Migrena

S. Evers a, J. Afra b, A. Frese a,c, P. J. Goadsby d,e, M. Linde f, A. May g and P. S. Sandor ha Department of Neurology, University of Munster, Munster, Germany; b National Institute of Neurosurgery, Budapest, Hungary; c Academy of Manual Medicine, Munster, Germany; d Headache Group, Department of Neurology, University of California, San Francisco CA, USA;e UCL, Institute of Neurology Queen Square, London, UK;  f Cephalea Headache Centre, Lakarhuset So¨dra va¨gen, Gothenburg, Sweden; g Department of Neurology, University of Hamburg, Germany; and h Department of Neurology, University of Zurich, Switzerland

Istoric: Migrena este una dintre cele mai invalidante afecţiuni neurologice cu un impact major asupra calitaţii vieţii pacienţilor.

Obiective: elaborarea unor recomandări bazate pe dovezi sau pe opiniile experţilor în ceea ce priveste tratamentul medicamentos şi non-farmacologic în anumite sindroamele migrenoase, bazate pe cercetări în literatura şi pe consensul experţilor .

Metode: toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cerecetate penru o gamă de studii în ceea ce priveşte migrena cu şi fără aură precum şi sindroamele migrena-like. Concluziile acestor studii au fost evaluate în concordanţă cu recomandările EFNS ( European Federation of Neurological Societies) astfel rezultând recomandari de nivel A, B sau C şi indicaţii de practică clinică corectă.

Recomandări: pentru tratamentul acut al atacurilor migrenoase sunt recomandate anitiinflamatoarele non-steriodiene (AINS) şi triptanii. Administrarea trebuie să urmeze conceptul de tratament stratificat. Inainte de administrarea AINS şi a triptanilor este recomandată administrarea orală de metoclopramid şi domperidon. In atacurile severe acidul acetilsalicilic administrat intravenos sau sumatriptanul administrat subcutan sunt de electie. Statusul migrenos poate fi tratat cu corticosteroizi, deşi aceştia nu s-au dovedit universal folositori, sau cu dihidroergotamină. Pentru profilaxia migrenei betablocantele (propranolol şi metoprolol), flunarizina, acidul valproic şi topiramatul sunt de prima alegere, însă pot fi folosite ca alternativă şi amitriptilina, naproxenul, extractul din radacina de brusture şi bisoprololul.

Obiective

Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos al atacurilor migrenoase precum şi în ceea ce priveşte tratamentul profilactic.

Tratamentul non-farmacologic (terapie comportamentala) nu va fi inclus.

Definiţiile urmăresc criteriile de diagnostic ale International Headache Society (IHS).

Istoric

A doua ediţie a clasificării IHS a furnizat o nouă subclasificare a diferitelor sindroame migrenoase [1]. Criteriile de bază pentru atacul migrenos au rămas neschimbate. însă diferitele sindroame migrenoase cu anumite trasături ale aurei au fost clasificate într-un nou sistem. Criteriile de diagnsotic pentru sindroamele migrenoase sunt publicate pe pagina de internet a IHS (http://www.i-h-s.org).

Recomandările se bazează pe dovezi stiintifice rezultate în urma studiilor clinice şi pe consensul facut de experţii în domeniu, conform directivelor EFNS. Aspectele legale în ceea ce priveşte prescrierea anumitor tratamente  şi disponibilitatea acestora în diferite ţări europene nu vor fi luate în considerare. Definirea nivelului de recomandare este în acord cu criteriile EFNS [2].

Strategia de cercetare

Cerecetarea în literatura în domeniu a fost facută folosindu-se bazele de date bibliografice MedLine, Science Citation Index, şi Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind ‘migrena’ şi ‘aura’(ultima cautare în Ianuarie 2009). Toate documentele publicate în engleză, franceză, germană au fost luate în considerare atunci când acestea au prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri în ceea ce priveşte tratamentul a cel puţin cinci pacienţi. In plus, a fost luat în considerare un volum revizuit [3] şi recomandările germane de tratament pentru migrena [4].

Metodele prin care s-a ajuns la un consens

Toti autorii au făcut cercetării în literatura. Prima schiţă a manuscrisului a fost facută de preşedintele comietului de lucru. Toţi ceilalţi membrii ai comitetului au citit prima schiţă şi au discutat modificarea acesteia prin poşta electronică. O a două schiţă a fost redactată de către preşedinte şi rediscutată. Toate recomandările au fost aprobate de toţi membrii în unanimitate.

Tratamentul medicamentos al atacului migrenos

Câteva studii randomizate, placebo-controlate au fost publicate în ceea ce priveste management-ul acut al migrenei. In cele mai multe dintre aceste studii succesul tratamentului atacului migrenos a fost definit prin urmatoarele criterii [5]:

• Absenţa durerii după un interval de două ore
• Imbunataţirea cefaleei de la o formă moderată sau severă până la uşoara sau absentă după un interval de două ore [6]
• Eficaciate bună în două din trei atacuri
• Absenţa recurentelor în lipsa tratamentului medicamentos la 24 ore după tratament (asa numitul interval liber de durere).

Analgezicele

Analgezicele reprezintă medicaţie de elecţie în tratamentul atacurilor migrenoase uşoare- moderate.  Dovada eficacitaţii acestora a fost obţinută în cel puţin un studiu pacebo-controlat, administrandu-se acid acetilsalicilic (ASA) 1000mg [7-10], ibuprofen 200-800 mg [8,10-12], diclofenac 50-100 mg [13-15], fenazonă 1000mg[16], metamizol 1000 mg [17], acid tolfenamic 200 mg [18], paracetamol 1000 mg [19]. In plus combinaţia fixă de ASA, paracetamol şi cafeina este eficientă în tratamentul migrenei acute şi este mult mai eficientă decât  fiecare compus singur sau în combinaţie dar fără cafeina [20-22]. ASA administrată intravenos a fost mai eficientă decât  ergotamina subcutan [23]; metamizolul intravenos a fost superior faţă de palcebo în migrena cu aură şi fără aură [24]. ASA-lizina în combinaţie cu metoclopramidul au eficienţă comparabilă cu sumatriptanul [9]. ASA efervescentă în doza de 1000 mg este probabil la fel de eficientă ca şi ibuprofenul în doză de 400 mg şi ca sumatriptanul în doza de 50 mg [10,25,26].

De asemenea inhibitorii COX-2 au fost investigaţi în câteva studii clinice. Valdecoxibul 20-40 mg şi rofecoxibul 25-50 mg, ultimul ne mai fiind disponibil pe piaţa, şi-au arătat eficacitatea în tratamentul acut al migrenei [27-30]. In tabelul 1 este facuta o prezentare generală a anlgezicelor eficiente în tratamentul acut al migrenei. Pentru a prevenii apariţia cefaleei prin exces medicamentos, folosirea analgezicelor trebuie restrictionată la 15 zile pe luna iar cea a analgezicelor combinate la 10 zile pe lună.

Tabelul 1 Analgezice folosite în tratamentul acut al migrenei, ce prezinta dovezi de eficienta în cel puţin un studiu, nivelul de recomandare tine seama atat de efectele secundare cât şi de consitenta studiilor

Substanţa	Doza, mg	Nivel de recomandare	Comentarii
Acid acetilsalicilic (ASA) ASA iv Ibuprofen Naproxen Diclofenac Paracetamol   ASA plus paracetamol plus cafeina Metamizol   Fenazona Acid tolfenamic	1000 (oral)   1000 (i.v) 200-800 500-1000 50-100 1000 (oral) 1000 (sup) 250 (oral) 200-250 50 1000 (oral, i.v) 1000 (oral) 200 (oral)	A   A A A A A A A     B B B B	Efecte adverse gasto-intestinale   Risc de sangerare La fel ca la ASA La fel ca la ASA Inclusiv diclofenac-K Atentie în in onsuficienta renala şi hepatica La fel ca la ASA şi paracetamol     Risc de agranulocitoza Risc de hipotensiune Vedeţi paracetamol Efecte secundare ca la ASA

Antiemeticele

Folosirea antiemeticelor în atacurile migrenoase este recomandată pentru a trata greaţa şi vărsătura precum şi deaorece acestea îmbunătătesc absorţia analgezicelor [31-33],  însă nu există studii prospective placebo-controlate randomizate pentru a susţine aceasta afirmaţie. Metoclopramidul are deasemenea un uşor efect analgezic când este administrat oral [34], însă o eficienţă mult mai mare atuni când este administrat intravenos [35].

Nu există dovezi ca o combinaţie fixa între un antiemetic şi un analgezic este mult mai eficientă decât  analgezicul singur. Metoclopramidul în doza de 20 mg este recomandat pentru adulţi şi adolescenţi, iar în cazul copiilor se foloseste domperidon 10 mg , datorită efectelor extrapiramidale ale metoclopramidului. Tabelul 2 prezintă antiemeticele recomandate în tratamentul atacului migrenos.

