with localized osteosarcoma of the extremity: a joint study by the Italian and Scandinavian Sarcoma Groups. J Clin Oncol 2005; 23: 8845–8852.

9. Lewis IJ, Nooij MA, Whelan J et al. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 112–128.
10. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M et al. Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651. J Clin Oncol 2003;

21: 1574–1580.

11. Bielack SS, Kempf-Bielack B et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol

2002; 20: 776–790.

12. Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM et al. Osteosarcoma over the age of forty. Eur J Cancer 2003; 39: 157–163.
13. Carrle D, Bielack SS. Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma. Int Orthop 2006; 30: 445–451.
14. Kager L, Zoubek A, Potschger U et al. Primary metastatic osteosarcoma: presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols. J Clin Oncol 2003; 21: 2011–2018.
15. Ferrari S, Briccoli A, Mercuri M et al. Postrelapse survival in osteosarcoma of the extremities: prognostic factors for long-term survival. J Clin Oncol 2003; 21: 710–715.
16. Kempf-Bielack B, Bielack SS, Ju¨ rgens H et al. Osteosarcoma relapse after combined modality therapy: an analysis of unselected patients in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS). J Clin Oncol 2005; 23: 559–568.
17. Picci P, Vanel D, Briccoli A et al. Computed tomography of pulmonary metastases from osteosarcoma: the less poor technique. A study of 51 patients with histological correlation. Ann Oncol 2001; 12: 1601–1604.
18. Meyers PA, Heller G, Healey J et al. Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Clin Oncol 1992; 10: 5–15.