Introducere
Cancerul medular reprezintă 5-10% dintre cancerele tiroidiene. Evoluţia acestora poate oscila între forme lente care evoluează mulţi ani până la forme agresive cu mortalitate mare.
80% dintre cancerele medulare sunt sporadice, iar 20% se datorează unei unităţi gene-like a protooncogenei ret.
Formule ereditare pot fi izolate sau parte a neoplaziilor endocrine multiple NEM tip 2 A sau 2 B.
CMT este o neoplazie a celulelor “C” secretante de calcitonină originare din creasta neurală.
Definiţia 1: prezenţa CMT Feo şi HPTH asociate mutaţiei gene-like pt ret. Pentru cei cu o singură manifestare se impune identificarea bolii la anţi membri ai familiei. Mutaţie 609, 611, 618, 620, 634.
Definiţia 2:CMT familial: varianta a MEN 2 A în care MTC este singura manifestare (se va demonstra absenţa Feo, HPTH în 2 sau mai multe generaţii) sau prezenţa mutaţiei ret pentru FMTC în familie. Mutaţii 609, 611, 618, 620, 768, 804.
Definiţia 3: MEN 2 b: CMT habitus marfanoid, ganglionarea malignă a buzelor şi intestinului, are mutaţia ret. MEN 2 b este cea mai agresivă formă de MEN concretizată prin apariţia bolii la vârste tinere. 50% au mutaţii “de novo”. Vârsta medie de apariţie a CMT este 10 ani. Cea mai frecventă mutaţie 918 (scan 16) 95%, rar mutaţie 883.
Diagnostic
Afecţiunea sporadică apare în decadele 5-6 ale vieţii sub forma unui nodul tiroidian solitar în formele sporadice, uneori multiplu în formule ereditare.
Localizare lor este frecvent posterioară generând fenomene de compresiune – disfonie, disfagie, dispnee.
adenopatiile sunt prezente la 35-50%.
Calcitonina produsă de tumoră poate produce flush-uri şi pierdere în greutate.
Membrii familiei subiecţilor cu mutaţie ret au şanse de 50% de a dezvolta neoplazia. Dacă poartă mutaţia şansa de 100% de a dezvolta boala în cursul vieţii.
Boala ereditară tinde să apară la vârste mai tinere, are caracter multifocal şi cu localizare bilaterală. Evaluarea ultrasonografică a tiroidei pune în evidenţă nodulul şi prezenţa adenopatiilor.
Diagnosticul se stabileşte frecvent prin FNB, care aduce amiloid stromal şi absenţa celulelor foliculare.
Este utilă determinarea calcitoninei în lichidul de spălare a acului de puncţie sau practicarea tehnicilor de imunohistochimie pe celulele din purtat.
Histologic MTC este format din cuiburi de celule uniforme şi depozite de amiloid în stromă.
Hiperplazia celulelor “C” se defineşte prin mai mult de 6 celule C pe folicul sau mai mult de 50 celule C pe câmpul microscopic.
Determinarea calcitoninei este utilă. În majoritatea cazurilor depăşeşte 100 pg/ml şi se corelează cu volumul tumoral.
La o calcitonină peste 40-50 pg/ml se poate aştepta prezenţa metastazelor ganglionare.
Metastazele la distanţă sunt asociate cu creştere a calcitoninei de peste 150 pg/ml, frecvent peste 1000 pg/ml.
Antigenul carcio-embrionar este un marker important pozitiv în peste 50% dintre subiecţi.
CMT familial
20% din cazuri sunt ereditare.
În MEN 2 A CMT este în 95% din cazuri multifocal şi bilateral. Apariţia bolii este la adultul tânăr.
Feocromocitomul apare în 50% din cazuri. Este multifocal şi asociat cu hiperplazia medularei.
Diagnosticul de feocromocitom se stabileşte prin determinarea:
– metanefrinelor plasmatice
– metanefrinelor urinare
– catecolaminelor urinare.
Când feocromocitomul este identificat se apreciază înaintea CMT.
HPTH apare în 20-35% din cazuri şi poate fi pus în evidenţă prin determinarea calciului şi PTH.
HPTH poate fi determinat de hiperplazii care afectează predominant o suprarenală fiind tratat chirurgical ca un adenom PTH.
Alte asociaţii cu MEN 2 A:
- lichen amigloidosis
- boala Hirschprung
- mortalitatea în MEN 2 A este dată de CMT.