Tabelul 2: Antiemeticele recomandate pentru tratamentul atacurilor migrenoase

Substanţa	Doza, mg	Nivel de recomandare	Comentarii
Metoclopramid       Domperidon	10-20 (oral) 20 (supozitoare) 10(intramuscular, intravenos, subcutan) 20-30 (oral)	B       B	Efecte secundare: dischinezii, contraindicat la copii şi în sarcina; are şi efecte analgezice.   Efecte secundare mai puţin severe decât metoclopramidul, poate fii administrat la copii

Alcaloizii de ergot

Există doar câteva studii clinice randomizate, placebo-controlate în ceea ce priveşte eficacitatea alcaloizilor de ergot în tratamentul acut al migrenei [36]. În studii comparative triptanii au arătat o eficienţă superioară faţă de alcaloizii de ergot [37-40]. Avantajul alcaloizilor de ergot este reprezentat de rata de recurenţa scazută la unii pacienţi. De aceea uzul acestor compuşi trebuie restricţionat la pacienţii cu atacuri cu durată foarte lungă sau cu recurenţe frecvente. Singurul compus cu suficiente dovezi de eficienţă este tartratul de ergotamina şi dihidroergotamina 2 mg (oral şi respectiv supozitoare). Alcaloizii de ergot pot induce foarte rapid şi în doze mici cefalee prin exces medicamentos [41] asfel încât uzul lor ar trebui restricţionat la 10 zile pe luna. Efectele advese majore ale acestora sunt greaţă, varsatură, parestezii şi ergotism. Sunt contraindicaţi în bolile cardio şi cerebrovasculare, sindrom Raynaud, hipertensiune arterială, insuficientă renală, sarcină şi lactaţia.

  

Triptanii (agonisti 5HT1B/1D)

Agonistii de receptori 5HT 1B/1D şi anume sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan şi frovatriptan (enumeraţi în funcţie de anul în care s-au lansat pe piaţă), aşa-zişii triptani, reprezintă medicaţie antimigrenoasă şi nu va fi folosită în tratamentul altor tipuri de cefalee cu excepţia cefaleei în “ciorchine”. Triptanii folosiţi în tratamentul migrenei sunt prezentaţi în tabelul 3. Eficacitatea triptanilor a fost demonstrată în trei studii largi placebo-controlate ale căror metaanalize au fost publicate [42,43]. Există studii comparative pentru sumatriptan [9,44] şi zolmitriptan [45] cu ASA şi metoclopramid. Triptanii au fost eficienţi in aproximativ 60% din cazurile neresponsive la AINS [46]. Sumatriptanul 6 mg administrat subcutan este mai eficient decât 1000 mg ASA administrate intravenos, însă are mai multe efecte secundare [47]. Triptanii pot fi eficienţi în orice moment pe parcursul atacului migrenos, însă există dovezi ca administrarea lor în faza iniţială a atacului le creşte eficienţa [48-52]. Este încă în dezbatere dacă administrarea lor după debutul alodiniei este mai puţin eficientă, însă studiile controlate randomizate nu arată o diferenţă în acest sens [52,54]. Strategia de a se administra triptani precoce poate să ducă în cazul unor pacienţi la o folosire frecventă a acestora. Conform criteriilor IHS folosirea triptanilor este restricţionată la maximum 9 zile pe lună; în studii epidemiologice riscul de cronicizare devine semnificativ după administrarea triptanilor 12 zile pe lună [55]. Inducerea cefaleei prin exces medicamentos este posibilă în cazul tuturor triptanilor [41.56,57].

O problema tipică în ceea ce priveşte tratamentul atacului migrenos este reprezentată de recurenţa cefaleei definita ca o cefalee agravată după un interval liber de durere sau durere uşoara obţinute prin tratament medicamentos, ce apare în 24 ore [58]. Aproximativ 15-40% ( în funcţie de eficienţa tratamentului) din pacienţii care sunt trataţi cu triptani oral prezintă o recurenţă. O a două doză de triptan este eficientă în cele mai multe cazuri [59]. Dacă prima doza de triptan nu este eficientă, o a două doză este inutilă. Combinarea unui triptan cu AINS (naproxen cu sumatriptan) reduce recurenţa cefaleei [60].

Au fost raportate efecte adverse severe cum ar fi infarctul de miocard, aritmii cardiace, atac cerebral după administrarea sumatriptanului. Incidenţa acestor evenimente a fost de 1 la 1.000.000 [61,62]. Există raportări ale unor efecte adverse severe şi în cazul altor triptani şi pentru tartratul de ergotamină, însă toţi aceşti pacienţi care au fost raportaţi aveau contraindicaţii pentru administrarea de triptani, fiind diagnosticaţi în mod eronat cu migrenă. În studii populaţionale nu a putut fi evidenţiat un risc crescut de evenimente vasculare la pacienţii ce folosesc triptan comparativ cu populaţia sănătoasă [63,64]. Contraindicaţiile pentru folosirea triptanilor sunt: hipertensiunea arterială netratată, boala coronariană, boala Raynauld, istoric de accident vascular cerebral ischemic, sarcina, lactaţia, insuficienţă renală şi hepatică severă.

Având în vedere siguranţa tratamentului, triptanii nu trebuie administraţi în timpul aurei migrenoase deşi nu s-au raportat efecte adverse severe în acest caz. Momentul oportun pentru administrarea acestora este la debutul cefaleei, aceştia nefiind eficienţi dacă sunt administraţi în timpul aurei înainte de apariţia cefaleei [65,66].

Tabelul 3 Diferite tipuri de triptani  folosiţi în tratamentul atacului migrenos (ordinea în funcţie de momentul apariţiei pe piaţă), nu toate dozele şi formele de administrare sunt disponibile în ţările europene.

Substanţa	Doza, mg	Nivel	Comentarii
Sumatiptan         Zolmitriptan   Naratriptan   Rizatriptan Almotriptan   Eletriptan   Frovatriptan	25,50,100 (oral inclusiv cu eliberare prelungita) 25 (supozitoare) 10,20 spray intranazal 6 (suncutan) 2,5; 5 (oral) 2,5; 5 (spray intranazal) 2,5 (oral)   10 (oral) 12,5 (oral)   20; 40 (oral)   2,5 (oral)	A   A A A A A A   A A   A   A	100 mg sumatriptan este de refeinta pentru toţi triptanii           Eficacitate mai mică dar mai îndelungată decât sumatriptanul   Probabil mai puţine efecte adverse ca sumatriptanul Se pot administa 80 mg dacă 40 mg nu sunt eficiente Eficacitate mai mică dar mai lungă ca a sumatriptanului

Comparaţie între triptani

Există diferenţe minore între triptani însă acestea vor fi discutate pentru a vă putea ghida ce triptan trebuie ales în cazul fiecărui pacient. Un triptan poate fi eficient chiar dacă un altul a fost ineficient [67,68].

Sumatriptanul administrat subcutan are cel mai rapid efect eficient,  în aproximativ 10 minute [69]. Rizatriptanul şi eletriptanul administraţi oral necesită aproximativ 30 minute iar sumatriptanul oral, almotriptanul şi zolmitriptanul necesită aproximativ 45-60 minute până la instalarea efectului [42], iar naratriptanul şi frovatriptanul au nevoie de aproximativ 4 ore pentru a deveni eficienţi [70,71]. Zolmitriptanul spray intra-nazal are o durată mai scurtă până ce devine eficient decât  zolmitriptanul administrat oral [72]. Nu există dovezi ca formulele administrate oral cum ar fi cele cu eliberare sau dizolvare rapidă [73] actionează mai rapid decât altele.

Cel mai important parametru de eficacitate este reprezentat de dispariţia durerii la două ore, acest lucru fiind îndeplinit de către sumatriptan administrat subcutan în 80% din cazurile ce răspund la tratament [74]. Sumatriptanul spray intra-nazal are aceeaşi eficacitate ca şi cel administrat oral în doze de 50-100 mg administrarea doar a 25 mg având efecte secundare mai puţine dar fiind şi mai puţin eficient [42]. Sumatriptan supozitoare este aproape la fel de eficient ca cel administrat oral în doză de 50-100 mg şi este de elecţie în cazul pacienţilor care prezintă vărsături [75-77]. Naratriptanul şi frovatriptanul (2,5 mg) sunt mai puţin eficiente decât  sumatriptanul 50-100 mg însă au efecte secundare mai putine,având şi cu un efect întârziat faţă de ceilalţi triptani. Rizatriptanul în doze de 10 mg este mai puţin eficient decât 100 mg sumatriptan. Zolmitriptanul oral în doze de 2,5-5 mg , almotriptanul în doză de 12,5 mg şi eletriptanul în doze de 40 mg au eficienţă şi efecte secundare similare [78-80].
Cea mai mare rată a recurenţei este observată în cazul sumatriptanului administrat subcutanat. Naratriptanul şi frovatriptanul au cele mai scăzute rate de recurenţă dar şi o rată scăzută de răspuns la începutul tratamentului. Frovatriptanul a fost comparat cu sumatriptanul dar ratele de recurenţă nu au fost făcute publice şi pune sub întrebare dacă întradevăr există o recurenţă scăzută. Se poate ca triptanii care au un timp de înjumătăţire mai lung să aibă şi o rată de recuenţă mult mai scăzută [81], deşi dacă frovatriptanul nu are o rată de recurenţă scazută  acestă ipoteză nu poate fi susţinută. O altă problemă întâlnită în practica clinică este inconsistenţa eficacităţii. Aşadar eficacitatea în două din trei atacuri este privită ca fiind bună, rizatriptanul în combinaţie cu dexametazona se pare că este mult mai eficientă decât  rizatriptanul singur, deşi aceasta combinaţie este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse [82].

Alte tratamente

Există dovezi că tratamentul intravenos cu acid valproic în doza de 300-800 mg este eficient în tratamentul acut al atacurilor migrenoase [83,84], în mod similar există un studiu mai vechi pentru administrarea flunarizinei intravenos [85]. Însă nu există dovezi solide în acest sens. Tramadolul în combinaţie cu paracetamolul şi-au arătat deasemenea eficienţa în atacurile migrenoase [86], însă opioizii au o eficienţă scazută şi nu există studii controlate pentru acestea; opioizii şi tranchilizantele nu ar trebui folosiţi în tratamentul acut al migrenei.

