Fenitoin

Informatii generale si recomandari pentru testare

In practica medicala curenta este recunoscuta din ce in ce mai mult importanta determinarii periodice a nivelului in sange al multora din medicamentele administrate, fie datorita potentialului crescut de reactii adverse, fie compliantei reduse a pacientilor.

Monitorizarea terapeutica a unui medicament (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) are drept scop mentinerea concentratiei acestuia in intervalul terapeutic, definit ca acel interval de valori ale nivelului in ser, plasma sau sange integral in care medicamentul respectiv isi exercita efectele clinice cu reactii adverse minime pentru majoritatea pacientilor.

Conceptul de TDM se refera astfel la masurarea concentratiei medicamentelor pentru a optimiza si adapta tratamentul la nivel individual (terapie personalizata). Pentru realizarea acestei tinte terapeutice este important sa se cunoasca pentru medicamentele administrate date legate de:

-farmacocinetica: studiaza efectele medicamentului asupra organismului (relatia doza-efect);

-farmacodinamica: studiaza efectele organismului asupra medicamentelor (absorbtie, distributie etc); 

-farmacogenetica: studiaza modelul genetic al metabolizarii medicamentelor luand in considerare variatiile individuale. 

Pentru a obtine rezultate pentru concentratiile medicamentoase cu utilitate clinica este important ca proba sa fie recoltata in asa numita „steady state” (stare de echilibru) in care rata de medicament ce patrunde in organism este egala cu cea eliminata. Atunci cand o doza fixa de medicament este administrata la intervale de timp regulate, acesta se va acumula in organism in cursul fazei de absorbtie pana este atinsa starea de echilibru; perioada de timp necesara pentru a se ajunge la steady state depinde de  timpul de injumatatire al medicamentului (T_1/2), adica timpul in care concentratia medicamentului in sange se reduce la jumatate. La randul sau T_1/2 depinde de rata de metabolizare si excretie. In conditiile unei distributii rapide si uniforme a medicamentului in organism (cinetica de ordinul I), precum si in absenta unei doze de incarcare, este nevoie de un interval de timp echivalent cu cel putin 5 T_1/2  pentru a obtine steady state (vezi fig. 20.3.1)^1;2;4.

–––––-

Fig 20.3.1 Obtinerea „steady state”

Acest proces poate fi rezumat astfel:

   k

D→E             D = concentratia medicamentului  E = forma excretata a medicamentului

                      k = constanta de disparitie a lui D

T_1/2 = 0.693/k

Asa cum reiese din ecuatie, T_1/2 este o constanta  si nu depinde de concentratia medicamentului. Daca T_1/2 este cunoscut se poate calcula modul de impartire a dozelor si intervalul de timp la care trebuie administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic.

Totusi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetica decat cea de ordinul I, suferind mai intai o metabolizare in ficat, urmata de o distributie multicompartimentala in organism (medicamentul are o anumita rata de distributie plasmatica  si o rata diferita de distributie tisulara). In aceste cazuri timpul necesar pentru a atinge steady state poate sa fie diferit de echivalentul a 5 T_1/2 .

Cu exceptia urgentelor medicale, in cazurile in care se modifica dozele administrate si se adauga sau se scot medicamente asociate, se va astepta obtinerea unei noi stari de echilibru inainte de recoltarea probei pentru monitorizarea terapeutica. Intr-un mod similar, se va astepta aceeasi perioada de timp pana cand un medicament aflat in steady state se va elimina din organism la intreruperea administrarii².

Odata atinsa starea de echilibru probele de sange pot fi recoltate in doua momente diferite:

-in momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore dupa administrarea unei doze orale, la 30-60 minute dupa o doza administrata intravenos, la 2-4 ore dupa o doza administrata intramuscular sau la 1-1 si ½ ore dupa o doza administrata intranazal;

-in momentul nivelului minim (trough samples): imediat inaintea administrarii urmatoarei doze; acest moment este recomandat in majoritatea cazurilor.