MEN 2 B
CMT#100% se dezvoltă în copilărie şi este extrem de agresiv şi rar sunt curabili.
Feocromocitom – 50%.
Ganglionaromatoza difuză a buzelor, limbii, pleoapelor şi tract intestinal.
CMT familial se dezvoltă ca unică entitate. Definiţie strictă: nu trebuie să existe feocromocitom şi/sau HPTH în > 10 purtători şi alţi membri ai familiei. Trebuie să fie afectaţi după 50 de ani.
Testarea genetică
Ret cr 10q11.2 şi codifică un receptor trazinkinaza transmembranar. O singură unitate poate determina transformarea malignă (pentru co ret este o proteinogenă).
Mutaţia apare la > 80% dintre pacienţi.
Înainte de testarea genetică pacientul trebuie să beneficieze de sfat genetic şi detalii asupra riscului şi beneficiilor testării.
Dacă mutaţia ret este identificată se trece la sfatul genetic privind ceilalţi membri ai familiei.
Mutaţiile sunt clasificate în trei nivele funcţie de agresivitatea CMT care rezultă.
Clasificarea TNM pentru CMT
T0 – Fără evidenţa tumorii primare
T1 – F ≤ 2 cm limitată la glanda tiroidă T1a ≤ 1 cm, T1b 1-2 cm
T2 – T > 2 cm ≤ 4 cm la dimensiunile cele mai mari limitată la tiroidă
T3 – T > 4 cm diametrul cel mai mare sau orice altă tumoră cu invazie minimă În ţesutul peritiroidian (ret în ţesutul peritoroidian sau nivelul sterno-tiroidian)
T4a – tumoră de orice dimensiuni care se extinde în afara tiroidei şi încadrează laringele, traheea, esofagul sau recurentul
T4b – tumoră care invadează fâşia prevertebrală şi/sau vasele mediastinale
Ganglioni (N)
Ganglionii regionali sunt în compartimentul central, latero-cervical sau în mediastinul superior
Nx – ganglionii originali nu pot fi verificaţi
N0 – fără metastaze ganglionare
N1 – metastaze în ganglionii regionali
N1a – metastaze la nivelul VI (pretraheale, paratraheale, prelaringeal, ganglioni Delfieni)
N1b – metastaze uni sau bilaterale sau centro-laterale cervicale în mediastinul superior.
Metastaze la distanţă (M)
Mx – nu pot fi verificate
M0 – fără metastaze la distanţă
M1 – metastaze la distanţă
Stadializare
Stadiul I – T1N0M0
Stadiul II – T2N0M0
Stadiul III – T3N0M0, T1N1qM0, T2N1AM0, T3N1Qm0
Stadiul IV a – T4a, N0, M0, T4aN1a, M0, T1N1bM0, T2N1bM0, T3N1bm0
Stadiul IV b – T4b orice N, M0
Stadiul IV c – orice T, orice N, M1
Riscul de agresivitate a mutaţiilor ret
Mutaţii ale ret asociate cu CMT care determină fenotipul mai mult sau mai puţin agresiv al tumorii
ATA (American Thyroid Association)
ATA Nivel D (cel mai agresiv) coduri 883, 918, apariţia : vârsta tânără, agresivitate înaltă, metastaze precoce, mortalitate crescută
ATA Nivel C – coduri 634, CMT agresiv
ATA Nivel B – coduri 609, 611, 618, 620, 630
ATA Nivel A – coduri 768, 790, 791, 804, 891.
Detectarea şi tratamentul CMT în MEN 2 şi CMT familial înainte de stadiul clinic manifest
Rolul testării genetice pentru ret
Diagosticul diferenţial între CMT sporadic şi cel ereditar
Recomandări:
Cazuri în care se practică testarea genetică ret:
- pacienţi cu hiperplazii celulare MTC, MEN 2
- ganglionaromatoza intestinală
- toţi cei cu istoric familial de MEN 2 sau FMTC şi la risc pentru ereditate autosomal dominantă
- pacienţii cu lichen planus amiloidosis şi prurit în zona superioară centrală a spatelui
- când mutaţia ret a fost identificată într-o familie se va afla posibilitatea testării mutaţiei ret pentru toate rudele de gradul 1 şi aceasta trebuie efectuată înainte de vârsta recomandată pentru tiroidectomie profilactivă ori de câte ori este posibil.