 Profilaxia migrenei

Agenţii farmacologici  folosiţi în tratamentul profilactic al migrenei şi care au dovedit eficienţă şi tolerabilitate sunt betablocantele, blocantele de canale de calciu, antiepilepticele, AINS, antidepresivele şi combinaţiile medicamentoase. Folosirea acestora se bazează mai mult pe date empirice decât  pe un concept fiziopatologic dovedit. Decizia de a introduce un tratament profilactic trebuie dicutată cu atenţie cu pacientul. Trebuie luate în considerare eficienţa tratamentului, efectele secundare ale acestuia, interacţiunile medicamentoase pentru fiecare pacient în parte. Nu există o indicaţie comun acceptată în ceea ce priveşte iniţierea tratamentului profilactic.

În opinia Comitetului de lucru tratamentul profilactic al migrenei trebuie luat în considerare şi discutat cu pacientul atunci când:

• Caliatea vieţii, prezentarea la locul de muncă sau la şcoala sunt sever afectate
• Frecvenţa atacurilor în decursul unei luni este de cel puţin două sau mai multe
• Atacurile migrenoase nu răpund la tratamentul acut

Profilaxia antimigrenoasă este considerată de succes atunci când frecvenţa atacurilor în decurs de o lună scade cu cel puţin  50% pe parcursul a trei luni. Pentru evaluarea răpunsului la tratament este extrem de folositor un jurnal al migrenei. În urmatoarele paragrafe sunt însumate câteva studii clinice placebo-controlate în ceea ce priveşte profilaxia migrenei. Medicaţia de primă intenţie este recomandată conform cu consensul Comitetului de lucru (tabelele 4,5 şi 6). Medicaţia recomandată ca fiind de alegere secundă sau terţiară, va fi folosită atunci când medicaţia de primă intenţie nu este eficientă, sau este contraindicată, sau comorbidităţile pacientului indică tratamentul cu medicaţie de alegere secundară sau terţiară.

Tabelul 4 Substante recomandate pentru tratamentul profilactic la migrenei

Substanţa                                                     Doza zilnică (mg)                                   Nivel

Betablocante Metoprolol                                                         50–200                                                   A Propranolol                                                        40–240                                                   A          Bocante de canale de calciu Flunarizine                                                         5–10                                                       A          Medicaţie antiepileptică Acid valproic                                                    500–1800                                                A Topiramate                                                        25–100                                                    A

Tabelul 5 Tratamentul profilactic de alegere secundară ( dovezi de eficacitate, dar mai puţin eficiente şi cu reacţii adverse mai multe decât  medicaţia din tabelul 6)

Substanţa                                                     Doza zilnică (mg)                                    Nivel

Amitriptilina                                                        50–150                                                     B Venlafaxina                                                        75–150                                                     B Naproxen                                                          2 x 250–500                                               B Petasites(extract de radacina de brusture)        2 x75                                                        B Bisoprolol                                                             5–10                                                       B

Tabelul 6 Tratamentul profilactic de alegere terţiara (eficienţa probabilă)

Substanţa                                                     Doza zilnică                                            Nivel

Acid acetilsalicilic                                         300 mg                                                              C Gabapentin                                                  1200–1600 mg                                                    C Magnesium                                                   24 mmol                                                             C Tanacetum parthenium                                3 x6.25 mg                                                          C Riboflavina                                                    400 mg                                                              C Coenzima Q10                                             300 mg                                                                C Candesartan                                                 16 mg                                                                   C Lisinopril                                                        20 mg                                                                C Methisergida                                                 4–12 mg                                                              C

Betablocantele

Betablocantele sunt în mod clar eficiente în profilaxia  migrenei  şi au fost foarte bine studiate într-o multitudine de studii clinice  randomizate placebo-controlate. Cele mai bune dovezi au fost obţinute în ceea ce priveşte metoprololul [87-91] şi propranololul [87,88,92-97]. Deasemenea bisoprololul [91,99], timololul [93,100] şi atenololul [101] pot fi eficiente dar dovezile sunt mai puţin convingătoare decât  în cazul metoprololului şi propranololului.

Blocantele de canale de calciu

Frunarizina, un blocant de canale de calciu nespecific s-a dovedit a fi eficientă în profilaxia migrenei în câteva studii [90,98,102-111] . Doza folosita este de 5-10 mg, pacienţi de sex feminin având beneficiu de la doze mai mici decât  pacienţi de sex masculin [112]. Un alt blocant de canale de calciu nespecific, ciclandelatul, a fost deasemenea studiat însă are rezultate contradictorii [107, 113-116]  pe masură ce studiile mai bine puse la punct vor fi negative, ciclandelatul nu va mai fi recomandat.

Medicaţia antiepileptică

Acidul valproic în doză de cel puţin 600 mg [117-120] şi topiramatul în doze cuprinse între 25-100mg [121-124], au dovezi de eficacitate în mai mult de un studiu clinic placebo-controlat. Rata de eficacitate este comparabilă cu a metoprolorului, propranololului şi flunarizinei. Topiramatul  este de asemenea eficace în profilaxaia migrenei cronice şi poate avea unele efecte şi în migrena prin exces medicamentos [125, 126].Alte tratamente anticonvulsivante studiate în profilaxia migrenei sunt lamotrigina şi gabapentinul. Lamotrigina nu a redus frecvenţa atacurilor migrenoase însă poate fi eficientă în reducerea frecvenţei aurei migrenoase [127,128]. Gabapentinul şi-a arătat eficienţa într-un studiu placebo-controlat în doze cuprinse între 1200-1600 mg folosind  analiza de tip ‘fără- intenţie-de-a-trata’ [129] . Folosirea oxcarbazepinei nu a demonstrat nici un beneficiu într-un studiu foarte recent .

AINS

În unele studii comparative folosirea ASA a fost echivalată sau chiar cu rezultate mai slabe decât  un comparator (cu eficienţă cunoscută în migrenă) şi niciodată nu au avut o eficienţă mai bună decât  placebo într-o comparaţie directă. În două studii  cohorta ASA 200-300 mg a redus frecvenţa atacurilor migrenoase [131-132]. Naproxenul 1000 mg a avut rezultate mai bune decât  placebo în trei studii clinice controlate [133-135] . Deasemenea acidul tolfenamic  şi-a arătat eficienţa în două studii placebo-controlate  [136-137].

Antidepresivele

Singurul antidepresiv cu eficienţă consistentă în ceea ce priveşte profilaxia migrenei este amitripltilina cu doze cuprinse între 10 şi 150 mg. Aceasta a fost studiată în trei studii placebo-controlate, toate cu rezultate pozitive [138-141]. Având în vedere că studiile cu amitriptilină au fost studii mici şi au arătat existenţa efectelor secundare, acest tratament are o indicaţie de nivel B. În cazul femoxetinei s-au realizat două studii mici placebo-controlate cu rezultate pozitive [142,143]. Fluoxetina în doze cuprinse între 10 şi 40 mg  a fost eficientă în trei studii placebo-controlate [144-146] şi ineficientă într-un altul[147].

Venflaxina cu eliberare prelungită (doze între 75-150 mg) şi-a arătat eficienţa într-un studiu placebo-controlat şi două studii deschise [149,150] astfel aceasta poate fi recomandată ca un antidepresiv de a doua alegere în profilaxia migrenei.

Alte medicamente

Lisinoprilul şi candesartanul, agenţi antihipertensivi, şi-au arătat eficienţa în profilaxia migrenei, în câte un studiu clinic placebo-controlat, însă aceste rezultate trebuie confirmate înainte ca acestea să fie definitiv recomandate. Acelaşi lucru este valabil şi în cazul dozelor crescute de riboflavina şi coenzima Q10 [153,154]. Pentru magneziu administrat oral există studii controversate (unul pozitiv şi unul negativ) [155, 156]. Un medicament provenit din plante este extractul din rădăcina de brusture (petasites hybridus). Acesta administrat în doza de 75 mg în două studii placebo-controlate a arătat un remediu [157, 158]. Un alt remediu din plante, extractul de iarbă moale (tanaceum parthenium) a fost studiat în câteva studii placebo-controlate având rezultate controversate. Deasemenea două studii recente şi bine puse la punct au arătat un rezultat negativ [159] şi unul pozitiv [160]; iar din revizuirea Cochrane a rezultat o metaanaliza negativă a tuturor studiilor controlate în ceea ce priveşte tanacetum [161].

În studiile mai vechi clonidina, pizotifenul şi metilsergida au fost eficiente în profilaxia migrenei. Studiile mai recente şi mai bine concepute asupra clonidinei nu au confirmat eficienţa acesteia. Metilsergida care este clar eficientă şi poate fi recomandată pentru tratamentul profilactic pe termen scurt (maxim 6 luni) datorita efectelor secundare [163]. Pizotifenul nu este recomandat în mod uzual dearece eficienţa acestuia nu este mai bună decât  a substanţelor sus menţionate iar efectele advese sun considerate severe (ameţeală, scădere în greutate) şi de aceea uzul acestuia a fost limitat [164], însă unii experţi îl găsesc util în tratamentul migrenei la copii. Derivaţii de ergot au fost deasemenea  folosiţi în profilaxia migrenei, însă dovezile pentru folosirea dihidroergotaminei sunt insuficiente, câteva studii având atat rezultate pozitive cât şi negative.