Monitorizarea terapeutica a medicamentelor este indicata in special in urmatoarele situatii:

• perturbarea relatiei doza-efect;
• esec in obtinerea efectului terapeutic sau suspectarea unei intoxicatii;
• efect imposibil sau foarte greu de confirmat clinic (de exemplu in cazul imunosupresoarelor);
• interval terapeutic ingust (de exemplu in cazul glicozidelor);
• complianta redusa a pacientilor (persoane varstnice sau cu boli psihice);
• prezenta unor afectiuni care afecteaza absorbtia, distributia, metabolizarea si excretia medicamentelor;
• administrarea simultana de medicamente care prezinta aceeasi cale de eliminare;
• copii si persoane varstnice la care este afectat volumul de distributie: redus in cazul varstnicilor si crescut la copii.

Clasele de medicamente pentru care se recomanda in mod special TDM sunt urmatoarele:

• glicozide cardiace: digoxin. digitoxin;
• antiaritmice:  amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina;
• antiastmatice: teofilina;
• antibiotice: aminoglicozide, vancomicina;
• antivirale: medicamentele pentru infectia HIV, ganciclovir;
• anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin, primidona, lamotrigin;
• medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice;
• imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic, azatioprina;
• citostatice: methotrexat^1;2.

In tabelul de mai jos sunt precizate pentru anumite medicamente T_1/2, intervalul de timp necesar pentru a se ajunge la steady state, tipul de proba pentru TDM si stabilitatea acesteia, intervalul terapeutic^1;4:

MEDICAMENT	T1/2	T pana la steady state	Tip proba	Stabilitate proba	Metoda de determinare	Interval terapeutic
Digoxin	36-48 h	7-10 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	ECLIA	0.9-2 ng/mL
Amiodarona	26-107 zile	Nu se aplica	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	0.5-2 mg/L
Flecainida	12-27 ore	3-6 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	0.2-0.8 mg/L
Teofilina	7-11 ore (adult);      1-8 ore (copil)	15-55 ore (adult);5-40 ore (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	< 1 an: 5-10 mg/L       ≥ 1 an:    8-20 mg/L
Vancomicina	3-8 ore	1-2 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	FPIA	5 – 10 µg/mL
Carbamazepin	14-47 ore (adult); 8-19 ore (copil)	7-12 zile (adult); 2-4 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	4-10 mg/L
Acid valproic	9-16 ore (adult); 7-13 ore (copil)	2-4 zile (adult); 2-4 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	CEDIA	50-100 mg/L
Topiramat	19-23 ore	5 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	1-10 mg/L
Etosuximid	50-60 ore (adult); 30 ore (copil)	8-12 zile (adult); 6-10 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	40-100 mg/L
Fenobarbital	81-117 ore (adult); 40-70 ore (copil)	17-24 zile (adult); 8-15 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	10-40 mg/L
Fenitoin	18-22 ore (adult); 7-29 ore (copil)	4-8 zile (adult); 2-5 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	<14 ani: 10-20 mg/L >14 ani: 6-14 mg/L
Gabapentin	5-7 ore (adult); 4-6 ore (copil)	1-2 zile (adult); 1-2 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	2 – 10 µg/mL
Lamotrigin	15-30 ore (adult); 30 ore (copil)	3-10 zile (adult);3-10 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	<14 ani:5-15 mg/L>14 ani:1-5 mg/L
Primidona	3-7 ore (adult); 4-6 ore (copil)	16-60 ore (adult); 20-30 ore (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	5-15 mg/L
Amitriptilina	8-51 ore	2-6 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	50-300 µg/L
Litiu	14-30 ore	2-7 zile	Ser	8 ore la temperatura camerei; 24 ore la 2-8°C; 6 luni la -18°C.	ISE	Mania acuta: 0.6-1.2 mmol/L. • Protectie impotriva viitoarelor episoade la pacientii cu afectiune bipolara: 0.8-1.0 mmol/L. • Depresie: 0.5- 1.5 mmol/L
Clomipramin	12-36 ore	3 saptamani	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	90-250 µg/L
Clozapina	4-66 ore	Nu se aplica	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	350-600 µg/L
Olanzapin	21-54 ore (adult ≤65 ani); 32-81 ore (adult >65 ani)	7 zile	Ser	7 zile  la 2-8°C	LC-MS/MS	10-80 µg/L
Doxepin	8-25 ore	2.5-5 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	20-150 µg/L
Imipramin	6-20 ore	2-5 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	45-150 µg/L
Maprotilin	36-105 ore	14 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	125-200 µg/L
Trimipramin	16-39 ore	Nu se aplica	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	150-350 µg/L
Haloperidol	41-41 ore (lactat); 14-28 zile (decanoat)	3-9 zile (lactat); nu se aplica	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	5-16 µg/L
Risperidon	3 ore (fast metabolizer risperidon); 21 ore (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon); 20 ore (slow metabolizer risperidon); 30 ore (slow metabolizer 9-hidroxi-risperidon);	1 zi (fast metabolizer risperidon); 5-6 zile  (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon); 5 zile (slow metabolizer risperidon); nu se aplica (slow metabolizer 9-hidroxi-risperidon).	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	10-120 µg/L
Ciclosporina A	6-27 ore	2-6 zile	Sange EDTA	5 zile la -20°C	LC-MS/MS	Intervalul terapeutic variaza in functie de tipul transplantului si perioada de timp de la transplant. Pentru afectiuni dermatologice si reumatologice:<100 µg/L Pentru sindrom nefrotic: 60-160 µg/L.
Tacrolimus	4-35 ore (adult); 4-12 ore (copil)	2-6 zile (adult);   nu se aplica la copil	Sange EDTA	5 zile la -20°C	LC-MS/MS	– in primele 2 luni de la transplant:15-20 µg/L- dupa 2 luni de la transplant:8-15 µg/L
Sirolimus	46-78 ore	5-7 zile	Sange EDTA	5 zile la -20°C	LC-MS/MS	4-20 µg/L
Acid micofenolic	8-18 ore (adult); variabil la copil	Nu se aplica	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	1-3.5 µg/mL
Methotrexat	Cinetica bifazica	–	Ser	7 zile la 2-8°C protejat de lumina	FPIA	Se asociaza cu un risc crescut de toxicitate:- valorile > 5-10  µmol/L la 24 h de la admistrare;- valorile > 0.5-1  µmol/L la 48 h de la administrare;- valorile > 0.2  µmol/L la 72 h de la administrare.