Pentru testarea genetică este necesară dotarea cu reactivi şi personal specializat a cel puţin unui centru naţional la care să se poată adresa toate cazurile de CMT pentru testare, terapia putând fi efectuată în orice centru care dispune de o echipă complexă: endocrinolog – chirurg cu experinţă în domeniu
Chirurgia profilactică
Elimină organul potenţial afectat înainte ca boala să fie evidentă.
Recomandări:
Cazuri în care se practică şi momentul în care se practică tiroidectomia profilactică.
- copii cu mutaţii de nivel D tiroidectomie cât mai repede posibil, în primul an de viaţă
- copii purtători ai mutaţiei ATA nivel C se va practica tiroidectomie profilactică până la 5 ani
- pentru copii purtători ai mutaţiilor ATA nivel A şi B tiroidectomia se va efectua după 5 ani, bazat pe nivelul bazal şi stimulat al calcitoninei, ultrasonografie anuală negativă, istoric familial de forme mai puţin agresive şi în funcţie de preferinţele familiei. Se poate recomanda tiroidectomia profilactică pentru ATA nivel B de 5 ani
- înainte de efectuarea tiroidectomiei profilactice se va efectua determinarea calcitoninei bazale, stimulate şi ultrasonografie cervicală
- dacă tiroidectomia profilactică este întârziată peste 5 ani se practică anual determinarea calcitoninei bazale şi stimulate şi ultrasonografie cervicală
- la copii peste 6 luni orice leziune tiroidiană > 5 mm, adenopatie sau calcitonină > 40 pg/ml sugerează posibilitatea unei afectări extinse şi impune evaluare extensivă
- tiroidectomia profilactică impune o echipă experimentată şi maximă atenţie la prezervarea paratiroidelor.
Testările genetice se vor efectua cu strictă păstrare a confidenţialităţii şi caracterului privat al informaţiei.
- la purtătorii mutaţiei ret aflaţi la vârsta fertilă se va efectua consiliere genetică asupra diagnosticului prenatal sau înainte de implantare
- În familiile în care există cazuri clinice pentru MEN 2 A, 2 B sau FMTC chiar dacă analiza genetică repetată a ret este negativă se va efectua screening la 1-3 ani, periodic pentru MTC (calcitonina), feo (metanefrine plasmatice, urinare) şi HPTH (calciu seric).
Screeningul pentru feocromocitom
Recomandări:
Testarea biochimică pentru feocromocitom (catecolamine plasmatice, metanefrine plasmatice şi urinare) se va practica în următoarele situaţii:
– când există semne ale excesului de catecolamine sau masă suprarenală detectabilă
– testarea se va face anual de la 8 ani la cei cu MEN 2 B (coduri 630, 634) şi de la 20 ani la cei cu MEN 2 A
– testarea se va efectua înainte de o sarcină planificată sau cât mai repede posibil pentru o sarcină apărută neplanificat.
Screeningul pentru hiperparatiroidism
Recomand\ri:
Screeningul pentru HPTH prin determinarea calciului total şi ionizat (± PTH) se va face de la 8 ani la purtătorii unităţii ret la coduri 630, 634 şi după 20 de ani la cei cu MEN 2 A.
Tratamentul HPTH în MEN 2
Se recomandă rezecţia tuturor paratiroidelor şi implantarea uneia în zona .sternocleidomastoidianului sau a antebraţului.
Diagnosticul şi tratamentul CMT clinic manifest
Recomandări:
– Detectarea se efectuează prin:
– ultrasonografie
– puncţie cu ac subţire
– determinarea calcitoninei şi CEA
– determinarea calcitoninei în lichidul de spălare a acului după puncţie
– imunohistochimie pentru calcitonină pe frotiurile de puncţie
– Determinarea de rutină a calcitoninei la toţi subiecţii cu noduli tiroidieni poate detecta CMT în 0,40% (1/200-1/300)
– nivelul bazal al calcitoninei > 20-100 pg/ml şi stimulat . 100-500 pg/ml identifică subiecţii cu MTC
– Alte investigaţii preoperatorii la subiecţi cu suspiciune biologică sau citologică de MTC
Recomandări:
- evaluarea preoperatorie la subiecţi cu MTC include:
– screening pentru feocromocitom
– calcitonina bazală şi stimulată
– CEA
– calciu total, ionizat
– testarea pentru ret
– la subiecţi cu suspiciunea de feocromocitom (pe baza determinărilor plasmatice şi urinare se va practica CT/RMN suprarenal)
– feocromocitomul se va rezeca înainte de intervenţia pentru CMT.