Toxina botulinică a fost studiată în patru studii placebo-controlate [165-168], însă numai unul dintre ele i-a arătat eficienţa în doză mică (dar nu şi în doză mare)[165]. Într-un alt studiu o analiza ‘post hoc’ a unui subgrup de pacienţi cu migrenă cronică fără alt tratament profilactic s-a demonstrat prezenţa benefiiilor prin administrarea toxinei botulinice de tip A [168], aceasta indicaţie fiind în prezent evaluată într-un studiu.

Remediile homeopatice [169-171], montelukastul [172], acetazolamida 500 mg pe zi [173], lanepitant-ul [174] nu sunt eficiente în profilaxia migrenei.

Situaţii speciale

Situaţii de urgenţă

Pacienţii cu atacuri migrenoase severe, aflaţi într-o situaţie de urgenţă de cele mai multe ori încearcă medicaţia orală însă fără nici un succes. În această situaţie tratmentul de primă intenţie este ASA 1000mg intravenos cu/fără metoclopramid [47]. Alternativ poate fi administrat sumatriptan 6 mg subcutan. Pentru tratamentul statusului migrenos experţii in domeniu recomanda administrarea de prednison 50-100 mg sau dexametazonă 10 mg desi în studiile placebo-controlate, nu există dovezi ale unei eficacităţi consistente [175] sau în prevenirea recurenţelor [176-179].

Deasemenea avand in vedere consensul la care au ajuns experţii şi rezultatele studiilor deschise dihidroergotamina în doza de 2 mg (spray intranazal sau supozitoare) este recomandată în atacurile migrenoase severe [29]. Metamizolul administrat intravenos este superior faţă de palcebo însă poate determina hipotensiune severă şi reacţii alergice [24,180]. Administrarea intravenoasă de paracetamol în atacurile migrenoase nu a fost eficientă în studiile placebo-controlate [181].

Migrena menstruală

Au fost studiate o serie de tratamente pentru migrena menstruală. Pe de o parte, au fost studiaţi triptanii demonstrându-se aceeaşi eficacitate ca şi în cazul atacurilor din cadrul migrenei non-menstruale, pe de altă parte a fost studiată profilaxia migrenei menstruale pe termen scurt. Naproxenul (550 mg de două ori pe zi) reduce cefaleea din sindromul pre-menstrual [182], evaluându-se şi efectele sale asupra migrenei menstruale [182]. În două studii placebo-controlate, naproxenul administrat în săptămâna premergatoare şi cea de după menstruaţie, a dus la diminuarea cefaleei premenstruale; într-unul nu a fost redusă severitatea cefaleei [185] iar în cel de-al doilea a fost redusă atât severitatea cât şi necesitatea de tratament antialgic [184]. Chiar şi triptanii au fost  folosiţi pe temen scurt în profilaxia migrenei menstruale. Există superioritate faţă de placebo pentru naratriptan (2x 1 mg pe zi timp de 5 zile începând cu două zile înainte de debutul menstrei) şi frovatriptan (2 x 2,5mg pe zi pentru 6 zile perimenstrual [186-188], însă se poate întâmpla ca atacul de migrena menstruală să fie întârziat şi să apară într-o altă perioadă a ciclului menstrual.

Un alt tratament profilactic este terapia de substituţie estrogenică. Cele mai bune dovezi există pentru estradiol transdermic ( nu< 100 microg pentru 6 zile, perimenstrual) însă acesta nu este la fel de eficace ca betablocantele sau medicaţia de primă intenţie în profilaxia migrenei [189-192]. Un studiu recent nu a evidenţiat nici un beneficiu al substituţiei hormonale în ceea ce priveşte frecvenţa atacurilor migrenose pe perioada întregului ciclu menstrual.

Migrena în sarcină

Nu există studii clinice speciale care să evalueze tratamentul migrenei în sarcina, având în vedere ca marea majoritate a medicamentelor sunt contraindicate în sarcină. Dacă apare migrena, pe tot percursul sarcinii este permisă doar admistrarea de paracetamol. AINS pot fi administrate doar în trimestrul al doilea. Aceste recomandări sunt făcute de către autorităţile de reglementare în cele mai multe ţări europene, dar pot exista diferenţe în anumite privinţe, între ţări (AINS pot fi folosite şi în trimestrul I).

Triptanii şi alcaloizii de ergot sunt contraindicaţi în sarcină. În ceea ce priveste sumatriptanul s-a întocmit un mare registru pe baza căruia s-a stabilit ca nu există efecte adverse sau complicaţii determinate de sumatriptan administrat pe parcursul sarcinii [194-198]. Rezultate similare au fost publicate şi pentru rizatriptan [199]. Bazându-se pe datele publicate, administrarea triptanilor în primul trimestru de sarcină este recomandată de experţi dacă copilul este supus unui risc mai mare prin atacuri migrenoase severe însoţite de vărsături decât  de potenţialul efect al triptanilor. Pentru profilaxia migrenei se poate folosi doar magneziul şi metoprololul (nevel B de recomandare)

Migrena la copii şi adolescenţi

Singurele analgezice cu dovezi de eficienţă în tratamentul acut al migrenei la copii şi adolescenţi sunt ibuprofenul 10 mg pe Kg corp şi paracetamolul 15 mg pe Kg corp [201]. Singurul medicament antiemetic ce poate fi folosit la copii până la 12 ani este demperidonul. Sumatriptanul spray intra-nazal în doză de 5-20 mg este singurul triptan cu studii pacebo-controlate pozitive în tratamentul acut al migrenei la copii şi adolescenţi [202-204], doza recomandată pentru adolescenţii peste 12 ani fiind de 10 mg. Triptanii administraţi oral nu au arătat o eficienţă semnificativă în primele studii placebo-controlate pentru copii şi adulţi [205-207]. Acest lucru s-a întâmplat datorită răspunsului crescut la placebo, de aproximativ 50% în cadrul acestei grupe de vârstă. Însă în analizele ‘post hoc’, zolmitriptanul în doze de 2,5-5 mg a fost eficient la adolescenţii cu vârsta cuprinsa între 12-17 ani [208,209]. În studii recente, zolmitriptanul administrat oral în doza de 2,5 mg [210], 5 mg intra-nazal şi rizatriptanul administrat oral în doza de 5-10 mg [212] au fost superioare administrării placebo în tratamentul acut al migrenei. Ergotamina nu trebuie folosită în cazul copiilor şi adolescenţilor. Atât copii cât şi adolescenţii pot dezvolta cefalee indusă medicamentos în cazul excesului de analgezice, ergotamină sau triptani.

Pentru profilaxia migrenei la copii şi adolescenţi cele mai eficiente s-au dovedit a fi flunarizina 10 mg şi propranololul 40-80 mg [206,213]. Recent s-a dovedit că şi topiramatul în doze cuprinse între 15-200 mg este eficient atal la copii cât şi la adolescenţi [214,215]. Alte medicamente nu au fost studiate sau nu şi-au arătat eficienţa

Necesitatea de reactualizare

Aceste recomandări trebuie să fie reactualizate în 3 ani şi trebuie completate cu recomandările pentru tratamentul non-farmacologic.

Conflicte de interes

Ghidul prezent a fost redactat fără sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar după cum urmează: Stefan Evers: Salariu de la University of Munster; onorarii şi burse pentru cercetare plătite de Addex Pharm, AGA Medical, Allergan, Almirall, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer, CoLucid, Deşitin, Eisai, GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Novartis, Pfizer, Pharm Allergan,Pierre Fabre, Reckitt-Benckiser, UCB. Judit Afra: Salariu plătit de Hungarian Ministry of Health. Achim Frese: Private Praxis; onorariu de la Berlin Chemie. Peter J. Goadsby: Salariu de la University of California, San Francisco; onorarii şi burse pentru cercetare în 2008 plătite de Almirall, Boston Scientific, Colucid, Eli-Lilly, GSK, J&J, MAP Pharmaceuticals MSD, Medtronic and Neuralieve. Mattias Linde: Salariu plătit de Swedish government; onorarii de la AstraZeneca, Glaxo-SmithKline, MSD, Nycomed, Pfizer. Arne May: Salariu de la University Hospital of Hamburg; onorarii de la Almirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie,GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer. Peter S. Sandor: Salariu de la University Hospital of Zurich; Onorarii de la AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan.

Bibliografie

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004;24(Suppl 1): 1–160.
2. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004; 11: 577–581.
3. Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan NM, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins, 2006: 553–566.
4. Evers S, May A, Fritsche G, et al. Akuttherapie und Prophylaxe der Migra¨ ne. Leitlinie der Deutschen Migra neund Kopfschmerzgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft fur Neurologie. Nervenheilkunde 2008; 27: 933–949.
5. Tfelt-Hansen P, Block G, Dahlof C, et al. Guidelines for controlled trials of drugs în migraine: second edition. Cephalalgia 2000; 20: 765–786.
6. Pilgrim AJ. The methods used în clinical trials of sumatriptan în migraine. Headache 1993; 33: 280–293.
7. Chabriat H, Joire JE, Danchot J, Grippon P, Bousser MG. Combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide în the acute treatment of migraine: a multicentre double-blind placebo- controlled study.

Cephalalgia 1994; 14: 297–300.