ECLIA = metoda imunochimica cu detectie prin chemiluminiscenta

HPLC = cromatografie de lichide sub inalta presiune

LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplata cu spectrometrie de masa

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimica cu detectie prin fluorescenta polarizata)

CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatica care utilizeaza tehnologia ADN-ului recombinant)

ISE = ion selective electrode (metoda potentiometrica)

Anticonvulsivante

Sunt medicamente utile in tratamentul epilepsiei, in special pentru crizele grand mal, petit mal, psihomotorii, precum si in unele afectiuni cum ar fi tic douloureux (nevralgia de trigemen). Desi mecanismul de actiune al acestor medicamente nu a fost elucidat, se pare ca toate, posibil cu exceptia fenobarbitalului, blocheaza influxul de sodiu in neuronii a caror membrana este afectata. In plus, unele medicamente si in special fenitoinul blocheaza de asemenea influxul secundar de calciu in aceste celule. Fenobarbitalul si, posibil, fenitoinul stabilizaeaza membrana neuronilor afectati.

Multe din anticonvulsivante exercita efect asupra convulsiilor grand mal, insa sunt ineficace asupra celor de tip petit mal. Doar etosuximidul si acidul valproic au un efect terpeutic in aceste conditii.

In concluzie, desi mecanismul de actiune al anticonvulsivantelor pare sa fie similar, acestea difera in ceea ce priveste specificitatea².

Fenitoin

Constituie medicamentul de electie pentru tratamentul si profilaxia convulsiilor tonico-clonice si psihomotorii. Daca singur nu este eficace se poate asocia cu fenobarbitalul.