Tratament (vezi algoritmurile 1,2,3,4.)
Tratamentul CMT diagnosticat
Tratament minim – tiroidectomie totală şi disecţia ganglionilor din compartimentul central al gâtului.
Dacă tumora > 1 cm se practică disecţia lanţului ganglionar ipsilat.
Disecţia bilaterală: tumori bilaterale şi adenopatii extensive de partea afectată.
90% din cei cu tumori palpabile au metastaze ggl în compartimentul central al gâtului.
Disecţia presupune ridicarea ţesuturilor ganglionilor şi ţesutul celular din compartimentul VI care se întinde de la stern la hioid.
Limfadectomia sect.VI impune disecţia completă a laringelui pe toată lungimea şi disecţia paratiroidei.
Disecţia laterală a gâtului trebuie să ţină cont de faptul că metastazele ggl ipsilaterale sunt prezente în 14-80% şi cele contralaterale in 19-49%.
La tumori peste 1 cm se recomandă de rutină disecţia bilaterală a gâtului.
Supravegherea postoperatorie
– 2-3 luni : calcitonina, CEA
Calcitonina nedetectabilă – determinare anuală.
Când creşte calcitonina US poate detecta metastazele ganglionare.
Prognostic : 75-85% 10 ani
Nu au meta – 95,6%
Cu meta originale – 75,5%
Meta la distanţă – 13%.
Boala recurentă/persistentă.
Calcitonina crescută – recurentă sau metastaze. Se ia în consideraţie riscul reintervenţiei.
Chirurgia de reducere a masei tumorale poate fi utilă.
Beneficiul reintervenţiei este major cu condiţia să nu existe metastaze la distanţă.
Detectarea metastazelor. CT, PET-FDG, MIBI scan.
Iradierea externă la subiecţii cu risc înalt reduce riscul recidivelor dar efectul este în dezbatere.
Terapia sistemică
Chimioterapia convenţională (doxorubicina, dacarbazina, capecitobina, 5 fenoruracil).
Irinotecan – inhibitor de tropoizameraza 1
17 AA G – inhibitor HSP
Inhibitori de tirozenkinază – imatirib mesilat
Inhibitori receptor VEGF
Ret inhibitor – vandatanib
Motesanib difosfat – inhibitor ret
Multikinază VEGF, Ret, kit recept.
Alte terapii
– inhibit. căii P13 K-Akt Ly 294002
ALGORITM 1
DIAGNOSTICUL {I TRATAMENTUL ~N CMT PRECLINIC DIN MEN 2
|
|
|
ALGORITM 2
DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL CMT CLINIC MANIFEST ÎN CADRUL MEN 2 A
ALGORITM 3
EVALUAREA ŞI TRATAMENTUL POST OPERATOR AL SUBIECŢILOR CU MTC
|
|||
Dacă s-a practicat hemitiroidectomie, calcitonină peste normal, pozitiv pentru ret, istoric de MEN, hipoplazie multifocală de celule C, metastaze la distanţă
da: se merge la algoritmul 2, nu: se observă sau se totalizează
ALGORITM 4
SUPRAVEGHEREA PE TERMEN LUNG A BOLNAVILOR CU MTC
Managementul subiectilor cu CMT presupune testarea RET şi investigaţii care se efectuează numai în centre universitare sau centre de excelenţă care trebuie să dispună de investigaţii citogenetice şi hormonale adecvate şi de aceea subiecţiii descoperiţi cu această formă de cancer trebuie adresaţi obligatoriu unor astfel de centre pentru evaluare completă şi management.
ACŢIUNI care decurg din aplicarea unui astfel de management: instituţia naţională desemnată pentru coordonarea programului de tumori endocrine trebuie să efectueze detectarea RET şi a codonilor afectaţi. Desemnarea altor centre de genetică moleculară endocrină şi alocarea fondurilor necesare reactivilor şi formării specialiştilor.
Adaptat pentru România după ghidurile :
Klaas RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary Thyroid Cancer. Management Guidelines of the American Thyroid Association and the Americam Thyroid Association Guidelines Tasic Force, 2009, 6, 566-580
Sippel R, Kunnimalaiyaan M, Chen H : Curent Management of Medullary Thyroid Cancer. The Oncologist, 2008, 13, 539-547