8. Nebe J, Heier M, Diener HC. Low-dose ibuprofen în self-medication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo. Cephalalgia 1995; 15: 531–535.
9. Tfelt-Hansen P, Henry P, Mulder LJ, Scheldewaert RG, Schoenen J, Chazot G. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet 1995; 346: 923–926.
10. Diener HC, Bussone G, de Liano H, et al. Placebocontrolled comparison of effervescent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen în the treatment of migraine attacks. Cephalalgia 2004; 24: 947–954.
11. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared. Headache 1989; 29: 507–509.
12. Kloster R, Nestvold K, Vilming ST. A double-blind study of ibuprofen versus placebo în the treatment of acute migraine attacks. Cephalalgia 1992; 12: 169–171.
13. Karachalios GN, Fotiadou A, Chrisikos N, Karabetsos A, Kehagioglou K. Treatment of acute migraine attack

with diclofenac sodium: a double-blind study. Headache 1992; 32: 98–100.

14. Dahlof C, Bjorkman R. Diclofenac-K (50 and 100 mg)and placebo în the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13: 117–123.
15. The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal antiinflammatory drug, diclofenacpotassium, în comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999; 19: 232–240.
16. Gobel H, Heinze A, Niederberger U, Witt T, Zumbroich V. Efficacy of phenazone în the treatment of acutemigraine attacks: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Cephalalgia 2004; 24: 888–893.
17. Tulunay FC, Ergun H, Gulmez SE, et al. The efficacy and safety of dipyrone (Novalgin) tablets în the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, crossover,randomized, placebo-controlled, multi-center study. Funct Neurol 2004; 19: 197–202.
18. Myllyla VV, Havanka H, Herrala L, et al. Tolfenamic acid rapid release versus sumatriptan în the acute treatment of migraine: comparable effect în a double-blind,randomized, controlled, parallel-group study. Headache 1998; 38: 201–207.
19. Lipton RB, Baggish JS, Stewart WF, Codispoti JR, Fu M. Efficacy and safety of acetaminophen în the treatment of migraine: results of a randomized, double-blind,placebo-controlled, population-based study. Arch Intern Med 2000; 160: 3486–3492.
20. Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, Saper J, Silberstein S, Sheftell F. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine în alleviating migraine headache pain – three double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Arch Neurol 1998; 55: 210–217.
21. Diener H, Pfaffenrath V, Pageler L. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multi-centre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study. Cephalalgia 2005; 25: 776– 787.
22. Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR, Ryan RE Jr, Lipton RB. Acetaminophen, aspirin, and caffeine in

combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallelgroup, single-dose, placebo-controlled study. Headache 2006; 46: 444–453.

23. Limmroth V, May A, Diener HC. Lysine-acetylsalicylic acid în acute migraine attacks. Eur Neurol 1999; 41: 88–93.
24. Bigal ME, Bordini CA, Tepper SJ, Speciali JG. Intravenous dipyrone în the acute treatment of migraine

without aura and migraine with aura: a randomized, double blind, placebo controlled study. Headache 2002;42: 862–871.

25. Diener HC, Eikermann A, Gessner U, et al. Efficacy of 1000 mg effervescent acetylsalicylic acid and sumatriptan în treating associated migraine symptoms. Eur Neurol2004; 52: 50–56.
26. Lampl C, Voelker M, Diener HC. Efficacy and safety of 1000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials în migraine headache and migraine accompanying symptoms. J Neurol 2007; 254:705–712.
27. Kudrow D, Thomas HM, Ruoff G, et al. Valdecoxib for treatment of a single, acute, moderate to severe migraine headache. Headache 2005; 45: 1151–1162.
28. Misra UK, Jose M, Kalita J. Rofecoxib versus ibuprofen for acute treatment of migraine: a randomised placebo controlled trial. Postgrad Med J 2004; 80: 720–723.
29. Saper J, Dahlo¨f C, So Y, et al. Rofecoxib în the acute treatment of migraine: a randomized controlled clinical trial. Headache 2006; 46: 264–275.
30. Silberstein S, Tepper S, Brandes J, et al. Randomised placebo-controlled trial of rofecoxib în the acute treatment of migraine. Neurology 2004; 62: 1552–1557.
31. Ross-Lee LM, Eadie MJ, Heazlewood V, Bochner F, Tyrer JH. Aspirin pharmacokinetics în migraine. The effect of metoclopramide. Eur J Clin Pharmacol 1983; 24: 777–785.
32. Waelkens J. Dopamine blockade with domperidone: bridge between prophylactic and abortive treatment of migraine? A dose-finding study. Cephalalgia 1984; 4: 85–90.
33. Schulman E, Dermott K. Sumatriptan plus metoclopramide în triptan-nonresponsive migraineurs. Headache 2003; 43: 729–733.
34. Ellis GL, Delaney J, DeHart DA, Owens A. The efficacy of metoclopramide în the treatment of migraine headache. Ann Emerg Med 1993; 22: 191–195.
35. Friedman BW, Corbo J, Lipton RB, et al. A trial of metoclopramide vs sumatriptan for the emergency

department treatment of migraines. Neurology 2005; 64: 463–468.

36. Tfelt-Hansen P, Saxena PR, Dahlo¨f C, et al. Ergotamine în the acute treatment of migraine. A review and European consensus. Brain 2000; 123: 9–18.
37. The Multinational Oral Sumatriptan Cafergot Comparative Study Group. A randomized, double-blind

comparison of sumatriptan and Cafergot în the acutetreatment of migraine. Eur Neurol 1991; 31: 314–322.

38. Christie S, Go¨ bel H, Mateos V, et al. Crossover comparison of efficacy and preference for rizatriptan 10 mg versus ergotamine/caffeine în migraine. Eur Neurol 2003;49: 20–29.
39. Diener HC, Reches A, Pascual J, et al. Efficacy, tolerability and safety of oral eletriptan and ergotamine plus caffeine (Cafergot) în the acute treatment of migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled comparison. Eur Neurol 2002; 47: 99–107.
40. Lainez MJ, Galvan J, Heras J, Vila C. Crossover, double-blind clinical trial comparing almotriptan and

ergotamine plus caffeine for acute migraine therapy. Eur J Neurol 2007; 14: 269–275.

41. Evers S, Gralow I, Bauer B, et al. Sumatriptan and ergotamine overuse and drug-induced headache: a clinicoepidmiologic study. Clin Neuropharmacol 1999; 22: 201–206.
42. Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT1B/1D agonists) în acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 2001; 358: 1668–1675.
43. Goadsby PB, Lipton RB, Ferrai MD. Migraine: current understanding and management. N Engl J Med 2002; 346: 257–270.
44. The Oral Sumatriptan and Aspirin plus Metoclopramide Comparative Study Group. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide în the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1992; 32:177–184.
45. Geraud G, Compagnon A, Rossi A. Zolmitriptan versus a combination of acetylsalicylic acid and metoclopramide în the acute oral treatment of migraine: a doubleblind,randomised, three-attack study. Eur Neurol 2002; 47: 88–98.
46. Diamond M, Hettiarachchi J, Hilliard B, Sands G, Nett R. Effectiveness of eletriptan în acute migraine: primary care for Excedrin nonresponders. Headache 2004; 44:209–216.
47. Diener HC, for the ASASUMAMIG Study Group. Efficacy and safety of intravenous acetylsalicylic acid lysinate compared to subcutaneous sumatriptan and parenteral placebo în the acute treatment of migraine. A double-blind, double-dummy, randomized, multicenter,parallel group study. Cephalalgia 1999; 19: 581–588.
48. Pascual J, Cabarrocas X. Within-patient early versus delayed treatment of migraine attacks with almotriptan: the sooner the better. Headache 2002; 42: 28–31.
49. Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia. Ann Neurol 2004; 55: 19–26.
50. Dowson A, Massiou H, Lainez J, Cabarrocas X. Almotriptan improves response rates when treatment is

within 1 hour of migraine onset. Headache 2004; 44: 318–322.

51. Cady R, Martin V, Mauskop A, et al. Efficacy of rizatriptan 10 mg administered early în a migraine attack.Headache 2006; 46: 914–924.
52. Goadsby PJ, Zanchin G, Geraud G, et al. Early versus non-early intervention în acute migraine – _Act when Mild – AwM_. A double-blind placebo-controlled trial of almotriptan. Cephalalgia 2008; 28: 383–391.
53. Linde M, Mellberg A, Dahlo¨ f C. Subcutaneous sumatriptan provides symptomatic relief at any pain intensity or time during the migraine attack. Cephalalgia 2006; 26: 113–121.
54. Cady R, Martin V, Mauskop A, et al. Symptoms of cutaneous sensitivity pre-treatment and post-treatment: results from the rizatriptan TAME studies. Cephalalgia 2007; 27: 1055–1060.
55. Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF, Lipton RB. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study. Headache 2008; 48: 1157–1168.
56. Limmroth V, Kazarawa S, Fritsche G, Diener HC. Headache after frequent use of new serotonin agonists zolmitriptan and naratriptan. Lancet 1999; 353: 378.
57. Katsarava Z, Fritsche G, Muessig M, Diener HC, Limmroth V. Clinical features of withdrawal headache following overuse of triptans and other headache drugs. Neurology 2001; 57: 1694–1698.
58. Ferrari MD. How to assess and compare drugs în the management of migraine: success rates în terms of

response and recurrence. Cephalalgia 1999; 19(Suppl 23): 2–8.