Terapia cu fenitoin este initiata cu doze de 100-300 mg/zi la adult si de 4 mg/kg corp/zi la copil. Deoarece absorbtia sa este variabila si medicamentul exprima o cinetica de ordinul 0 (nelineara), dozele trebuie ajustate intr-un interval de 5 zile utilizand concentratia serica pentru ghidarea terapiei. Biodisponibilitatea orala variaza intre 80% si 95% fiind dependenta de dieta.

Fenitoinul prezinta de asemenea o farmacocinetica de ordinul 0, adica rata clearance-ului este dependenta de concentratia medicamentului. Astfel, fenitoinul nu are un timp de injumatatire clasic ca celelalte medicamente, deorece acesta variaza in functie de concentratia sangvina. La o concentratie de 15 mg/L aproximativ o jumatate din cantitatea totala de fenitoin din organism va fi eliminata in decurs de 20 ore. Pe masura ce nivelul sangvin se reduce rata de excretie a medicamentului creste.

Fenitoinul are un volum de distributie de 0.65 L/kg fiind in legat intr-o proportie de 90% de proteinele plasmatice, in special de albumina.

Anumite reactii adverse ale medicamentului se produc in intervalul terapeutic: hiperplazie gingivala, hiperglicemie, rash.

Farmacocinetica fenitoinului este semnificativ afectata de o serie de medicamente. Asa cum s-a mentionat, fenitoinul se administreaza adesea in combinatie cu fenobarbitalul. Inductia sistemului enzimatic al citocromului P450 de catre fenobarbital va creste rata de metabolizare a fenitoinului. In steady state inductia enzimatica va creste rata de clearance astfel incat, pentru a mentine nivelul terapeutic, este necesar ca doza de fenitoin sa fie crescuta cu 30%.

Uremia exercita un efect asupra legarii fenitoinului de proteinele plasmatice. In faza uremica se acumuleaza produsii secundari de metabolism care leaga albumina si deplaseza fenitoinul, ceea ce duce la cresterea fractiunii libere.

Acidul valproic asociat fenitoinului intra in competitie cu acesta pentru acelasi situs de legare de pe albumina. Astfel, acidul valproic deplaseaza fenitoinul de pe albumina si conduce la cresterea fractiunii libere. Efectul global al administrariii simultane de acid valproic este acela ca nivelul total de fenitoin scade datorita cresterii clearance-ului insa fractiunea libera creste; din acest motiv concentratia fenitoinei libere, care reprezinta forma activa, ramane practic aceeasi, nefiind necesara ajustarea dozelor pentru mentinerea aceluiasi efect farmacologic.

In insuficienta renala fractiunea libera a fenitoinei nu poate fi usor eliminata, ceea ce conduce la cresterea atat a fractiunii libere cat si a nivelului total (fractiunea libera creste  insa mai rapid decat concentratia totala); dozele trebuie reduse pentru evitarea toxicitatii.

Riscul de toxicitate este mare datorita modului particular de metabolizare a fenitoinului. Cresteri mici ale dozelor conduc la cresteri foarte mari ale concentratiei sangvine, astfel ca apar semne precoce ale toxicitatii: nistagmus, ataxie, dizartrie. Toxicitatea severa apare la niveluri >30 mg/L si se caracterizeaza prin tremor, hiperreflexie si letargie. Totusi, spre deosebire de fenobarbital, consecintele toxicitatii nu sunt grave, deoarece fenitoinul nu exercita actiuni deprimante asupra SNC³.

Bibliografie

1. Laborator Synevo. Referinte specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type: Catalog.
2. Matthew R. Pincus, Naif Z. Abraham. Toxicology and Therapeutic Drug Monitoring. In Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Saunders-Elsevier, 21st Edition, 2007, 308-320.
3. Mayo Clinic/Mayo Medical LaboratoriesTest Catalogs and Guides. Phenytoin, Serum. www.mayomedicallaboratories.com. Ref Type: Internet Communication.
4. Quest Diagnostics. Therapeutic Drug Monitoring. Drug Half-Life, Steady State, and Recommended Sample Collection Time. www.questdiagnostics.com. Ref Type: Internet Communication.