59. Ferrari MD, James MH, Bates D, et al. Oral sumatriptan: effect of a second dose, and incidence and treatment of headache recurrences. Cephalalgia 1994; 14: 330–338.
60. Brandes JL, Kudrow D, Stark SR, et al. Sumatriptannaproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial. JAMA 2007; 297: 1443–1454.
61. O¢Quinn S, Davis RL, Guttermann DL, et al. Prospective large-scale study of the tolerability of subcutaneous sumatriptan injection for the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1999; 19: 223–231.
62. Welch KMA, Mathew NT, Stone P, Rosamond W, Saiers J, Gutterman D. Tolerability of sumatriptan: clinical trials and post-marketing experience. Cephalalgia 2000; 20: 687–695.
63. Velentgas P, Cole JA, Mo J, Sikes CR, Walker AM. Severe vascular events în migraine patients. Headache 2004; 44: 642–651.
64. Hall G, Brown M, Mo J, MacRae KD. Triptans în migraine: the risks of stroke, cardiovascular disease, and death în practice. Neurology 2004; 62: 563–568.
65. Bates D, Ashford E, Dawson R, et al. Subcutaneous sumatriptan during the migraine aura. Neurology 1994; 44: 1587–1592.
66. Olesen J, Diener HC, Schoenen J, Hettiarachchi J. No effect of eletriptan administration during the aura phase of migraine. Eur J Neurol 2004; 11: 671–677.
67. Diener HC, Gendolla A, Gebert I, Beneke M. Almotriptan în migraine patients who respond poorly to oral sumatriptan: a double-blind, randomized trial. Headache 2005; 45: 874–882.
68. Tfelt-Hansen P. Sumatriptan for the treatment of migraine attacks – a review of controlled clinical trials. Cephalalgia 1993; 13: 238–244.
69. Stark S, Spierings EL, McNeal S, Putnam GP, Bolden- Watson CP, O_Quinn S. Naratriptan efficacy inmigraineurs who respond poorly to oral sumatriptan. Headache 2000; 40: 513–520.
70. Goadsby PJ. Role of naratriptan în clinical practice.Cephalalgia 1997; 17: 472–473.
71. Markus F, Mikko K. Frovatriptan review. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 3029–3033.
72. Charlesworth BR, Dowson AJ, Purdy A, Becker WJ, Boes-Hansen S, Fa¨ rkkila¨ M. Speed of onset and efficacy of zolmitriptan nasal spray în the acute treatment of migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study versus zolmitriptan tablet. CNS Drugs 2003; 17: 653–667.
73. Dahlo¨ f C, Cady R, Poole AC. Speed of onset and efficacy of sumatriptan fast-disintegrating/rapid release tablets: results of two replicate randomised, placebocontrolled studies. Headache Care 2004; 1: 277–280.
74. The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group. Treatment of migraine attacks with sumatriptan. N Engl J Med 1991; 325: 316–321.
75. Becker WJ, on behalf of the Study Group. A placebocontrolled, dose-defining study of sumatriptan nasal spray în the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1995; 15(Suppl 14): 271–276.
76. Ryan R, Elkind A, Baker CC, Mullican W, DeBussey S, Asgharnejad M. Sumatriptan nasal spray for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1225– 1230.
77. Tepper SJ, Cochran A, Hobbs S, Woessner M. Sumatriptan suppositories for the acute treatment of migraine. Int J Clin Pract 1998; 52: 31–35.
78. Goldstein J, Ryan R, Jiang K, et al. Crossover comparison of rizatriptan 5 mg and 10 mg versus sumatriptan 25 and 50 mg în migraine. Headache 1998; 38: 737– 747.
79. Tfelt-Hansen P, Teall J, Rodriguez F, et al. Oral rizatriptan versus oral sumatriptan: a direct comparative study în the acute treatment of migraine. Headache 1998; 38: 748–755.
80. Tfelt-Hansen P, Ryan RE. Oral therapy for migraine: comparisons between rizatriptan and sumatriptan. A review of four randomized, double-blind clinical trials. Neurology 2000; 55(Suppl 2): S19–S24.
81. Geraud G, Keywood C, Senard JM. Migraine headache recurrence: relationship to clinical, pharmacological, and pharmacokinetic properties of triptans. Headache 2003; 43: 376–388.
82. Bigal M, Sheftell F, Tepper S, Tepper D, Ho TW, Rapoport A. A randomized double-blind study comparing rizatriptan, dexamethasone, and the combination of both în the acute treatment of menstrually related migraine. Headache 2008; 48: 1286–1293.
83. Edwards KR, Norton J, Behnke M. Comparison of intravenous valproate versus intramuscular dihydroergotamine and metoclopramide for acute treatment of migraine headache. Headache 2001; 41: 976–980.
84. Leniger T, Pageler L, Stude P, Diener HC, Limmroth V. Comparison of intravenous valproate with intravenous lysine-acetylsalicylic acid în acute migraine attacks. Headache 2005; 45: 42–46.
85. Soyka D, Taneri Z, Oestreich W, Schmidt R. Flunarizine i.v. în the acute treatment of the migraine attack. A double-blind placebo-controlled study. Cephalalgia 1988; 8(Suppl 8): 35–40.
86. Silberstein SD, Freitag FG, Rozen TD, et al. Tramadol/ acetaminophen for the treatment of acute migraine pain:findings of a randomized, placebo-controlled trial. Headache 2005; 45: 1317–1327.
87. Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol în the prophylactic treatment of classical and common

migraine. A double-blind study. Cephalalgia 1984; 4: 91–96.

88. Olsson JE, Behring HC, Forssman B, et al. Metoprolol and propranolol în migraine prophylaxis: a double-blind multicenter study. Acta Neurol Scand 1984; 70: 160–168.
89. Steiner TJ, Joseph R, Hedman C, Rose FC. Metoprolol în the prophylaxis of migraine: parallel group comparison with placebo and dose-ranging follow-up. Headache 1988; 28: 15–23.
90. Sorensen PS, Larsen BH, Rasmussen MJK, et al. Flunarizine versus metoprolol în migraine prophylaxis: a double-blind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability. Headache 1991; 31: 650–657.
91. Worz R, Reinhardt-Benmalek B, Grotemeyer KH. Bisoprolol and metoprolol în the prophylactic treatment of migraine with and without aura – a randomized double-blind cross-over multicenter study. Cephalalgia 1991; 11(Suppl 11): 152–153.
92. Diamond S, Medina JL. Double blind study of propranolol for migraine prophylaxis. Headache 1976; 16:24–27.
93. Tfelt-Hansen P, Standnes B, Kangasniemi P, Hakkarainen H, Olesen J. Timolol vs. propranolol vs. placebo in common migraine prophylaxis: a double-blind multicenter trial. Acta Neurol Scand 1984; 69: 1–8.
94. Nadelmann JW, Stevens J, Saper JR. Propranolol în theprophylaxis of migraine
95. Havanka-Kanniainen H, Hokkanen E, Myllyla¨ VV. Long acting propranolol în the prophylaxis of migraine. Comparison of the daily doses of 80 mg and 160 mg. Headache 1988; 28: 607–611.
96. Ludin H-P. Flunarizine and propranolol în the treatment of migraine. Headache 1989; 29: 218–223.
97. Holroyd KA, Penzien DB, Cordingley GE. Propranolol în the management of recurrent migraine: a meta-analytic review. Headache 1991; 31: 333–340.
98. Gawel MJ, Kreeft J, Nelson RF, Simard D, Arnott WS. Comparison of the efficacy and safety of flunarizine to propranolol în the prophylaxis of migraine. Can J Neurol Sci 1992; 19: 340–345.
99. van de Ven LLM, Franke CL, Koehler PJ. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol: a placebo-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 596–599.
100. Stellar S, Ahrens SP, Meibohm AR, Reines SA. Migraine prevention with timolol. A double-blind crossover study. JAMA 1984; 252: 2576–2580.
101. Johannsson V, Nilsson LR, Widelius T, et al. Atenolol în migraine prophylaxis a double-blind cross-over multicentre study. Headache 1987; 27: 372–374.
102. Louis P. A double-blind placebo-controlled prophylactic study of flunarizine în migraine. Headache 1981; 21: 235–239.
103. Diamond S, Schenbaum H. Flunarizine, a calcium channel blocker, în the prophylactic treatment of migraine. Headache 1983; 23: 39–42.
104. Amery WK, Caers LI, Aerts TJL. Flunarizine, a calcium entry blocker în migraine prophylaxis. Headache 1985; 25: 249–254.
105. Bono G, Manzoni GC, Martucci N, et al. Flunarizine în common migraine: Italian cooperative trial. II.

Long-term follow-up. Cephalalgia 1985; 5(Suppl 2): 155–158.

106. Centonze V, Tesauro P, Magrone D, et al. Efficacy and tolerability of flunarizine în the prophylaxis of migraine. Cephalalgia 1985; 5(Suppl 2): 163–168.
107. Nappi G, Sandrini G, Savoini G, Cavallini A, de Rysky C, Micieli G. Comparative efficacy of cyclandelate versus flunarizine în the prophylactic treatment of migraine. Drugs 1987; 33(Suppl 2): 103–109.
108. Freitag FG, Diamond S, Diamond M. A placebo controlled trial of flunarizine în migraine prophylaxis. Cephalalgia 1991; 11(Suppl 11): 157–158.
109. Bassi P, Brunati L, Rapuzzi B, Alberti E, Mangoni A. Low dose flunarizine în the prophylaxis of migraine. Headache 1992; 32: 390–392.
110. Diamond S, Freitag FG. A double blind trial of flunarizine în migraine prophylaxis. Headache Q 1993; 4:169–172.
111. Balkan S, Aktekin B, O¨ nal Z. Efficacy of flunarizine în the prophylactic treatment of migraine. Gazi Med J 1994; 5: 81–84.
112. Diener H, Matias-Guiu J, Hartung E, et al. Efficacy and tolerability în migraine prophylaxis of flunarizine în reduced doses: a comparison with propranolol 160 mg daily. Cephalalgia 2002; 22: 209–221.
113. Gerber WD, Schellenberg R, Thom M, et al. Cyclandelate versus propranolol în the prophylaxis of migraine – a double-blind placebo-controlled study. Funct Neurol 1995; 10: 27–35.
114. Diener HC, Fo¨ h M, Iaccarino C, et al. Cyclandelate în the prophylaxis of migraine: a randomized, parallel, double-blind study în comparison with placebo and propranolol. Cephalalgia 1996; 16: 441–447.
115. Siniatchkin M, Gerber WD, Vein A. Clinical efficacy and central mechanisms of cyclandelate în migraine: a double- blind placebo-controlled study. Funct Neurol 1998;13: 47–56.
116. Diener H, Krupp P, Schmitt T, et al. Cyclandelate în the prophylaxis of migraine: a placebo-controlled study. Cephalalgia 2001; 21: 66–70.
117. Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis of migraine without aura. Arch Neurol 1997; 54: 1141–1145.
118. Klapper J, on behalf of the Divalproex Sodium în Migraine Prophylaxis Study Group. Divalproex sodium în migraine prophylaxis: a dose-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 103–108.
119. Silberstein SD, Collins SD, Carlson H. Safety and efficacy of once-daily, extended-release divalproex sodium monotherapy for the prophylaxis of migraine headaches. Cephalalgia 2000; 20: 269.
120. Freitag F, Collins S, Carlson H, et al. A randomized trial of divalproex sodium extended-release tablets în migraine prophylaxis. Neurology 2002; 58: 1652–1659.
121. Brandes J, Saper J, Diamond M, et al. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 965–973.
122. Diener H, Tfelt-Hansen P, Dahlo¨f C, et al. Topiramate în migraine prophylaxis: results from a placebo-controlledtrial with propranolol as an active control.J Neurol 2004; 251: 943–950.
123. Mei D, Capuano A, Vollono C, et al. Topiramate inmigraine prophylaxis: a randomised double-blind versus placebo study. Neurol Sci 2004; 25: 245–250.
124. Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D. Topiramate în migraine prevention: results of a large controlled trial. Arch Neurol 2004; 61: 490–495.
125. Diener HC, Bussone G, Van Oene JC, et al. Topiramate reduces headache days în chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 2007; 27: 814–823.
126. Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW, et al. Efficacy and safety of topiramate for the treatment of chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Headache 2007; 47: 170–180.
127. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AWC. Lamotrigine versus placebo în the prophylaxis of migraine with and without aura. Cephalalgia 1997; 17: 109–112.
128. Lampl C, Buzath A, Klinger D, Neumann K. Lamotrigine în the prophylactic treatment of migraine aura – a pilot study. Cephalalgia 1999; 19: 58–63.
129. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. Efficacy of gabapentin în migraine prophylaxis. Headache 2001; 41: 119–128.
130. Silberstein S, Saper J, Berenson F, Somogyi M, McCague K, D_Souza J. Oxcarbazepine în migraine headache: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Neurology 2008; 70: 548–555.
131. Peto R, Gray R, Collins R, Wheatly K, Hennekens C, Jamrozik K. Randomised trial of prophylactic daily aspirin în male British doctors. BMJ 1988; 296: 313–316.
132. Buring JE, Peto R, Hennekens CH. Low-dose aspirin for migraine prophylaxis. JAMA 1990; 264: 1711–1713.
133. Ziegler DK, Ellis DJ. Naproxen în prophylaxis of migraine. Arch Neurol 1985; 42: 582–584.
134. Welch KMA, Ellis DJ, Keenan PA. Successful migraine prophylaxis with naproxen sodium. Neurology 1985; 35:1304–1310.
135. Bellavance AJ, Meloche JP. A comparative study of naproxen sodium, pizotyline and placebo în migraineprophylaxis. Headache 1990; 30: 710–715.
136. Mikkelsen BM, Falk JV. Prophylactic treatment of migraine with tolfenamic acid: a comparative double-blind crossover study between tolfenamic acid and placebo. Acta Neurol Scand 1982; 66: 105–111.
137. Mikkelsen B, Pedersen KK, Christiansen LV. Prophylactic treatment of migraine with tolfenamic acid, propranolol and placebo. Acta Neurol Scand 1986; 73: 423– 427.
138. Gomersall JD, Stuart A. Amitriptyline în migraine prophylaxis: changes în pattern of attacks during a controlled clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychchiatry 1973; 36: 684–690.
139. Couch JR, Hassanein RS. Amitriptyline în migraine prophylaxis. Arch Neurol 1979; 36: 695–699.
140. Ziegler DK, Hurwitz A, Hassanein RS, Kodanaz HA, Preskorn SH, Mason J. Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline. Arch Neurol 1987; 44: 486–489.
141. Ziegler DK, Hurwitz A, Preskorn S, Hassanein R, Seim J. Propranolol and amitriptyline în prophylaxis of migraine: pharmacokinetic and therapeutic effects. Arch Neurol 1993; 50: 825–830.
142. Orholm M, Honore´ PF, Zeeberg I. A randomized general practice group-comparative study of femoxetine and placebo în the prophylaxis of migraine. Acta Neurol Scand 1986; 74: 235–239.
143. Zeeberg I, Orholm M, Nielsen JD, Honore PLF, Larsen JJV. Femoxetine în the prophylaxis of migraine – a randomised comparison with placebo. Acta Neurol Scand 1981; 64: 452–459.
144. Adly C, Straumanis J, Chesson A. Fluoxetine prophylaxis of migraine. Headache 1992; 32: 101–104.
145. Steiner TJ, Ahmed F, Findley LJ, MacGregor EA, Wilkinson M. S-fluoxetine în the prophylaxis of migraine: a phase II double-blind randomized placebocontrolled study. Cephalalgia 1998; 18: 283–286.
146. d_Amato CC, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Nasta A. Fluoxetine for migraine prophylaxis: a double-blind trial. Headache 1999; 39: 716–719.
147. Saper JR, Silberstein SD, Lake AE, Winters ME. Double- blind trial of fluoxetine: chronic daily headache and migraine. Headache 1994; 34: 497–502.
148. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. The efficacy and safety of venlafaxine în the prophylaxis of migraine. Headache 2005; 45: 144–152.
149. Adelman LC, Adelman JU, von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxine extended release (XR) for the prophylaxis of migraine and tension-type headache: a retrospective study în a clinical setting. Headache 2000; 40: 572–580.
150. Bulut S, Berilgen MS, Baran A, Tekatas A, Atmaca M, Mungen B. Venlafaxine versus amitriptyline în the prophylactic treatment of migraine: randomized, doubleblind, crossover study. Clin Neurol Neurosurg 2004; 107: 44–48.
151. Schrader H, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with angiotensin converting enzyme inhibitor (lisinopril): randomised, placebo-controlled, crossover trial. BMJ 2001; 322: 19–22.
152. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 289: 65–69.
153. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of highdose riboflavin în migraine prophylaxis – a randomized controlled trial. Neurology 1998; 50: 466–470.
154. Sandor PS, di Clemente L, Coppola G, et al. Efficacy of coenzyme Q10 în migraine prophylaxis: a randomised controlled trial. Neurology 2005; 64: 713–715.
155. Pfaffenrath V, Wessely P, Meyer C, et al. Magnesium în the prophylaxis of migraine – a double-blind, placebocontrolled study. Cephalalgia 1996; 16: 436–440.
156. Peikert A, Wilimzig C, Ko¨ hne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16: 257–263.
157. Diener HC, Rahlfs VW, Danesch U. The first placebocontrolled trial of a special butterbur root extract for the prevention of migraine: reanalysis of efficacy criteria. Eur Neurol 2004; 51: 89–97.
158. Lipton RB, Go¨ bel H, Einha¨ upl KM, Wilks K, Mauskop A. Petasites hybridus root (butterbur) is an effective preventive treatment for migraine. Neurology 2004; 63: 2240–2244.
159. Pfaffenrath V, Diener HC, Fischer M, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH, Investigators. The efficacy and safety of Tanacetum parthenium (feverfew) în migraine prophylaxis – a double-blind, multicentre, randomized placebo-controlled dose–response study. Cephalalgia 2002; 22: 523–532.
160. Diener HC, Pfaffenrath V, Schnitker J, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH. Efficacy and safety of 6.25 mg t.i.d. feverfew CO2-extract (MIG-99) în migraine prevention – a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study. Cephalalgia 2005; 25: 1031–1041.
161. Pittler MH, Ernst E. Feverfew for preventing migraine.Cochrane Database Syst Rev 2004; 1: CD002286.
162. Evers S, Mylecharane E. Nonsteroidal antiinflammatory and miscellaneous drugs în migraine prophylaxis. In: Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan N, Tfelt-Hansen P,Welch KMA, eds. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott, 2006: 553–566.
163. Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998; 18: 421–435.
164. Mylecharane EJ. 5-HT2 receptor antagonists and migraine therapy. J Neurol 1991; 238(Suppl 1): S45–S52.
165. Silberstein S, Mathew N, Saper J, Jenkins S. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. Headache 2000; 40: 445–450.
166. Brin MF, Swope DM, O_Brian C, Abbasi S, Pogoda JM.Botox_ for migraine: double-blind, placebo-controlled, region-specific evaluation. Cephalalgia 2000; 20: 421–422.
167. Evers S, Vollmer-Haase J, Schwaag S, Rahmann A,Husstedt IW, Frese A. Botulinum toxin A în the prophylactic treatment of migraine – a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Cephalalgia 2004; 24:838–843.
168. Dodick DW, Mauskop A, Elkind AH, et al. Botulinum toxin type A for the prophylaxis of chronic daily head- ache: subgroup analysis of patients not receiving other prophylactic medications: a randomized double-blind, placebo-controlled study. Headache 2005; 45: 315–324.
169. Whitmarsh TE, Coleston-Shields DM, Steiner TJ. Double-blind randomized placebo-controlled study of homoeopathicprophylaxis of migraine. Cephalalgia 1997;17: 600–604.
170. Walach H, Haeusler W, Lowes T, et al. Classicalhomeopathic treatment of chronic headaches. Cephalalgia 1997; 17: 119–126.
171. Straumsheim P, Borchgrevink C, Mowinckel P, KierulfH, Hafslund O. Homeopathic treatment of migraine: a double blind, placebo controlled trial of 68 patients. Br Homeopath J 2000; 89: 4–7.
172. Brandes JL, Visser WH, Farmer MV, et al. Montelukast for migraine prophylaxis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Headache 2004; 44: 581–586.
173. Vahedi K, Taupin P, Djomby R, et al. Efficacy and tolerability of acetazolamide în migraine prophylaxis: a randomised placebo-controlled trial. J Neurol 2002; 249: 206–211.
174. Goldstein DJ, Offen WW, Klein EG, et al. Lanepitant, an NK-1 antagonist, în migraine prevention. Cephalalgia 2001; 21: 102–106.
175. Friedman BW, Greenwald P, Bania TC, et al. Randomized trial of IV dexamethasone for acute migraine in the emergency department. Neurology 2007; 69: 2038–2044.
176. Baden EY, Hunter CJ. Intravenous dexamethasone to prevent the recurrence of benign headache after discharge from the emergency department: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. CJEM 2006; 8: 393–400.
177. Donaldson D, Sundermann R, Jackson R, Bastani A. Intravenous dexamethasone vs placebo as adjunctive therapy to reduce the recurrence rate of acute migraine headaches: a multicenter, double-blinded, placebo-controlled randomized clinical trial. Am J Emerg Med 2008; 26: 124–130.
178. Innes GD, Macphail I, Dillon EC, Metcalfe C, Gao M. Dexamethasone prevents relapse after emergency department treatment of acute migraine: a randomized clinical trial. CJEM 1999; 1: 26–33.
179. Rowe BH, Colman I, Edmonds ML, Blitz S, Walker A, Wiens S. Randomized controlled trial of intravenous dexamethasone to prevent relapse în acute migraine headache. Headache 2008; 48: 333–340.
180. Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Intravenous metamizol (Dipyrone) în acute migraine treatment and in episodic tension-type headache – a placebo-controlled study. Cephalalgia 2001; 21: 90–95.
181. Leinisch E, Evers S, Kaempfe N, et al. Evaluation of the efficacy of intravenous acetaminophen în the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, placebo-controlled parallel group multicenter study.Pain 2005; 117: 396–400.
182. Facchinetti F, Fioroni L, Sances G, Romano G, Nappi G, Genazzani AR. Naproxen sodium în the treatment of premenstrual symptoms: a placebo-controlled study. Gynecol Obstet Invest 1989; 28: 205–208.
183. Sargent J, Solbach P, Damasio H, et al. A comparison of naproxen sodium to propranolol hydrochloride and a placebo control for the prophylaxis of migraine headache. Headache 1985; 25: 320–324.
184. Sances G, Martignoni E, Fioroni L, Blandini F, Facchinetti F, Nappi G. Naproxen sodium în menstrual

migraine prophylaxis: a double-blind placebo controlled study. Headache 1990; 30: 705–709.

185. Szekely B, Merryman S, Croft H, Post G. Prophylactic effects of naproxen sodium on perimenstrual headache: a double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 1989; 9(Suppl 10): 452–453.
186. Newman L, Mannix LK, Landy S, et al. Naratriptan as short-term prophylaxis în menstrually associated migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Headache 2001; 41: 248–256.
187. Silberstein SD, Elkind AH, Schreiber C, Keywood C. A randomized trial of frovatriptan for the intermittent prevention of menstrual migraine. Neurology 2004; 63: 261–269.
188. Mannix LK, Savani N, Landy S, et al. Efficacy and tolerability of naratriptan for short-term prevention of menstrually related migraine: data from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Headache 2007; 47: 1037–1049.
189. De Lignieres B, Mauvais-Javis P, Mas JML, Mas JL, Touboul PJ, Bousser MG. Prevention of menstrual migraine by percutaneous oestradiol. BMJ 1986; 293: 1540.
190. Dennerstein L, Morse C, Burrows G, Oats J, Brown J, Smith M. Menstrual migraine: a double blind trial of percutaneous oestradiol. Gynecol Endocrinol 1988; 2:113–120.
191. Smits MG, van den Meer YG, Pfeil JPJM, Rijnierse JJMM, Vos AJM. Perimenstrual migraine: effect of Estraderm_ TTS and the value of contingent negative variation and exteroceptive temporalis muscle suppression test. Headache 1994; 34: 103–106.
192. Pradalier A, Vincent D, Beaulieu PH, Baudesson G, Launay J-M. Correlation between estradiol plasma level and therapeutic effect on menstrual migraine. Proc 10^thMigraine Trust Symp 1994; 129–132.
193. MacGregor EA, Frith A, Ellis J, Aspinall L, Hackshaw A. Prevention of menstrual attacks of migraine: a double-blind placebo-controlled crossover study. Neurology 2006; 67: 2159–2163.
194. O_Quinn S, Ephross SA, Williams V, Davis RL, Gutterman DL, Fox AW. Pregnancy and perinatal outcomesin migraineurs using sumatriptan: a prospective study. Arch Gynecol Obstet 1999; 263: 7–12.
195. Olesen C, Steffensen FH, Sorensen HT, Nielsen GL, Olsen J. Pregnancy outcome following prescription for sumatriptan. Headache 2000; 40: 20–24.
196. Kallen B, Lygner PE. Delivery outcome în women who used drugs for migraine during pregnancy with special reference to sumatriptan. Headache 2001; 41: 351–356.
197. Fox AW, Chambers CD, Anderson PO, Diamond ML, Spierings EL. Evidence-based assessment of pregnancy outcome after sumatriptan exposure. Headache 2002; 42:8–15.
198. Loder E. Safety of sumatriptan în pregnancy: a review of the data so far. CNS Drugs 2003; 17: 1–7.
199. Evans EW, Lorber KC. Use of 5-HT1 agonists în pregnancy.Ann Pharmacother 2008; 42: 543–549.
200. Goadsby PJ, Goldberg J, Silberstein SD. The pregnant migraineur: what can be done? Br Med J 2008; 336:1502–1504
201. Evers S, Kropp P, Pothmann R, Heinen F, Ebinger F. Therapie idiopathischer Kopfschmerzen im Kindesund Jugendalter. Nervenheilkunde 2008; 27: 1127– 1137.
202. Uberall MA, Wenzel D. Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine în children. Neurology 1999; 52: 1507–1510.
203. Winner P, Rothner AD, Saper J, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of sumatriptan nasal spray în the treatment of acute migraine în adolescents. Pediatrics 2000; 106: 989–997.
204. Ahonen K, Ha¨ma¨ la¨ inen M, Rantala H, Hoppu K. Nasal sumatriptan is effective în treatment of migraine attacks în children: a randomized trial. Neurology 2004; 62: 883– 887.
205. Ha¨ma¨ la¨ inen ML, Hoppu K, Santavuori P. Sumatriptan for migraine attacks în children: a randomized placebocontrolled study. Do children with migraine attacks respond to oral sumatriptan differently from adults? Neurology 1997; 48: 1100–1103.
206. Evers S. Drug treatment of migraine în children. A comparative review. Paediatr Drugs 1999; 1: 7–18.
207. Winner P, Lewis D, Visser H, et al. Rizatriptan 5 mg for the acute treatment of migraine în adolescents: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Headache 2002; 42: 49–55.
208. Solomon GD, Cady RK, Klapper JA, Earl NL, Saper JR, Ramadan NM. Clinical efficacy and tolerability of 2,5 mg zolmitriptan for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1219–1225.
209. Tepper SJ, Donnan GA, Dowson AJ, et al. A long-term study to maximise migraine relief with zolmitriptan. Curr Med Res Opin 1999; 15: 254–271.
210. Evers S, Rahmann A, Kraemer C, et al. Treatment of childhood migraine attacks with oral zolmitriptan and ibuprofen. Neurology 2006; 67: 497–499.
211. Lewis DW, Winner P, Hershey AD, Wasiewski WW, Adolescent Migraine Steering Committee. Efficacy of zolmitriptan nasal spray în adolescent migraine. Pediatrics 2007; 120: 390–396.
212. Ahonen K, Ha¨ma¨ la¨ inen ML, Eerola M, Hoppu K. A randomized trial of rizatriptan în migraine attacks in children. Neurology 2006; 67: 1135–1140.
213. Lewis D, Ashwal S, Hershey A, et al. Practice parameter: pharmacological treatment of migraine headache in children and adolescents: report of the American Academy of Neurology Quality Standards Subcommittee and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2004; 63: 2215–2224.
214. Winner P, Pearlman EM, Linder SL, Jordan DM, Fisher AC, Hulihan J. Topiramate for migraine prevention in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Headache 2005; 45: 1304–1312.
215. Winner P, Gendolla A, Stayer C, et al. Topiramate for migraine prevention în adolescents: a pooled analysis of efficacy and safety. Headache 2006; 46: 1503–1510.